στοχευμένη θεραπεία

Ο καρκίνος του πνεύμονος είναι ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα δημόσιας υγείας, εφόσον αφορά ~13% όλων των νέων περιπτώσεων νεοπλασμάτων, καθιστάμενος, έτσι, ο δεύτερος συχνότερος καρκίνος, τόσο στους άνδρες, όσο και στις γυναίκες. Η επίτπωσή τους, στους άνδρς, μειώνεται, τα τελευταία χρόνια, αλλα αυξάνεται στις γυναίκες, λόγω δμεταβολών στην καπνσιτική συνήθεια. Σύμφωνα με την ιστολογική και κατά στάδια ταξινόμηση,του Π.Ο.Υ, με βάση την οποία καθορίζεται η θεραπευτική παρέμβαση, ιδιαίτερα η χειρουργική, μόλις το 50% θεραπεύονται, κυρίως, λόγω της παρουσίας αφανών όγκων και μη αναγνωρισμένων μεταστάσεων. Η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία τυπικά εφαρμόζονται σε προχωρημένες καταστάσεις , αλλά, ακόμη, η πρόγνωση παραμένει χαμηλή, καθώς η 5ετής επιβίωση δεν υπερβαίνει το 5-15% και, ατυχώς, οι περισσότεροι ασθενείς καταλήγουν λόγω τοππικής επεκτάσεως του όγκου ή απομακρυσμένων μεταστάσεων. Η ιστοπαθολογικιή σταδιοποίηση, στην οποία ενσωματωνόνται παράγοντες, όπως το μέγεθος του όγκου και ο βαθμός διαφοροποιήσεως των κυττάρων του, η λεμφαδενική επινέμηση, αποτελεί την καλύτερη μέθοδο αποτιμήσεως της προγνώσεως και της εκβάσεως της θεραπείας. Εν τούτοις, επειδή η ανάπτυξη του όγκου και οι επεκτάσεις του εξαρτώνται σε κρίσιμο βαθμό από την ένταση της αγγειογενέσεως, έχουν καταβληθεί εντατικές προσπάθειες για να διευκρινιστεί ο ρόλος της νεοαγγειογενέσεως, όχι μόνο στο σχηματισμό κι ανάπτυξη του όγκου, αλλά και στην εισαγωγή νεών θεραπειών.  

Η έρευνα για τον καρκίνο του πνεύμονος εστιάζει, πρόσφατα, στην στοχευμένη θεραπεία, που, εν γένει, ορίζεται ότι περιλαμβάνει θεραπευτικούς παράγοντες που 'στοχεύουν' σε ειδικούς υποδοχείς, όπως ο επιδερμικός αυξητικός παράγων, σε συγκεκριμένες αλληλουχίες δράσεων (pathways), όπως οι ras, ή σε διαδικασίες, όπως η αγγειογένεση, που εκφράζονται σε παθολογικά επίπεδα, ενεργοποιούνται ή πυροδοτούνται κατά τα στάδια της παθογένειας του καρκίνου. Επιπλέον, νέοι παράγοντες που διασπούν τους υπάρχοντες στόχους στο DNA ή η τουμπουλίνη, τελούν, ήδη, υπό ανάπτυξη, ενώ η ταχέως αναπτυσσόμενη τεχνολογία, επιτρέπει την εξατομίκευση της θεραπείας που βασίζεται στις ιδιαίτερες ανωμαλίες κάθε συγκεκριμένου όγκου.
Αρχές χημειοθεραπείας () [βλ.: χημειοθεραπεία ΚΠ].
Η στοχευμένη θεραπεία είναι νέα μορφή χημειοθεραπείας του καρκίνου που συχνά εφαρμόζεται σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία ή επί αποτυχίας τους. Ένας τύπος αυτής, εμποδίζει την ανάπτυξη νέων αγγείων που χρησιμοποιούνται για την τροφική υποστήρξη του όγκου. Έχει δειχθεί ότι είναι ωφέλιμη για τους ασθενείς με εκτεταμένο όγκο και απολήγει σε αύξηση του προσδόκιμου επιβιώσεως, όταν χορηγηθεί ταυτόχρονα με την χημειοθεραπεία.
