Home

καρκίνος πνεύμονος -αντίσταση στη χημειοθεραπεία

Προσώρας, τα φάρμακα στοχευμένης θεραπείας συμπαγών μεταστατικών όγκων δεν έχουν να επιδείξουν σημαντικά κλινικά αποτελέσματα, ενώ από την άλλη, τα χημειοθεραπευτικά σχήματα με βάση την πλατίνα έχουν μια μακρά ιστορία θεραπείας, καθώς αποτελούν πρώτης γραμμής φάρμακα σε σειρά νεοπλασμάτων, όπως το μαστού, των όρχεων[1], αλλά δεν υπάρχει επαρκής ερμηνεία για το φαινόμενο ότι τα φάρμακα με βάση την πλατίνα  μπορούν να εξασφαλίσουν πλήρη θεραπεία στον καρκίνο των όρχεων, αλλά όχι στον ΠΚ. Γενικά, η ανθεκτικότητα στα σχήματα με βάση της πλατίνα των συμπαγών όγκων ερείδεται σε σωρεία παραγόντων, από τους οποίους σημαντικός είναι η μειωμένη ενδοκυτταρική συγκέντρωση[2], [3] . Μειωμένη ενδοκυττα΄ρια συγκέντρωση έχει επίσης αναγνωριστεί σε περιπτώσεις με ΚΠ[4], [5],[6]. Η κλινική επιβεβαίωση της αντίστασης του ΚΠ στα σκευάσματα πλατίνας, λόγω ελλιπούς ενδοκυττάριας συγκεντρώσεώς της  βασίζεται σε μελέτες συγκριτικής παρατήρησης, των συγκεντρώσεων στο εξωκυττάριο vs ενδοκυττάριο περιβάλλον των συμπαγών όγκων, όπως του ΜΜΚΠ[7], στις οποίες κατεδείχθη σημαντική σχέση μεταξύ συγκεντρώσεων πλατίνας και μειώσεως του μεγέθους του όγκου. Η ίδια σχέση έχει επισημανθεί, τόσο μεταξύ των των ομάδων υπό σισπλατίνα, όσο και μεταξύ εκείνων με καρβοπλατίνα. Οι ασθενείς με χαμηλότερες συγκεντρώσεις, εμφανίζουν επίσης βραχύτερους χρόνους μέχρι την εμφάνιση της υποτροπής, μικρότερες περιόδους ελεύθερες αυξήσεως του όγκου, και βραχύτερη περίοδο επιβίωσης [7]. Επιπλέον, δεν έχουν επισημανθεί παράγοντες που να καθορίζουν το μέγεθος των παρεκκλίσεων αυτών όπως ο τύπος του σκευάσματος, ο αριθμός των κύκλων θεραπείας, η αθροιστική δόση, και ο χρόνος που διέρρευσε από την τελευταία χορήγησηˑ γεγονός που αποδεικνύει ότι διάφοροι παράγοντες σχετιζόμενοι με την αντίσταση στην πλατίνα μπορεί να τροποποιούν την ενδοκυττάρια συγκέντρωση του φαρμάκου.
  ❶ Είναι γνωστό ότι το γονίδιο CTR1 ρυθμίζει την πρόσληψη χαλκού που παριστά ένα ζωτικό συστατικό για τα ευκαρυωτικά κύτταρα αλλά και διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην ενδοκυττάρια πρόσληψη πλατίνας[8]. Η διαγραφή του γονιδίου CTR1 σε πειραματικές διατάξεις απέληξε σε μείωση της πρόσληψης χαλκού, αύξηση γτης συγκεντρώσεως σισπλατίνας και αντίθετα, ενίσχυση της πρόσληψης παλτίνας παρατηρήθηκε[9] όταν το γονίδιο CTR1 μεταφέρθηκε εντός κύτταρα ΜΚΠ,, υποστηρίζοντας, έτσι, τη σημασία του γονιδίου CTR1 στην πρόσληψη της πλατίνας από διάφορους κυτταρικούς σχηματισμούς[10].  
  ❷ Τα Na+, K+ και η ATPάση συνδέονται επίσης με την επαρκή/ανεπαρκή ενδοκυττάρια συγκέντρωση της σισπλατίνας, Η αναστολή της θρομβοξάνης Α2, που ανταγωνίζεται τα  Na+, K+ και η ATPάση, αυξάνει την πρόσληψη σισπλατίνης και την τοξικότητά της αναβαθμίζοντας το μετατρεπτικό ένζυμο της IL-1b, που εμφανίζεται μειωμένο σε μερικές, τουλάχιστον, περιπτώσεις ΜΜΚΠ[11], [12].  

