Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Α. ανοσοθεραπεία
Β. ανοσοθεραπεία του καρκίνου του πνεύμονος β'
Β. κύταρα εμπλεκόμενα στην καρκινογένεση
Γ. Τύποι ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων ι. Τροποποιητές των βιολογικών απαντήσεων
ιι.θεραπευτικός εμβολιασμός
ιιι. κυτταρική ανοσοθεραπεία α'
iv. κυτταρική ανοσοθεραπεία β'
v. μονοκλωνικά αντισώματα
✸To μέλλον της ανοσοθεραπείας του καρκίνου

Η ανοσοθεραπεία έχει αναδειχθεί ως σημαντική πρόοδος στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα και συνεχίζει να διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη βελτίωση των αποτελεσμάτων για τους ασθενείς. Η ανοσοθεραπεία λειτουργεί αξιοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος για να αναγνωρίσει και να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα. Εδώ είναι μερικά βασικά σημεία σχετικά με την ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο του πνεύμονα:
Αναστολείς ανοσολογικών σημείων ελέγχου: Η πιο κοινή μορφή ανοσοθεραπείας που χρησιμοποιείται για τον καρκίνο του πνεύμονα είναι οι αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου. Αυτά τα φάρμακα στοχεύουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες που δρουν ως «σημεία ελέγχου» για να αποτρέψουν το ανοσοποιητικό σύστημα από το να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα. Οι δύο κύριες πρωτεΐνες σημείων ελέγχου που στοχεύουν στον καρκίνο του πνεύμονα είναι οι PD-1 και PD-L1. Φάρμακα όπως το pembrolizumab, το nivolumab και το atezolizumab είναι παραδείγματα αναστολέων σημείων ελέγχου που χρησιμοποιούνται στον καρκίνο του πνεύμονα.

Ενδείξεις: Η ανοσοθεραπεία χρησιμοποιείται συχνά για προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) είτε ως θεραπεία πρώτης γραμμής είτε ως θεραπεία μεταγενέστερης γραμμής μετά από άλλες θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία. Χρησιμοποιείται επίσης για ορισμένες περιπτώσεις μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (SCLC).
Έλεγχος βιοδεικτών: Δεν είναι όλοι οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα επιλέξιμοι για ανοσοθεραπεία. Ο έλεγχος βιοδεικτών είναι ζωτικής σημασίας για να προσδιοριστεί εάν ένας ασθενής είναι υποψήφιος για ανοσοθεραπεία. Η παρουσία συγκεκριμένων βιοδεικτών, όπως η έκφραση PD-L1 ή η υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H), βοηθά στον εντοπισμό ασθενών που είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία.
Συνδυαστικές θεραπείες: Οι ερευνητές διερευνούν συνδυασμούς φαρμάκων ανοσοθεραπείας με άλλες θεραπείες, όπως χημειοθεραπεία, στοχευμένες θεραπείες και ακτινοθεραπεία. Αυτές οι συνδυαστικές προσεγγίσεις στοχεύουν στην ενίσχυση της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας.
Παρενέργειες: Ενώ η ανοσοθεραπεία μπορεί να είναι εξαιρετικά αποτελεσματική, μπορεί επίσης να προκαλέσει παρενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό, όπως κόπωση, δερματικά εξανθήματα, διάρροια και, σπανιότερα, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Η στενή παρακολούθηση και η έγκαιρη παρέμβαση είναι απαραίτητες για τη διαχείριση αυτών των παρενεργειών.