Lung cancer cell division.Άλλες μορφές στοχευμένης θεραπείας αποσκοπούν στην ανάσχεση του σήματος που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, όπως φαίνεται στην παρακείμενη εικόνα.
Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα έχει διοχετευθεί στην αναγνώριση μεταλλάξεων και γενετικών ενισχύσεων που είναι υπέυθυνοι για την επιβίωση των νεοπλασματικών κυττάρων, και, επομένως, έχουν κρίσιμη σημασία για την πρόγνωση των καρκινοπαθών ασθενών. Θεραπευτικές παρεμβάσεις που ασκούν επίδραση στις μεταβολές αυτές ομαδοποιούνται υπό τον όρο 'στοχευμένη ή εξατομικευμένη θεραπεία' και βασίζονται στην αναγνώριση κοινών μοριακών ή κλινικών τροποποιήσεων και παρέχουν ελπίδες καλύτερης προγνώσεως και βελτιώσεως της επιβιώσεως των ασθενών που κρίνονται κατάλληλοι να τις δεχτούν.
Ένας από τους πλέον ισχυρά εμπλεκόμενους παράγοντες, σχετικά με την ανάπτυξη των νεοπλασματικών κυττάρων που μελετώνται εντατικά, είναι ο επιδερμικός αυξητικός παράγων (epidermal growth factor receptor, EGFR),  που εμπλέκεται στον πολλαπλασιασμό, την ανάπτυξη και την κινητικότητα των κυττάρων (&) κι έχουν αναπτυχθεί σκευάσματα, ανασταλτικά της δράσεώς τους, όπως  η ερλοτινίβη, η γεφιτινίβη (erlotinib, gefitinib) που έχουν δειχθεί ότι βελτιώνουν την επιβίωση των ασθενών με εξελιγμένη πάθηση ή υποτροπή. Επίσης, ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγων (vascular endothelial growth factor, VEGF) εμπλέκεται με την νεοαγγειογένεση και υψηλές συγκεντρώσεις του έχουν συσχετιστεί με το στάδιο του ΠΚ και την χαμηλή επιβίωση (&).  Η Βεφασιζουμάβη (:Bevacizumab) είναι ένα μονοκλωνικό εξανθρωπισμένο αντίσωμα που συνδέεει και αδρανοποιεί τον παράγοντα VEGF (&). Πρόσφατα, ένα νέο φάρμακο, που ονομάζεται κριζοτινίβη (:crizotinib) έχει εισαχθεί στην κλινική πράξη για χρήση επί ΜΜΚΠ. Αναστέλλει την κινάση του αναπλαστικού λεμφώματος (anaplastic lymphoma kinase, ALK), ενός ογκογονιδίου που είνια παρόν στο 5-13% των ασθενών με ΜΜΚΠ, και η αναστολή αυτή έχει ευνοϊκή επίδραση στην επιβίωση των ασθενών (&).

αγγειογένεση  είναι μια διαδικασία, με την οποία επιτρέπεται πο σχηματισμός και η ανάπτυξη νέων αγγείων από το ήδη διαθέσιμο αγγειακό δίκτυο. Η διαδικασία είνια πολυπαραγοντική, πολύπλοκη και διακρίνεται σε διάφορα στάδια, στα οποία εμπλέκονται ενεργά κύτταρα, διαλυτοί παράγοντες, και το εξωκυττάριο δίκτυο. Στα ενδιάμεσα στάδια περιλαμβάνεται:
•  αποδόμηση της βασικής μεβράνης,
• μετανάστευση και πολλαπλασιασμός ενδοθηλίακών κυττάρων,
• σχηματισμός αυλού και,
• σταθεροποίηση των νεόπλαστων αγγείων.
