Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

|αντιαγγειογενετικοί παράγοντες| Η αναβάθμιση της αγγειογένεσης είναι συχνό φαινόμενο στον ΚΠ και θεωρείται δυσμενές προγνωστικό στοιχείο· γεγονός που καθιστά αναγκαία την έρευνα της αντι-αγγειογενετικής θεραπείας. Προσώρας μόνο η bevacizumab [avastin] -ένα μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίον του VEGF, αποτελεί τον μοναδικό αντι-αγγειογενετικό παράγοντα που έχει αποδείξει ευνοϊκή δράση στην εν γένει  επιβίωση ασθενών με ΚΠ. Μια μετανάλυση κλινικών δοκιμών με bevacizumab, σε συνδυασμό με χημειοθεραπία με βάση την πλατίνη, για το ΜΜΚΠ έδειξε 10% μείωση του κινδύνου θανάτου (CL: 0.81-0.99), αλλά η θεραπεία με bevacizumab  περιορίζεται, αποκλειστικά στον ΜΜΚΠ, εκτός καρκινώματος εκ πλακωδών επιθηλίων, χωρίς μεταστάσεις στον εγκέφαλο και απουσία αιμορραγίας ή επεισοδίων θρομβώσεως. Πρόσφατα έχει αναγνωριστεί παρόμοια αποτελεσματικότητα σε θεραπευτικά σχήματα χωρίς bevacizumab τα οποία απαρτίζονται από καρβοπλατίνα, περμετεξέδη, και ως συντήρηση περμετεξέδη. Στη θεραπεία του ΜΜΚΠ έχουν δοκιμαστεί διάφορες ενώσεις αντιαγγειογνετικής δράσεως, τόσο ως πρώτη γραμμή θεραπείας, όσο και κατά την μακροπερίοδη εξέλιξη της πάθησης. Οι περισσότεροι απ΄αυτούς τους παράγοντεςς δεν έχουν δείξει σαφή βελτίωση της καθόλου επιβίωσης, ενώ ταυτόχρονα έχουν περιγραφεί αύξηση των τοξικών επιδράσεων, που μειώνουν την κλινική τους χρησιμότητα. Υπάρχουν θετικές ενδείξεις για τη sunitinib σε αθενείς με σοβαρό ΜΜΚΠ, πριν την έναρξη της θεραπείας, ενώ η nintedanib σε συνδυασμό με docetaxel, ως δεύτερης γραμμής θεραπεία, για το ΜΜΚΠ, αλλά τα δεδομένα αυτά χρήζουν επαναβεβαιώσεως. Αναστολή του VEGF αποτελεί μια θεραπευτική στρατηγική που έχει ενσωματωθεί στη θεραπεία του ΜΜΚΠ, καθώς πολλά αντι-αγγειογενετικά μόρια έχουν αξιολογηθεί στη θεραπεία του ΜΚΠ παρ όλο ότι προσώρας δεν έχουν αποδείξει την κλινική αποτελεσματικότητά τουςΠροσώρας δεν υπάρχουν ενδείξεις για χορήγηση αντι-αγγειογενετικών παραγόντων στο ΜΚΠ, αν και η σουνιτινίμπη παρέχει κάποιες υποσχέσεις μελλοντικής εφαρμογής ως θεραπεία συντήρησης, μετά τη χορήγηση πλατίνης και ετοποσίδης, ως πρώτης γραμμής θεραπεία. Το ζητούμενο της αντιαγγειογενετικής θεραπείας είναι η κατανόηση, κατά πόσον το θεραπευτικό όφελος σε μια περιορισμένη υποομάδα ασθενών 'χάνεται' στα αποτέλεσματα εκ της χορήγησής τους αδιάκριτα σε όλους τους ασθενείς με ΚΠ. Οι σχετικοί προγνωστικοί δείκτες - καθοριστές των περιπτώσεων που αναμένονται να ευνοηθούν, απομένει να εντοπιστούν.   
Έχει δημοσιευτεί ικανός αριθμός στοχευμένων κλινικών δοκιμών στο ΜΚΠ, με τις οποίες έχουν αξιολογηθεί οι μεταλλοπρωτεάσες δικτύου αναστολείς το c-myc, χορήγηση μονοθεραπείας με imatinib ή σε συνδυασμό με συστηματική θεραπεία. Επίσης θεραπεία με BCL-2, πρωτεοσωμιακή αναστολή και αναστολή της του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντος. Όλες αυτές οι δοκιμές αποδείχθηκαν αναποτελεσματικές εφόσον απέτυχαν να βελτιώσουν το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών με ΜΚΠ. Μια πιθανή ερμηνεία γι αυτό είναι η πολυπλοκότητα των μοριακών ανωμαλιών στο καρκινικό αυτόν τύπο. 

