ανοσοθεραπεία του καρκίνου του πνεύμονος

περίληψη. Ο ΚΠ εθεωρείτο ανέ- καθεν ακατάλληλος στόχος για εφαρμογή ανοσθεραπείας, λόγω των των θεωρούμενων ως ανο- σοανθεκτικών ιδιοτήτων του. Εν τούτοις, πρόσφατα ευρήματα έχουν δείξει ότι μπορεί να έχει κρίσιμες αντινεοπλασματικές ανοσοαπαντήσεις, επαναπροσδι- ορίζοντας τις θεραπευτικές στρατηγικές του ΚΠ. Προκειμένου να εξασφαλιστεί το βέλτιστο όφελος από την εφαρ- μογή ανοσοθεραπείας του ΚΠ, η έρευνα έχει προσανατολιστεί στην μελέτη διαφόρων τύπων  ανοσοκυττάρων που απαντώνται στο μικροπεριβάλλον του νεοπλάσματος και μπορούν να ευοδώσουν ή να καταστείλουν αντινεοπλασματικές απαντήσεις. Οι γνώσεις μας αναφορικά με τα προ- και αντι-καρκινικά ανοσο- κύτταρα και ο μηχανισμός δρά- σεως έχουν διευκολύνει την ταυ- τοποίηση πολυάριθμων δυνητικά ανοσοθεραπευτικών στρατηγικών και ερευνητικών ευκαιριών. Σταδιακά, αναπτύσσεται πλειάδα ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσε- ων και μελετών επί ασθενών με ΚΠ και, ήδη, τελούν υπό μελέτη επιπέδου φάσεως ΙΙΙ. Πολλά διαφορετικά είδη ανοσοθεραπει- ών έχουν δείξει ενδιαφέροντα κλινικά αποτελέσματα επί ασθε- νών με περιορισμένη ή και εκτεταμένη πάθηση, παρ΄όλο ότι οι μελλοντικές έρευνες αναμένε- ται να αποασαφηνίσουν εάν η ανοσοθεραπεία θα αποτελέσει μέρος της θεραπείας του ΚΠ.  

Α. ανοσοθεραπεία
Β. ανοσοθεραπεία του καρκίνου του πνεύμονος β'
Β. κύταρα εμπλεκόμενα στην καρκινογένεση
Γ. Τύποι ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων ι. Τροποποιητές των βιολογικών απαντήσεων
ιι.θεραπευτικός εμβολιασμός
ιιι. κυτταρική ανοσοθεραπεία α'
iv. κυτταρική ανοσοθεραπεία β'
v. μονοκλωνικά αντισώματα
To μέλλον της ανοσοθεραπείας του καρκίνου

ι. Τροποποιητές των βιολογικών απαντήσεων
ιι.θεραπευτικός εμβολιασμός
ιιι. κυτταρική ανοσοθεραπεία α'
iv. κυτταρική ανοσοθεραπεία β'
v. μονοκλωνικά αντισώματα

 