Συνεχιζόμενη έρευνα: Ο τομέας της ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο του πνεύμονα εξελίσσεται συνεχώς. Οι ερευνητές μελετούν νέα φάρμακα, συνδυασμούς θεραπειών και στρατηγικές για την περαιτέρω βελτίωση των αποτελεσμάτων και την επέκταση της χρήσης ανοσοθεραπείας σε διαφορετικά περιβάλλοντα καρκίνου του πνεύμονα.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η επιλογή της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της ανοσοθεραπείας, εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του τύπου του καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC ή SCLC), το στάδιο της νόσου, τη γενική υγεία του ασθενούς και την παρουσία συγκεκριμένων βιοδεικτών. Οι αποφάσεις θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνονται σε συνεννόηση με έναν ιατρό ογκολόγο, ο οποίος μπορεί να αξιολογήσει την ατομική σας περίπτωση και να συστήσει την καταλληλότερη θεραπεία με βάση τις τελευταίες κλινικές κατευθυντήριες γραμμές και τα ευρήματα της έρευνας. Οι εξελίξεις στην ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο του πνεύμονα συνεχίζονται, οπότε είναι σημαντικό να ενημερώνεστε για τις τελευταίες εξελίξεις στον τομέα.

ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Η ανοσοθεραπεία είναι καινοφανής θεραπευτική προσέγγιση, με την οποία επιδιώκεται η ενεργοποίηση ειδικών ανοσοκυττάρων, ικανά να εξουδετερώνουν καρκινικά κύτταρα. Έχουν προταθεί διάφορα εμβόλια κατά του καρκίνου του πνεύμονος, με τα οποία αναμένεται να παρατείνουν το προσδόκιμο επιβιώσεως των ασθενών και ήδη τελούν υπό τις αναγκαίες δοκιμασίες φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ, ενώ διάφορες κλινικές μελέτες είναι ήδη υπό εξέλιξη (&). Εν τούτοις, σε πολλές εργασίες έχει δειχθεί ότι τα θεραπευτικά εμβόλια για τον καρκίνο του πνεύμονος έχουν δείξει ότι η μέθοδος αποφέρει καλά αποτελέσματα σε μικρό, μόνο, αριθμό ασθενών. Η ανοσοθεραπεία του πνευμονικού καρκίνου δεν είναι πλήρως αποτελεσματική στην εκρίζωση του όγκου επειδή προσβάλλουν το αμυντικό σύστημα του ξενιστού (&).
Σημαντικές εξελίξεις στην ανοσολογία των νεοπλασμάτων και την μοριακή βιολογία της καρκινογενέσεως διευκολύνουν την ταυτοποίηση των συνδεόμενων με τον όγκο αντιγόνων που αναγνωρίζονται από τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. Τα αντινεοπλασματικά θεραπευτικά εμβόλια προσφέρουν στην επαγωγή ισχυρών CD8 και CD4 Τ-λεμφοκυττααρικών απαντήσεων. Οι ανοσοαπαντήσεις και τα συνδεόμενα με τον όγκο αντιγόνα όχι μόνο εναντίον του μελανώματος, αλλά και του ΠΚ, έχουν περιγραφεί σε μοριακό επίπεδο. Από θεωρητικής απόψεως, η εκρίζωση του όγκου θεωρείται πιθανή μέσω ανοσοθεραπείας βασισμένης σε αντιγόνα έναντι των παθήσεων αυτών. Εν τούτοις, πολλές κλινικές μελέτες θεραπευτικού εμβολιασμού του ΠΚ με ορισμένα ογκο-αντιγόνα, έχουν απολήξει σε κλινικά αντικειμενικοποιούμενες απαντήσεις σε μόλις έναν μικρό αριθμό ασθενών. Αναπτύσσονται μηχανισμοί "διαφυγής" των καρκινικών κυττάρων από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, που αποτελούν και το βασικότερο εμπόδιο της εμβολιοθεραπείας του πνευμονικού καρκίνου. Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών διαφυγής που αναπτύσσουν τα καρκινικά κύτταρα, είναι αναγκαία πριν αναπτυχθούν αποδοτικότερα θεραπευτικά σχήματα (&).