 Bevacizumab, Β.. Δοκιμές φάσης ΙΙ δύο απλών βραχιόνων έχουν επιχειρηθεί με την Β. συγχορηγούμενη με σισπλατίνη και ιρινοτεκάνη ή ετοποσίδη (&). Έχουν εκπονηθεί 5 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, στις οποίες αξιολογήθηκε η προσθήκη Β. στην στάνταρντ θεραπεία με πλατίνη και ετοποσίδη για το προχωρημένο και μεταστατικό ΜΜΚΠ [3-7]. Η προσθήκη Β. στο στάνταρντ σχήμα απέλειξε σε βελτίωση του δείκτη απάντησης και πλέον παρατεταμένο χρόνο επιβίωσης ελεύθερης συμπτωμάτων, καθώς και αύξηση της καθόλου επιβίωσης. Στην μελέτη AVAiL (: Avastin in Lung Cancer trial -AVAiL) αποτιμήθηκε η χορήγηση δυο δόσεων 7.5 και 15 mg/Kg) ως προσθήκη στη θεραπεία με σισπλατίνη και γεμσιταβίνη. Αναγνωρίστηκε βελτίωση των αποτελεσμάτων και στις δύο υπομάδες με υψηλή η χαμηλή δόση Β, συγκριτικά με τη χορήγηση των άλλων δύο σε συνδυασμό ή σε μονοθεραπεία, αλλά δεν πρέκυψε ουσιώδες όφελος στη μονοθεραπεία με Β, σε οποιαδήποτε δοσολογία. Σε δύο άλλες κλινικές δοκιμές, στην Ιαπωνία και Κίνα, αντίστοιχα,  δοκιμάστηκε η Β. σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη. Και στις δύο απεδείχθη βελτίωση στο προσδόκιμο και την ποιότητα της επιβίωσης. Δεδομένης της τοξικότητας της Β., καταβλήθηκε προσπάθεια αναγνωρίσεως εκείνων των υποομάδων ασθενών με το μεγαλύτερο όφελος και διαπιστώθηκε ότι καλύτερη δράση, αναφορικά με τη σχέση όφελος/παρενέργιες ήταν με την υποομάδα ασθενών με αδενοκαρκίνωμα. Η διάμεση επιβίωση ήταν 4.2 μήνες, και 10.3 στην υποομάδα του αδενοκαρκινώμαος. Από τις μελέτες αυτές προέκυψε δυνητικό όφελος, εάν στην στάνταρντ χημειοθεραπεία προστεθεί η Β. [8].   

βιβλιογραφία

1. Ready NE, Dudek AZ, Pang HH et al (2011) Cisplatin, irinotecan, and bevacizumab for untreated extensive-stage small-cell lung cancer: CALGB 30306, a phase II study. J Clin Oncol 29:4436–4441 
2. Ferrara N, Gerber H-P, LeCouter J (2003) The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 9:669–676 Anti-angiogenesis in Personalized Therapy of Lung Cancer 120
3. Toi M, Matsumoto T, Bando H (2001) Vascular endothelial growth factor: its prognostic, predictive, and therapeutic implications. Lancet Oncol 2:667–673
4. Leighl N, Reck M, de Haas S et al (2009) Analysis of biomarkers (BMs) in the AVAiL phase III randomised study of fi rst-line Bevacizumab (Bv) with cisplatin-gemcitabine (CG) in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC). Euro J Cancer Suppl 7:558
5. Bergsten E, Uutela M, Li X et al (2001) PDGF-D is a specifi c, protease-activated ligand for the PDGF beta-receptor. Nat Cell Biol 3:512–516
6. Wu E, Palmer N, Tian Z et al (2008) Comprehensive dissection of PDGF-PDGFR signaling pathways in PDGFR genetically defi ned cells. PLoS One 3, e3794
7. Bergers G, Song S, Meyer-Morse N, Bergsland E, Hanahan D (2003) Benefi ts of targeting both pericytes and endothelial cells in the tumor vasculature with kinase inhibitors. J Clin Invest 111:1287–1295
8. Mok TS, Hsia TC, Tsai CM et al (2011) Effi cacy of bevacizumab with cisplatin and gemcitabine in Asian patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer who have not received prior chemotherapy: a substudy of the Avastin in Lung trial. Asia Pac J Clin Oncol 7(Suppl 2):4–12