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η ανοσοθεραπεία είναι καινοφανής θεραπευτική προσέγγιση, με την οποία επιδιώκεται η ενεργοποίηση ειδικών ανοσοκυττάρων, ικανά να εξουδετερώνουν καρκινικά κύτταρα. Έχουν προταθεί διάφορα εμβόλια κατά του καρκίνου του πνεύμονος, με τα οποία αναμένεται να παρατείνουν το προσδόκιμο επιβιώσεως των ασθενών και ήδη τελούν υπό τις αναγκαίες δοκιμασίες φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ, ενώ διάφορες κλινικές μελέτες είναι ήδη υπό εξέλιξη (&). Εν τούτοις, σε πολλές εργασίες έχει δειχθεί ότι τα θεραπευτικά εμβόλια για τον καρκίνο του πνεύμονος έχουν δείξει ότι η μέθοδος αποφέρει καλά αποτελέσματα σε μικρό, μόνο, αριθμό ασθενών. Η ανοσοθεραπεία του πνευμονικού καρκίνου δεν είναι πλήρως αποτελεσματική στην εκρίζωση του όγκου επειδή προσβάλλουν το αμυντικό σύστημα του ξενιστού (&).
Σημαντικές εξελίξεις στην ανοσολογία των νεοπλασμάτων και την μοριακή βιολογία της καρκινογενέσεως διευκολύνουν την ταυτοποίηση των συνδεόμενων με τον όγκο αντιγόνων που αναγνωρίζονται από τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. Τα αντινεοπλασματικά θεραπευτικά εμβόλια προσφέρουν στην επαγωγή ισχυρών CD8 και CD4 Τ-λεμφοκυττααρικών απαντήσεων. Οι ανοσοαπαντήσεις και τα συνδεόμενα με τον όγκο αντιγόνα όχι μόνο εναντίον του μελανώματος, αλλά και του ΠΚ, έχουν περιγραφεί σε μοριακό επίπεδο. Από θεωρητικής απόψεως, η εκρίζωση του όγκου θεωρείται πιθανή μέσω ανοσοθεραπείας βασισμένης σε αντιγόνα έναντι των παθήσεων αυτών. Εν τούτοις, πολλές κλινικές μελέτες θεραπευτικού εμβολιασμού του ΠΚ με ορισμένα ογκο-αντιγόνα, έχουν απολήξει σε κλινικά αντικειμενικοποιούμενες απαντήσεις σε μόλις έναν μικρό αριθμό ασθενών. Αναπτύσσονται μηχανισμοί "διαφυγής" των καρκινικών κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, που αποτελούν και το βασικότερο εμπόδιο της εμβολιοθεραπείας του πνευμονικού καρκίνου. Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών διαφυγής που αναπτύσσουν τα καρκινικά κύτταρα, είναι αναγκαία πριν αναπτυχθούν αποδοτικότερα θεραπευτικά σχήματα (&).
Έχει δοκιμαστεί μεγάλος αριθμός εμβολίων κατά του καρκίνου σε πρώιμες κλινικές μελέτες κι ένας, μικρότερος, αριθμός έχουν εισαχθεί σε κλινικές τυχαιοποιημένες μελέτες φάσεως ΙΙ. Έχουν, πρόσφατα, εξαχθεί ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε δύο από αυτές, στις οποίες αποδείχθηκε παράταση της επιβιώσεως των ασθενών με ΜΜΚΠ, που εμβολιάστηκαν κι έχουν ανοίξει το δρόμο για την εκπόνιση μελετών φάσεως ΙΙΙ σε ευρύτερο αριθμό ασθενών. Τα εμβόλια που χρησιμοποιήθηκαν σταχεύουν 2 αντιγόνα που εκφράζονται ευρέως σε περιπτώσεις με ΚΠ, με μελάνωμα, συνδεόμενο με το αντιγόνο 3, ένα αντιγόνο του καρκίνου του όρχεως και τη μουσίνη-1, ένα αντιγόνο που υπερεκφράζεται σε μορφές απογλυκοζιλιώσεως σε εξελιγμένους όγκους (&). Η πλειονότητα των δοκιμασθέντων, σε φάση Ι,  εμβολίων απέβησαν αποτελεσματικά υπό την άποψη της επαγωγής ανοσοπααντήσεων, έναντι ειδικών αντιγόνων. Η κλινική αποδοτικότητα δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί, αλλά φαίνεται περιορισμένη. Ενοχοποιούνται δύο, κυρίως, παράγοντες. Κατ΄αρχάς, τα διαθέσιμα εμβόλια είναι ακόμη υποβέλτιστα, ώστε χρήζουν ισχυρών συμπληρωματικών παραγόντων και ο εντοπισμός ειδικών ογκο-αντιγόνων, ενώ ο τρόπος, η οδός και το σχήμα της χορηγήσεώς τους δεν έχουν διευκρινιστεί. Από την άλλη, έχει κατανοηθεί ότι οι μεγάλοι όγκοι συχνά εμφανίζουν ένα μικροπεριβάλλον που ευοδώνει την αντοχή, που αντιτίθεται στην αποτελεσματική ανοσοαπάντηση, ενώ η (μερική) κατανόηση της απενεργοποίησεως των Τ-λεμφοκυττάρων στις περιοχές του όγκου έχει αποτελέσει νέο ερευνητικό στόχο. Υπ αυτή τη έννοια, η αναχαίτιση του αντιγόνου-4 των κυτοτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων και του προγραμματισμένου θανάτου με εξανθρωπισμένα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν ήδη προεσεγγίσει το στάδιο της κλινικής τους δοκιμής (&).
Στο μέλλον, περισσότερο ισχυρά θεραπευτικά αντινεοπλασματικά εμβόλια, απότοκα εντατικής έρευνας στο πεδίο της εντοπίσεως εμπλεκομένων αντιγόνων και συμπληρωματικών παραγόντων θα επηρεάσουν ευνοϊκά της ανοσοθεραπεία των νεοπλασμάτων. Επιπλέον, ίσως αποδειχθεί αναγκαίο ότι τα θεραπευτικά αντινεοπλασματικά εμβόλια πρέπει να συνδυαστούν με παράγοντες άλλους, ενισχυτικούς με συμπληρωματική δράση στην ογκογένεση [1.2].