❸ Επιπλέον, η σορβιτόλη, που είναι μεταβολίτης της γλυκόζης, μειώνει την τοξικότητα της σισπλατίνας, τη δράση των Na+, K+ και της ΑΤΡάσης και την πρόσληψη της σισπλατίνας, που υποδηλώνει ότι ενδέχεται να προκύπτει χαμηλή πρόσληψη σισπλατίνας σε περιπτώσεις με ανεπαρκή ρύθμιση του διαβήτη[13].

❹ Η κατακράτηση θαλίου-201, (Τ-201), στο ΡΕΤ μπορεί να αντανακλά τη δραστηριότητα των Na+, K+ και της ΑΤΡάσης. Σε μικα μελέτη επί ασθενών με ΜΚΠ που εθεραπεύοντο με ένα σχήμα με βάση την πλατίνα, η απάντηση στη θεραπεία ήταν ανάλογη με την πρόσληψη Τ-201 αν και αυτό δεν αναπαρήχθη σε μια άλλη μελέτη, στην οποία ασθενείς με ΜΚΠ εθεραπεύοντο με ποικιλίκα άλλων χημειοθεραπειών[14], [15].  Επομένως, ο ρόλος του Τ201 στα σπινθηρογραφήματα είναι αβέβαιος.

Ταξάνες

Οι ταξάνες, πακλιταξέλη και δοσιταξέλη, σταθεροποιούν τα μικροσωλήνια κυτοπλάσματος, με αποτέλεσμα τον θάνατό του[16].  Ο ανθεκτικός στις ταξάνες ΜΜΚΠ εμφανίζουν σημαντική αύξηση της εκφράσεως της β-τουμπουλίνης ΙΙΙ[17],[18],[19]. Περαιτέρω, το επίπεδο του παράγοντος 3, που επάγεται από την υποξία (HIF-1a) φαίνεται ότι τροποποιεί την ευαισθησία στις ταξάνες In vitro επηρεάζοντασς τον μετασχηματισμό και τη δυναμική των μικροσωληνίων. Και, έτσι, ανταγωνίζεται τη δράση των ταξανών.  Σε κυτταρικές σειρές ΜΜΚΠ που είναι ανθεκτικός στις ταξάνες, περιγράφεται αυξημένη σταθεροποίηση των μικροσωληνίων, ενώ, από την άλλη, ο αναστολέας lonafarnib, της τρανσφεράσης αποκλείει τη δράση της HDAC6 στα μικροσωλήνια, εμφανίζοντας συνεργητική δράση με την πακλιταξέλη[20].

ετοποσίδη

Η ετοποσίδη είναι αναστολέας της τοποϊσομεράσης
...το λήμμα αυτό δεν έχει ολοκληρωθεί....................
 

 

[1] Feldman DR, Bosl GJ, Sheinfeld J, Motzer RJ (2008) Medical treatment of advanced testicular

cancer. JAMA 299(6):672–684

[2] Gately DP, Howell SB (1993) Cellular accumulation of the anticancer agent cisplatin: a

review. Br J Cancer 67(6):1171–1176

[3] Andrews PA, Howell SB (1990) Cellular pharmacology of cisplatin: perspectives on mechanisms

of acquired resistance. Cancer Cells 2(2):35–43

[4] Shellard SA, Fichtinger-Schepman AM, Lazo JS, Hill BT (1993) Evidence of differential

cisplatin-DNA adduct formation, removal and tolerance of DNA damage in three human lung

carcinoma cell lines. Anticancer Drugs 4(4):491–500

[5] Kawai H, Kiura K, Tabata M, Yoshino T, Takata I, Hiraki A, Chikamori K, Ueoka H,

Tanimoto M, Harada M (2002) Characterization of non-small-cell lung cancer cell lines

established before and after chemotherapy. Lung Cancer 35(3):305–314,

[6] Bungo M, Fujiwara Y, Kasahara K, Nakagawa K, Ohe Y, Sasaki Y, Irino S, Saijo N (1990)

Decreased accumulation as a mechanism of resistance to cis-diamminedichloroplatinum(II)

in human non-small cell lung cancer cell lines: relation to DNA damage and repair. Cancer

