σύγχρονες θεραπευτικές τάσεις καρκίνου πνεύμονος, εξελιγμένων σταδίων

            διαχείριση του ΠΚ και σύγχρονη θεραπεία
Η θεραπεία των πνευμονικών κακοηθειών εξαρτάται από την κλινική εικόνα και τον τύπο του πρωτοπαθούς όγκου. Στις αρχές που διέπουν την διαχείριση ασθενών με πρωτοπαπή ΠΚ περιλαμβάνονται: [α] ο καθορισμός ακριβέστερης, κατά το δυνατόν, διαγνώσεως, [β] η σταδιοποίηση και ο ακριβής καθορισμός της εκτάσεως τουπρωτοπαθούς όγκου, [γ] ο ορισμός των μεταστάσεων και, [γ] η καθορισμός της φύσεως της θεραπείας -ως ιαματικής ή παρηγορητικής-, ανάλογα με το στάδιο και την έκταση του όγκου, Υποστηρικτική και συμπτωματική θεραπεία (που δυνητικά περιλαμβάνει την ακτινοβολία ή/και τη χημειοθεραπεία) έχουν ενδείξεις, ανάλογα με την ευαισθησία του όγκου και την εγχειρησιμότητά του. Σε διάφορες περιπτώσεις, ενόσω ο πρωτοπαθής όγκος τελεί υπό έλεγχο και χωρίς άλλο εύρημα εξωπνευμονικής επινεμήσεως η εξαίρεση της μονήρους μεταστάσεως μπορεί, επίσης, να θεωρηθεί ως εύλογο θεραπευτικό μέτρο.

O καρκίνος του πνεύμονος είναι σοβαρή πάθηση, λόγω της μεγάλής επιπτώσεως και θνητότητάς του (&, &), προκαλώντας 1.3 εκατομμύρια θανάτους (29% των θανάτων από κάθε νεόπλασμα, &). Περισσότερα από το 80% των πνευμονικών καρκίνων είναι ΜΜΚΠ, ομάδα, στην οποία εμπεριέχονται διάφοροι ιστολογικοί τύποι, όπως το αδενοκαρκίνωμα, (το συχνότερο όλων, με αναλογία 38%). το εκ πλακωδσών κυττάρων ή επιδερμοειδές και το μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα μεταξύ άλλων (&).  Η χειρουργική εξαίρεση είναι η καλύτερη δυνατή θεραπεία, αλλά δεν μπορεί να εφαρμοστεί, παρά μόνο σε μικρή αναλογία ασθενών. Η μακροπερίοδη επιιβίωση είναι πολύ περιορισμένη, καθώς έχει γνωστεί ότι η 5ετής επίβιωση εκτείενται από 7-15%(&). Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι πλείστοι των ασθενών διαγιγνώσκονται σε στάδιο κατά το οποίο η χειρουργική εξαίρεση δεν μπορεί, πλέον, να επιλεγεί.
Τα τελευταία χρόνια μελετώνται νέα φάρμακα, με τα οποία στοχεύονται ειδικά συστατικά του νεοπλασματικού κυττάρου κια, με τον τρόπο αυτό, επιδιώκεται η βελτίωση της επιβιώσεως του ασθενούς με εξελιγμένη πάθηση ή υποτροπή. Μια από τις θεραπείαες αυτές είναι η στρόχευση του επιδερμικού αυξητικού παράγοντος, του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντος και της κινάσης του αναπλαστικού λεμφώματος.  

[βλέπε: θεραπευτικές επιλογές / θεραπεία ΜΚΠ / οδηγίες για τους ασθενείς υπο χημειοθεραπεία / πρωτόκολλα χημειοθεραπείας / χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής / στοχευμένη χημειοθεραπεία /

ΜΜΚΠ. Συνοπτικά, η θεραπεία για ΜΜΚΠ είναι χειρουργική.
ΜΚΠ.  Συνοπτικά, η θεραπεία για ΜΚΠ είναι χημειο-ακτινοθεραπευτική