ανοσοκύτταρα, εμπλεκόμενα στην καρκινογένεση του ΚΠ.
Είναι ήδη γνωστό ότι τα ανοσοκύτταρα του ξενιστή επιρεάζουν την επίπτωση του ΚΠ, την ανάπτυξή του, την απάντηση στη θεραπεία, και, επομένως, την πρόγνωση της πάθησης. Ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις επί βιοπτικών δειγμάτων ΚΠ έχουν δείξει ότι το μικροπεριβάλλον του όγκοπυ είναι ένα ετερογενές και πολύπλοκο σύστημα καρκινικών κυττάρων και στρωματικών κυττάρων, στα οποία περιλαμβάνονται ενδοθηλιακά κύτταρα και πρόδρομες μορφές τους, περικύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα και ινοβλάστες διαφόρων φαινότυπων. τα οποία εντοπίζονται εντός του συνδετικού ιστού ή στο εξωκυττάριο δίκτυο. Ένα ενδιαφέρον χαρακτηριστικό της ογκογένεσης είναι η διήθηση λευκοκυττάρων, τ\α βασικότερα κυτταρικά στοιχεία της οποίας είναι τα κύτταρα Τ (natural killers), τα σιτευτικά κύτταρα και τα ουδετερόφιλα, τα Β- και Τ- λεμφοκύτταρα, τα κατασταλτικά κύτταρα μυελοειδούς προέλευσης, τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα |βιολογία του καρκίνου του πνεύμονος
κύτταρα φονείς (natural killers)
σιτευτικά κύτταρα|
ουδετερόφιλα
β-λεμφοκύτταρα 
Τ-λεμφοκύτταρα
συνδεόμενα με την ογκογένεση μακροφάγα
δενδριτικά κύτταρα