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, οι μηχανισμοί αγγειογενέσεως καταστέλλονται αποτελσματικά, καθιστάμενο, έτσι, σπάνιο φαινόμενο στους ενήλικες, που συνμβαίνει, σχεδόν αποκλειστικά,στο γεννητικό σύστημα της γυναίκας. Εν τούτοις, οι μηχανισμοί αγγειογενέσεως ενεργοποιούνται σε κάθε περίπτωση ιστικής βλάβης, ώστε συνδέονται με ποικιλία παθολογικών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένης της νεοπλασίας. Ενώ η αγγειογένεση, από μόνη της, δεν είναι ικανή να εξασφαλίσει την απρόσκοπτη ανάπτυξη του όγκου, η απουσία της βλάπτει πολύ σοβαρά και αναστέλλει την επέκταση των καρκινικών κυττάρων, τα οποία δεν μπορούν να αυξηθούν σε αριθμό, ώστε ο όγκος καθηλώνεται σε μέγεθος μόλις μεγαλύτερο των μερικών κυβικών mm, να έχει προηγηθεί ενεργοποίηση της αγγειογενέσεως. Επιπλέον, όμως, πθστεύηεται ότι, η αγγειογένεση είναι ήδη παρούσα σε προκαρκινοματώδεις εξελίξεις, όπως η επιθηλιακή δυσπλασία  ακόμη και πριν την ανάπτυξη διηθητικού όγκου. 
Γενικά, προϋποτίθεται ισορροπία μεταξύ προ- και αντι- αγγειογενετικών παραγόντων με τους οποίους, στις φυσιολογικές συνθήκες, ρυθμίζεται αυστηρά η αγγειογενετική ικανότηα των ενδοθηλιακών κυττάρων, αλλα απουσιάζει εντελώς, στο νεοπλασματικό ιστό. Πρακτικά, μεταβολές στην έκφραση ή/και τη λειτουργία προ- και αντι-αγγειογενετικών παραγόντων που ανατρέπουν τη φυσιολογική τους ισορροπία φαίνεται ότι είναι υπεύθυνοι για τη νεο-αγγειoγένεση και την ανάπτυξη του όγκου. Ως αποτέλεσμα τα χαρακτηριστικά των ενδοθηλιακών κυττάρων και των περιαγγειακών δομών (περικύτταρα, αγγειακές λείες μυϊκές ίνες) μπορεί να μεταβληθούν δραστικά.    
Ο VEGF είναι ο ισχυρότερος και ειδικότερος αυξητικός παράγοντας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ευθύνεται για: [α] αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας, [β] αύξηση του πολλαπλασιασμού και της μεταβαστεύσεως των ενδοθηλιακών κυττάρων, [γ] ενεργοποίηση πρωτεασών για την αποδόμηση του εξωκυττάριου δικτύου,[ δ] αναστολή της αποπτώσεως των ενδοθηλιακών κυττάρων. Πέραν αυτού, υπάρχουν πληθώρα μη ειδικών αυξητικών παραγόντων που, επίσης, επηρεάζουν τη συμπεριφορά των ενδοθηλιακών κυττάρων, όπως ο PDGF, καιθώς και μια άλλη τάξη μορίων από τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι η οικογένεια των τουλάχιστον 4 μελών αγγειοποιητίνη, από τα οποία, η αγγειοποιητίνη-1 και -2, Η αγγειοποιητίνη-1 δεσμεύεται στον υποδοχέα Tie2 και δρα ως αγωνιστής που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων, τη σταθεροποίησή τους και την αγγειακή αναδιαμόρφωση, ενώ η αγγειοποιητινή 2 δεσμεύεται στον υποδοχέα Tie 2 και αναστέλλει τη δέσμευση της αγγιοποιητίνης 1.  

η αγγειογένεση στο μΜΚΠ
Οι πνεύμονες διαθέτουν πλουσιώτατη αγγείωση, από την ακεραιόττηα της οποίας εξαρτάται η αποδοτική λειτουργία της.Τα ενδοθηλιακά κύτταρα που επαλείφουν τηνεσωτερική επιφάνεια των αγγείων, δεν αποτελούν μόνο έναν μηχανικό τείχος αλλά διαδραματίζουν κρίσμο ρόλο στη ρύθμιση της αιματικ;hw ροής, της αγγειακής διαπερατότητας, την αγγειογένεση, κια τη δυνατότηα του όγκου να μεθίσταται. Tα ενδοθηλιακά κύτταρα από τον υγιή ιστό διαφέρουν όχι μόνο φαινοτυπικά, αλλά και ως προς την γονιδιακή τους έκφραση από εκείνα που απαντούν στο νεοπλασματικό ιστό.