 
Του σχεδιασμού του θεραπευτικού προγράμματος, προηγείται ο λειτουργικός και φυσιολογικός έλεγχος για την εκτίμηση της φυσικής καταστάσεως του ασθενούς, της ικανότητας στην άσκηση. Οι παράμετροι αυτές είναι ουσιώδεις για την εκτίμηση της προσαρμογής του ασθενούς στις συνθήκες της θεραπείας. Καθώς η ΧΑΠ είναι συχνή, μεταξύ ασθενών με ΠΚ, η μείωση των πνευμονικών όγκων είναι σημαντικός παράγων, ιδιαίτερα εάν ο ασθενής εκτιμάται για χειρουργικές επεμβάσεις ή ακτινοβολίες, που αναμένεται να επιβαρύνουν την πνευμονική λειτουργία. Οι εξελίξεις στην περιεγχειρητική διαχείριση και τους εγχειρητικούς χειρισμούς έχουν μειώσει της χειρουργική νοσηρότητα, σημαντικά, μετά την πνευμο-(λοβ-)εκτομή. Στο παρελθόν, μόνο ασθενείς με ακέραιη ή ελαφρά μειωμένη πνευμονική λειτουργία (FEV1 και TLCO>=80% προβλεπόμενης τιμής) και χωρίς καρδιαγγειακούς κινδύνους εθεωρούντο υοψήφιοι για πνευμονεκτομή. Ήδη, είναι δυνατή η πρόβλεψη της μετεγχειρητικής, λειτουργικής εκβάσεως, σε ασθενείς με λειτορυγικές εκπτώσεις κια άλλες συνοσηρόττηες με τη χρήση δοκιμασιών καρδιοπνευμονικής κοπώσεως και σπινρθηρογραφημώτων διαφορικού αερισμού ή αιματώσεως. Η εμπειρία που αποκτήθηκε από τη την εξαίρεση στις επεμβάσεις μειώσεως πνευμονικού όγκου κια στην χρησιμοποίηση τεχνικών όπως η περιορισμένη εκτομή και η ελάχιστα παρεμβατική πεέμβαση θα αποτελέσουν έναυσμα μεταβολής των τεθέντων προεγχειρητικών κριτηρίων των παραδοσιακών τεχνικών.

σύνοψη

Ο καρκίνος του πνεύμονος, αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου από νεοπλάσματα, ενώ είναι η μόνη μορφή αναχαιτιζόμενου όγκου, με μέτρα δευτερογενούς προλήψεως. Η πλειονότητα των ασθενών (>85%) πάσχει από ΜΜΚΠ, που εμφανίζονται με τοπική ανάπτυξη με ή χωψρίς μεταστατικές εστίες, Ο συχνότερος τύπος παραμένει το αδενοκαρκίνωμα (~50%), ακολουθούμενο από το εκ πλακωδών επιθηλίων (~20%), το μεγαλοκυταρικό (~10%), ή ακόμη και το μη διευκρινισμένο. Σε ασθενείς με σταθεροποιημένη κατάσταση, χορηγείται διπλό σχήμα, με βάση την πλατίνα, αποδίδει ικανοποιητικά στην παράταση του χρόνου επιβιώσεως, στη βελτίωση της ποιότητας ζωής, και στη μείωση των σχετικών με την πάθηση συμπτωμάτων. Η προσθήκη τρίτου κυτταροστατικού συνεπάγεται αύξηση της τοξικότητας, χωρίς κλινικό ώφελος. Εν τούτοις, η προσθήκη ενός στοχευτικού παράγοντος, όπως  το bevacizumab (: αντιαγγειογενετικός παράγοντας, σε ασθενείς με άλλο,, πλην εκ πλακωδών επιθηλίων νεόπλασμα, χωρίς εηκεφαλικές μετατάσεις, αιμόπτυση, μη ελεγχόμενη υπέρταση και χωρίς εμνδείξεις αντιπηκτικής θεραπείας) ή το cetuximub (: αντίσωμα κατά του υποδοχέως του επιδερμικού αυξητικού παράγοντος) στη βασισμένη στην πλατίνα θεραπεία έχει αποδείξει βελτίωση της επιβιώσεως, συγκριτικά με ομάδες ασθενών που θεραπεύοντο μόνο με κυτταροστατικά σχήματα πλατίνας. Οι ηλικιωμένο ασθενείς (ορίζονται ως εκείνοι ηλικίας >70 ετών),εμφανίζουν παράταση επιβιώσεως και βελτίωση της ποιότητας ζωής, και για την πλειονότητα εξ αυτών, η βασική διαχείριση περιλαμβάνει την χορήγηση ενός μόνο θεραπευτικού παράγοντα. Εν τούτοις, οι ηλικιωμένοι ασθενείς σε καλή κατάσταση και χωρίς συνοσηρότητες, ανέχονται ικανοποιητικά κυτταροστατικά σχήματα πλατίνας, χωρίς εκτεταμένες παρενέργειες και φαίνεται ότι αποσπούν κλινικό όφελος παρόμοιο με εκίνο των νεότερων ασθενών.