⚑ Απ΄όσα περιγράφτηκαν στα παραπάνω λήμματα έγινε φανερό ότι διάφοροι τύποι διηθητικών του όγκου άνοσο-κυττάρων ασκούν διαφορετικές δράσεις στην εξέλιξη του όγκου.  Ανάλογα  με λειτουργική τους αποστολή, τα ανοσοκύτταρα που εμπλέκονται στην καρκινογένεση μπορούν να διακριθούν στα ογκοπραοαγωγικά και όγκοκατα- σταλτικά κύτταρα, αλλά οι διάφοροι κυτταρικοί φαινότυποι προσαρμόζονται στο μικροπεριβάλλον του καρκινικού ιστού, όπως για παράδειγμα Μ1, Μ2 μακροφάγα. Το αδρό αποτέλεσμα των αντεπιδράσεων μεταξύ όλων αυτών των διαφοετικών κυτταρικών τύπων και των απ΄αυτούς εκκρινόμε -νων προϊόντων εντός του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος. 
  Οι παραπλεύρως ορισθείσες διηθήσεις διακρίνονται από την ετερόγένειά τους, ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο του όγκου και διαφέρουν  από ασθενή σε ασθενή. Η ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΤΙΚΗ σημασία αυτών των κυτταρικών διηθήσεων του καρκινικού ιστού και των παραγόμενων προΙόντων τους (κυτοκίνες, χημοκίνες) καθορίζουν την κληθείσα ογκοπροαγωγική φλεγμονή -tumor promoting inflammation- [2,3] και προστασία από την ανοσοκαταστροφή - avoiding immune destruction. Πέρα αππό τον τύπο και την πυκνότητα των κυττάρων αυτών, η εντοπισή τους εντός της κεντρικής μοίρας του όγκου ή εντός της διηθημένης περιμετρικής ζώνης τους, ή, ακόμη και ανιχνευόμενα στο περιφερικό αίμα, ή τις όμορες  του όγκου λεμφοζιδιακές κατασκευές θα σχηματίζουν τη φλεγμονώδης αντίδραση του όγκου. Ιστοπαθολογικές μελέτες επί της εντοπίσεως, της πύκνότητας και της λειτουργικής τους αποστολής των διαφόρων κυττάρων της φλεγμονής που αναμιγνύονται στην καρκινογένεση έχουν  δείξει ισχυρή συσχέτιση των Τ-λεμφοκυττάρων (CD3+ και CD8+) και των αναμνηστικών Τ-λεμφοκυττάρων   (CD3+ CD45RO+)  [4, 5, 6,7,8]. 
τύποι ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων.  
Με την ανσοθεραπεία επιχειρείται η διέγερση ή η αποκατάσταση της φυσικής ικανότητας του αμυντικού συστήματος να καταστέλλει την ογκογένεση. Υπάρχουν διάφορες στρατηγικές με τις οποίες επιχειρείται η ενεργοποίηση του αμυντικού συστήματος εναντίον καρκινικών σχηματισμών, που έχουν πρ;oσφατα ομαδοπιηθεί από τους Aerts και συν. στις επόμενες κατηγορίες: 
ι. Τροποποιητές των βιολογικών απαντήσεων
ιι. εμβόλια. 
ιιι. κυτταρική ανοσοθεραπεία
iv. μονοκλωνικά αντισώματα    

Το μέλλον της ανοσοθεραπείας του καρκίνου  

Ακόμη και στο πρόσφατο παρελθόν, η διέγερση του ανοσοπποιητικού συστήματος του ασθενούς εναντίον του όγκου είχε ειδωθεί ως μια παρέμβαση, μάλλον χωρίς σημασία - μια πεποίθηση που έχζει ριζικά ανατραπεί, από τις κλινικές επιτεύξεις της τελευταίας δεκαετίας. Εντούτοις, παρά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσμτα ππου έχουν επιτευχθεί σε μερικούς ασθενείς οι σνολικοί δείκτες βελτιώσεως παραμένουν εξαιρετικά χαμηλοί. Έχει δειχθεί ότι η ο τύπος, η πυκνότητα και η εντόπιση των ανοσοκυττάρων που διηθούν τον όγκο μπορεί να έχουν προγνωστική σημασία, παρ΄όλη τη μεταξύ των ασθενών διακύμανση [9]. 
Η στόχευση της επιστημονικής έρευνας είναι, επομένως, η επισήμανση εκείνων των δεικτών που θα εξασφαλίσουν την καλύτερη δυνατή ανοσοθεραπεία για κάθε ασθενή [10]. Η επιδίωξη της εξατομικευμένης θεραπείας θα μπορούσε, σε μεγάλο βαθμό, να βελτιώσει την απόδοση της ανοσοθεραπείαςΠλέον της εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης τγο μέλλον της ανοσοθεραπείας του καρκίνου του πνεύμονος περιλαμβάνει πολυσχιδή θεραπευτική προσέγγιση. Πολλοί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες έχουν εισαχθεί, με την ικανότητα ελέγχου του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος και, με τον τρόπο αυτό, την ενίσχυση της αποδόσεως της ανοσοθεραπείας [11,12]. Η Gemcitabine και η vinorelbine έχουν την ικανότητα να μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων MDSC [13,14], αυξάνουν τον δείκτη των Μ1/Μ2 μακροφάγων [15] και ενεργοποιούν τα APC [16]. Επομένως, ο συνδυασμός της ανοσοθεραπείας με τη συμβατική χημειοθεραπεία μπορεί να εξασφαλίσει το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα για κάθε ασθενή, ο οποίος μπορεί να επωφεληθεί πλήρως από τις προόδους της ανοσοθεραπείας.  
 