Res 50(9):2549–2553

[7] Kim ES, Lee JJ, He G, Chow CW, Fujimoto J, Kalhor N, Swisher SG, Wistuba II, Stewart DJ,

Siddik ZH (2012) Tissue platinum concentration and tumor response in non-small-cell lung

cancer. J Clin Oncol 30(27):3345–3352

[8] Ishida S, Lee J, Thiele DJ, Herskowitz I (2002) Uptake of the anticancer drug cisplatin mediated

by the copper transporter Ctr1 in yeast and mammals. Proc Natl Acad Sci U S A

99(22):14298–14302.

[9] Song IS, Savaraj N, Siddik ZH, Liu P, Wei Y, Wu CJ, Kuo MT (2004) Role of human copper

transporter Ctr1 in the transport of platinum-based antitumor agents in cisplatin-sensitive and

cisplatin-resistant cells. Mol Cancer Ther 3(12):1543–1549

[10] Chen HH, Yan JJ, Chen WC, Kuo MT, Lai YH, Lai WW, Liu HS, Su WC (2012) Predictive

and prognostic value of human copper transporter 1 (hCtr1) in patients with stage III nonsmall-

cell lung cancer receiving fi rst-line platinum-based doublet chemotherapy. Lung

Cancer 75(2):228–234

[11] Bando T, Fujimura M, Kasahara K, Matsuda T (1998) Role of thromboxane receptor on the

intracellular accumulation of cis-diamminedichloroplatinum(II) in non-small-cell but not in

small-cell lung cancer cell lines. Anticancer Res 18(2A):1079–1084

[12] Fujimura M, Kasahara K, Shirasaki H, Heki U, Iwasa K, Ueda A, Matsuda T (1999)

Up-regulation of ICH-1L protein by thromboxane A2 antagonists enhances cisplatin-induced

apoptosis in non-small-cell lung-cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol 125(7):389–394

[13] Bando T, Fujimura M, Kasahara K, Shibata K, Shirasaki H, Heki U, Iwasa K, Ueda A,

Tomikawa S, Matsuda T (1997) Exposure to sorbitol induces resistance to cisplatin in human

non-small-cell lung cancer cell lines. Anticancer Res 17(5A):3345–3348

[14] Tokuchi Y, Isobe H, Takekawa H, Hanada T, Ishida T, Ogura S, Itoh K, Furudate M, Saito K,

Kawakami Y (1998) Predicting chemotherapeutic response to small-cell lung cancer of platinum

compounds by thallium-201 single-photon emission computerized tomography. Br

J Cancer 77(8):1363–1368

[15] Yamamoto Y, Nishiyama Y, Satoh K, Takashima H, Ohkawa M, Fujita J, Kishi T, Matsuno S,

Tanabe M (1998) Comparative study of technetium-99m-sestamibi and thallium-201 SPECT

in predicting chemotherapeutic response in small cell lung cancer. J Nucl Med 39(9):1626–1629

[16] Goodsell DS (2000) The molecular perspective: microtubules and the taxanes. Oncologist

5(4):345–346

[17] Kavallaris M, Burkhart CA, Horwitz SB (1999) Antisense oligonucleotides to class III betatubulin

sensitize drug-resistant cells to Taxol. Br J Cancer 80(7):1020–1025

[18] Zeng L, Kizaka-Kondoh S, Itasaka S, Xie X, Inoue M, Tanimoto K, Shibuya K, Hiraoka M

(2007) Hypoxia inducible factor-1 infl uences sensitivity to paclitaxel of human lung cancer

cell lines under normoxic conditions. Cancer Sci 98(9):1394–1401

[19] Goncalves A, Braguer D, Kamath K, Martello L, Briand C, Horwitz S, Wilson L, Jordan MA

(2001) Resistance to Taxol in lung cancer cells associated with increased microtubule dynamics.

Proc Natl Acad Sci U S A 98(20):11737–11742

[20] Marcus AI, Zhou J, O’Brate A, Hamel E, Wong J, Nivens M, El-Naggar A, Yao TP, Khuri FR,

Giannakakou P (2005) The synergistic combination of the farnesyl transferase inhibitor lonafarnib

and paclitaxel enhances tubulin acetylation and requires a functional tubulin deacetylase. Cancer Res 65(9):3883–3893