 Πρόσφατα, έχει ταυτοποιηθεί μια υποομάδα ασθενών με πολύ περιορισμένο καπνιστικό ιστορικό ή χωρίς καπνιστικό ιστορικό.Η ομάδα αυτή φαίνεται ότι εμφανίζει ενιαία κλινικά και μοριακά χαρακτηριστικά και αποσππούν ιδιαίτερο όφελος από τη χορήγηση αναστολέως  EGFR της κινάσης της τυροσίνης. Εάν ο ασθενής εμφανίσει εξέλιξη, μετά την χορήγηση πρώτης γραμμής θεραπείας, υπάρχει η επιλογή μεταξύ τριών παραγόντων: της δοσιταξέλης, πεμετρεξίδης, και ερλοτινίβης, αν και η απόδοση της πεμετρξίδης περιορίζεται σε ασθενείς ΜΜΚΠ, εκτός εκ πλακωδώνεπιθηλίων. Παρά την βελτίωση των μέσεων και του αριθμού των διαθέσιμων θεραπευτικών παραγόντων, η επιβίωση των ασθενών με εξελιγμένο ΜΜΠΚ παραμένει ουσιδώς αμετάβλητη, ώστε πρέπει να προταθούν νέες προσεγγίσεις και να ενθαρρυνθεί η ενσωμάτωση σε κλινικές δοκιμές.


θεραπευτικός εμβολιασμός
Παρά τις σημαντικές βελτιώσεις των διαθέσιμων θεραπευτικών μεθόδων, χειρουργική εξαίρεση, ακτινοθεραπείες +/-χημειοθεραπείες (&), ο καρκίνος του πνεύμονος εξακολουθεί να αποτελεί μείζον αίτιο θανάτου από νεοπλάσματα, και η πρόγνωση παραμένει απελπιστική, ώστε η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών μεθόδων τελεί υπό κατεπείγουσα ανάγκη.
ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η ανοσοθεραπεία είναι καινοφανής θεραπευτική προσέγγιση, με την οποία επιδιώκεται η ενεργοποίηση ειδικών ανοσοκυττάρων, ικανά να εξουδετερώνουν καρκινικά κύτταρα. Έχουν προταθεί διάφορα εμβόλια κατά του καρκίνου του πνεύμονος, με τα οποία αναμένεται να παρατείνουν το προσδόκιμο επιβιώσεως των ασθενών και ήδη τελούν υπό τις αναγκαίες δοκιμασίες φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ, ενώ διάφορες κλινικές μελέτες είναι ήδη υπό εξέλιξη (&). Εν τούτοις, σε πολλές εργασίες έχει δειχθεί ότι τα θεραπευτικά εμβόλια για τον καρκίνο του πνεύμονος έχουν δείξει ότι η μέθοδος αποφέρει καλά αποτελέσματα σε μικρό, μόνο, αριθμό ασθενών. Η ανοσοθεραπεία του πνευμονικού καρκίνου δεν είναι πλήρως αποτελεσματική στην εκρίζωση του όγκου επειδή προσβάλλουν το αμυντικό σύστημα του ξενιστού (&).
Σημαντικές εξελίξεις στην ανοσολογία των νεοπλασμάτων και την μοριακή βιολογία της καρκινογενέσεως διευκολύνουν την ταυτοποίηση των συνδεόμενων με τον όγκο αντιγόνων που αναγνωρίζονται από τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. Τα αντινεοπλασματικά θεραπευτικά εμβόλια προσφέρουν στην επαγωγή ισχυρών CD8 και CD4 Τ-λεμφοκυττααρικών απαντήσεων Οι ανοσοαπαντήσεις και και τα συνδεόμενα με τον όγκο αντιγόνα όχι μόνο εναντίον του μελανώματος, αλλά κια του ΠΚ, έχουν περιγραφεί σε μοριακό επίπεδο. Από θωερητικής απόψεως, η εκρίζωση του όγκου θεωρείται πιθανή μέσω ανοσοθεραπεάις βασισμένης σε αντιγόνα έναντι των παθήσεων αυτών. Εν τούτοις, πολλές κλινικές μελέτες θεραπευτικού εμβολιασμού του ΠΚ με ορισμένα ογκο-αντιγόνα, έχουν απολήξει σε κλινικά αντικεινμοενικοποιούμενες απαντήσεις σε μόλις έναν μικρό αριθμό ασθενών Αναπτύσσονται μηχανισμοί "διαφυγής" των καρκινικών κυττάρων από το ανοσοποιητικό σ΄συτημα του ξενιστή, που αποτελούν και το βασικότερο εμπόδιο της εμβολιοθεραπείας του πνευμονικού καρκίνου. Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών διαφυγής που αναπτύσσουν τα καρκινικά κύτταρα, είναι αναγκαία πριν αναπτυχθούν αποδοτικότερα θεραπευτικά σχήματα (&).