Τυπικά, η αγγειογένεση στα νεοπλάσματα αποτιμάται εμμέσως μετρώντας την ενδοπλασματική τους πυκνότητα (MVD), μετά από κατάλληλη ανοσοϊστοχημική επεξεργασία. Έχει δειχθεί, σε πληθώρα κλινικών δοκιμών, ότι η αύξηση της MVD αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα σε ποικιλία νεοπλασματικών τύπων, όπως του μαστούμ του παχέος εντέρου, του προστάτη και του στομάχου, αλλά δεν έχει αποδειχθεί παρόμοια συσχέτιση με τον ΜΜΚΠ, παρ΄όλο ότι έχει διαπιστωθεί ότι η συχνότητα τηςλμφαδενικής επινεμήσεως συσχετίζεται μετη  MVD, η οποία, εν τούτοις συσχετίζεται με τη συχνότητα των λεμφαδενικών μεταστάσεων. Ο ρόλος της MVD ως προγνωστικός παράγοντας του ΜΜΚΠ, που αντιμετωπίστηκε με χειρουργική εξαίρεση και συμπληρωματική  χημειοθεραπεία.
Η ανάγκη εισαγωγής νέων φαρμακευτικών παραγόντων για τη θεραπεία του ΜΜΚΠ μπορεί να ικανοποιηθεί με την εισαγωγή αντι-αγγειογενετικών παραγόντων. τόσο ως φάρμακο πρώτης γραμμής, όσο και κατά τη θεραπεία των υποτροπών ή των επιμόνων μορφών. Όπως προειπώθηκε, παράγοντες οι οποίοι ρυθμίζουν γην αγγειογένεση όπως ο ο αυξητικός απράγων του γγεικού ενδοθηλίου (vascular endothelial growth factor, VEGF), ο προερχόμενος από τα αιμοπετάλια παράγων αναπτύξεως (platelet-derived growth factor, PDGF) και ο αυξητικός απράγων των ινοβλαστών (fibroblast growth factor, FGF) αποτελούν σημαντικούς θεραπευτικούς στόχους. Πολλοί άλλοι παράγοντες και βιοδραστικές ουσίες  όπως αντισώματα αναστολείς της τυροσίνης κινάσης και παράγοντες που διασπούν αγγεία, έχουν εισαχθεί σε μελέτες φάσεως ΙΙΙ αλλά, γενικά, δεν έχουν αποδόωσει  αξιποιήσιμους θεραπευτικούς καρπούς, πιθανόν λόγω της μοριακής και κλινικής ετερογένειας του ΜΜΚΠ.  F1.large.jpg.gif
εικόνα 1. επιδιωκόμενοι θεραπευτικοί στόχοι επί των μηχανισμών αγγειογενέσεως, στο ΜΜΚΠ (&).
Θεωρητικά, τα νεοπλασματικά κύτταρα παράγουν VEGFR-Α, bFGF, αγγειοποιιτίνες, ινετελευκίνη-8, πλακουντικό αυξητικό παράγοντα και VEGF-C.  Οι παράγοντες αυτοί διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό και την μετανάστευση των προσηλωμένων ενδοθηλιακών κυττάρων. Επ΄σης το stroma αποτελεί πρόσθετη πηγή ενδοθηλιακών κυττάρων, Το stroma παριστά μια ετερογενή περιοχή, που περιλαμβάνει ινοβλαστικά, φλεγμονώδη και άνοσα κύτταρα. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι σχετίζονται με ινοβλάστες συνδόμενους με τον όγκο που παράγουν χημοκίνες, όπως κύτταρο παράγοντα στρωματικό παράγοντα (SDF) -1, που μπορεί να  στρατολογήσει αγγειογενετικά κύτταρα από τον μυελό των οστών (BMC). Τα νεοπλασματικά κύτταρα απελευθερώνουν, επίσης, παράγοντες που στρατολογούν κύτταρα από το stroma, όπως τον αιμοπεταλιακό αυξητικό παράγοντα (platelet-derived growth factor, PDGF-A, PDGF-C) ή τον μετασηματικό αυξητικό παράγοντα ( transforming growth factor, TGF)-β). Άλλος παράγοντας που έχει επαρκώς αναγνωριστεί, είναι οι συνδεόμενλι με τον όγκο ινοβλάστες  Xalkori-targeted-treatment-ALK-positive-non-small-cell-lung-cancer.




ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ. - νεοαγγειογενετικά
bevacizumab (Avastin).
H Bevacizumab είναι το πλέον πρόσφατα εισαχθέν φάρμακο στην φαρέτρα της θεραπείας του ΠΚ. Σε μια τυχαιοποιημένη, φάσεως ΙΙΙ, κατά την οποία εκτιμήθηκε σε συδυασμό με καρβοπλατίνα/πακλιταξέλη, έναντι καρβοπλατίνα/πακλιταξέλη μόνο (ECOG 4599) αποδείχθη βελτίωση της επιβιώσεως. Η μελέτη περιορίστηκε σε ασθενείς με ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν εμφάνισαν μεταστάσεις στο ΚΝΣ ή να απαιτούσαν θεραπεία με αντιπηκτικά, ή είχαν ιστορικό σημαντικής αιμοπτύσεως.
μηχανισμός δράσεως.  Η Bevacizumab είναι ανασυνδυασμένο ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει και αναατέλλει τη βιολογική δραστηριότητα τον ανθρώπινο, ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), που αναστέλλει την αγγειονεογένεση, κι έτσι, την εξέλιξη του όγκου. Επιπέλον, μπορεί να μπορεί να ανστέλλει την προκαλούμενη από τον όγκο πίεση στο διάμεσο χώρο και να διευκολύνει την διάχυση της χημειοθεραπείας προς τον όγκο. Φαρμακοκινητική/μεταβολισμός. Η διάρκεια ημοιζωής του φαρμάκου εκτιμάται σε 20 ημέρες. Ο μετααβολισμός του φαρμάκου δεν έχει μελετηθεί πλήρως, αλλά έχει αναφερθεί ότι επιφέρει απουσιώδεις νεφρικές ή ηπατικές διαταραχές. Ενώ, λεχει λάβει άδεια για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου, έχει δείξει ωφέλιμα αποτελέσματα στο ΜΜΚΠ, ιδίως το αδενοκαρκίνωμα, σε ασθενείς χωρίς επεισόδια σημαντικής αιμοπτύσεως. Έχει, επίσης, δράση στο καρκίνο του μαστού. 
Η Bevacizumab έχει σημαντικές -δυνητικά σοβαρές- παρενέργειες, στους ασθενείς με ΠΚ, όπως η υπέρταση, η αυξημένη επίπτωση καρδιαγγειακών επεισοδίων και το ενδεχόμενο της επιβραδύνσεως της επουλώσεως των τραυμάτων. H μαζική αιμόπτυση (όχι σπάνια θανατηφόρος) που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΜΜΚΠ εκ πλακωδών επιθηλίων, σε μια προκαταρκτική κλινική δοκιμή, οδήγησε στον αποκλεισμό των ασθενών αυτών, από τη θεραπεία με Bevacizumab, στη μελέτη φάσεως ΙΙΙ, που επακολούθησε. Παρά τα αναφερόμενα προβλήματα, ο θεραπευτικός αυτός παράγων έχει επιδείξει ικανοποιητική θεραπευτική δράση και, ήδη, υφίσταται περαιτέρω εκτίμηση σε ιστολογικές ποικιλίες του ΜΜΚΠ, ως μέρος της χημειοθεραπείας ή ως συμπληρωματική χορήγηση [βλ.: κατηγορίες κυτταροστατικών φαρμάκων].

βιβλιογραφία
1. Halmos B, Boiselle PM, Karp DD. Lung cancer. Prim Care Update Ob Gyns. 2003;10:87-94.
2. National Cancer Institute. Surveillance, epidemiology and end results. Available from: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/sect_15_lung_bronchu... [accessed 25.02.11]