===========================
βιβλιογραφία
1. Holzel M, Bovier A, Tuting T (2013) Plasticity of tumour and immune cells: a source of heterogeneity and a cause for therapy resistance? Nat Rev Cancer 13(5):365–376
2. Tartour E, Zitvogel L (2013) Lung cancer: potential targets for immunotherapy. Lancet Respir Med 1:551–562. Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100(1):57–70 
 3,. Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144(5):646–674 
4. Kawai O et al (2008) Predominant infi ltration of macrophages and CD8(+) T Cells in cancer nests is a signifi cant predictor of survival in stage IV nonsmall cell lung cancer. Cancer 113(6):1387–1395
5. Hiraoka K et al (2006) Concurrent infi ltration by CD8+ T cells and CD4+ T cells is a favourable prognostic factor in non-small-cell lung carcinoma. Br J Cancer 94(2):275–280
6.Dieu-Nosjean MC et al (2008) Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer
with intratumoral lymphoid structures. J Clin Oncol 26(27):4410–4417
7. Al-Shibli KI et al (2008) Prognostic effect of epithelial and stromal lymphocyte infi ltration in
non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 14(16):5220–5227
8. Ito N et al (2005) Prognostic signifi cance of T helper 1 and 2 and T cytotoxic 1 and 2 cells in
patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Res 25(3B):2027–2031
9. Hegmans JP, Aerts JG (2013) Immunological profi ling as a means to invigorate personalized cancer therapy. Oncoimmunology 2(8), e25236
10. Aerts JG, Hegmans JP (2013) Tumor-specifi c cytotoxic T cells are crucial for effi cacy of immunomodulatory antibodies in patients with lung cancer. Cancer Res 73(8):2381–2388
11. Kershaw MH et al (2013) Enhancing immunotherapy using chemotherapy and radiation to modify the tumor microenvironment. Oncoimmunology 2(9), e25962 12.
12. Galluzzi L et al (2012) The secret ally: immunostimulation by anticancer drugs. Nat Rev Drug Discov 11(3):215–233
13. Ko HJ et al (2007) A combination of chemoimmunotherapies can effi ciently break selftolerance and induce antitumor immunity in a tolerogenic murine tumor model. Cancer Res 67(15):7477–7486
14. Suzuki E et al (2005) Gemcitabine selectively eliminates splenic Gr-1+/CD11b+ myeloid suppressor cells in tumor-bearing animals and enhances antitumor immune activity. Clin Cancer Res 11(18):6713–6721
15. Fridlender ZG et al (2010) Chemotherapy delivered after viral immunogene therapy augments antitumor effi cacy via multiple immune-mediated mechanisms. Mol Ther 18(11):1947–1959
16. Nowak AK, Robinson BW, Lake RA (2003) Synergy between chemotherapy and immunotherapy in the treatment of established murine solid tumors. Cancer Res 63(15):4490–4496