Έχει δοκιμαστεί μεγάλος αριθμός μεβολίων κατά του καρκίνου σε πρώιμες κλινικές μελέτες κι ένας, μικρότερος, αριθμός έχουν εισαχθεί σε κλινικές τυχαιοποιημένες μελέτες φάσεως ΙΙ. Έχουν, πορόσφατα, εξαχθεί ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε δύο από αυτές, στις οποίες αποδείχθηκε παράταση της επιβιώσεως των ασθενών με ΜΜΚΠ, που εμβολιάστηκαν κι έχουν ανοίξει το δρόμο για την εκπόνιση μελετών φάσεως ΙΙΙ σε ευρύτερο αριθμό ασθενών. Τα εμβόλια που χρησιμοποιήθηκαν σταχεύουν 2 αντιγόνα που εκφράζονται ευρέως σε περιπτώσεις με ΚΠ, με μελάνωμα, συνδεόμενο με το αντιγόνο 3, ένα αντιγόνο του καρκίνου του όρχεως και τη μουσίνη-1, ένα αντιγόνο που υπερεκφράζεται σε μορφές απογλυκοζιλιώσεως σε εξελιγμένους όγκους (&). Η πλειονότητα των δοκιμασθέντων, σε φάση Ι,  εμβολίων απέβησαν αποτελεσματικά υπό την άποψη της επαγωγής ανοσοπααντήσεων, έναντι ειδικών αντιγόνων. Η κλινική αποδοτικότητα δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί, αλλά φαίνεται περιορισμένη. Ενοχοποιούνται δύο, κυρίως, παράγοντες. Κατ΄αρχήν, τα διαθέσιμα εμβόλια είναι ακόμη υποβέλτιστα, ώστε χρήζουν ισχυρών συμπληρωματικών παραγόντων και ο εντοπισμός ειδικών ογκο-αντιγόνων, ενώ ο τρόπος, η οδός και το σχήμα της χορηγήσεώς τους δεν έχουν διευκρινιστεί. Από την άλλη, έχει κατανοηθεί ότι οι μεγάλοι όγκοι συχνά εμφανίζουν ένα μικροπεριβάλλον που ευοδώνει την αντοχή, που αντιτίθεται στην αποτελεσματική ανοσοαπάντηση, ενώ η (μερική) κατανόηση της απενεργοποίησεως των Τ-λεμφοκυττάρων στις περιοχές του όγκου έχει αποτελέσει νέο ερευνητικό στόχο. Υπ αυτή τη έννοια, η αναχαίτιση του αντιγόνου-4 των κυτοτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων και του προγραμματισμένου θανάτου με εξανθρωπισμένα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν ήδη προεσεγγίσει το στάδιο της κλινικής τους δοκιμής (&).
Στο μέλλον, περισσότερο ισχυρά θεραπευτικά αντινεοπλασματικά εμβόλια, απότοκα εντατικής έρευνας στο πεδίο της εντοπίσεως εμπλεκομένων αντιγόνων και συμπληρωματικών παραγόντων θα επηρεάσουν ευνοϊκά της ανοσοθεραπεία των νεοπλασμάτων. Επιπλέον, ίσως αποδεθχεί αναγκαίο ότι τα θεραπευτικά αντινεοπλασματικά εμβόλια πρέπει να συνδυαστούν με παράγοντες άλλους, ενισχυτικούς με συμπληρωματική δράση στην ογκογένεση.