Έχει δοκιμαστεί μεγάλος αριθμός εμβολίων κατά του καρκίνου σε πρώιμες κλινικές μελέτες κι ένας, μικρότερος, αριθμός έχουν εισαχθεί σε κλινικές τυχαιοποιημένες μελέτες φάσεως ΙΙ. Έχουν, πρόσφατα, εξαχθεί ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε δύο από αυτές, στις οποίες αποδείχθηκε παράταση της επιβιώσεως των ασθενών με ΜΜΚΠ, που εμβολιάστηκαν κι έχουν ανοίξει το δρόμο για την εκπόνιση μελετών φάσεως ΙΙΙ σε ευρύτερο αριθμό ασθενών. Τα εμβόλια που χρησιμοποιήθηκαν σταχεύουν 2 αντιγόνα που εκφράζονται ευρέως σε περιπτώσεις με ΚΠ, με μελάνωμα, συνδεόμενο με το αντιγόνο 3, ένα αντιγόνο του καρκίνου του όρχεως και τη μουσίνη-1, ένα αντιγόνο που υπερεκφράζεται σε μορφές απογλυκοζιλιώσεως σε εξελιγμένους όγκους (&). Η πλειονότητα των δοκιμασθέντων, σε φάση Ι,  εμβολίων απέβησαν αποτελεσματικά υπό την άποψη της επαγωγής ανοσοπααντήσεων, έναντι ειδικών αντιγόνων. Η κλινική αποδοτικότητα δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί, αλλά φαίνεται περιορισμένη. Ενοχοποιούνται δύο, κυρίως, παράγοντες. Κατ΄αρχάς, τα διαθέσιμα εμβόλια είναι ακόμη υποβέλτιστα, ώστε χρήζουν ισχυρών συμπληρωματικών παραγόντων και ο εντοπισμός ειδικών ογκο-αντιγόνων, ενώ ο τρόπος, η οδός και το σχήμα της χορηγήσεώς τους δεν έχουν διευκρινιστεί. Από την άλλη, έχει κατανοηθεί ότι οι μεγάλοι όγκοι συχνά εμφανίζουν ένα μικροπεριβάλλον που ευοδώνει την αντοχή, που αντιτίθεται στην αποτελεσματική ανοσοαπάντηση, ενώ η (μερική) κατανόηση της απενεργοποίησεως των Τ-λεμφοκυττάρων στις περιοχές του όγκου έχει αποτελέσει νέο ερευνητικό στόχο. Υπ αυτή τη έννοια, η αναχαίτιση του αντιγόνου-4 των κυτοτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων και του προγραμματισμένου θανάτου με εξανθρωπισμένα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν ήδη προεσεγγίσει το στάδιο της κλινικής τους δοκιμής (&).
Στο μέλλον, περισσότερο ισχυρά θεραπευτικά αντινεοπλασματικά εμβόλια, απότοκα εντατικής έρευνας στο πεδίο της εντοπίσεως εμπλεκομένων αντιγόνων και συμπληρωματικών παραγόντων θα επηρεάσουν ευνοϊκά της ανοσοθεραπεία των νεοπλασμάτων. Επιπλέον, ίσως αποδειχθεί αναγκαίο ότι τα θεραπευτικά αντινεοπλασματικά εμβόλια πρέπει να συνδυαστούν με παράγοντες άλλους, ενισχυτικούς με συμπληρωματική δράση στην ογκογένεση [1.2].

ανοσοκύτταρα, εμπλεκόμενα στην καρκινογένεση του ΚΠ.
Είναι ήδη γνωστό ότι τα ανοσοκύτταρα του ξενιστή επιρεάζουν την επίπτωση του ΚΠ, την ανάπτυξή του, την απάντηση στη θεραπεία, και, επομένως, την πρόγνωση της πάθησης. Ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις επί βιοπτικών δειγμάτων ΚΠ έχουν δείξει ότι το μικροπεριβάλλον του όγκοπυ είναι ένα ετερογενές και πολύπλοκο σύστημα καρκινικών κυττάρων και στρωματικών κυττάρων, στα οποία περιλαμβάνονται ενδοθηλιακά κύτταρα και πρόδρομες μορφές τους, περικύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα και ινοβλάστες διαφόρων φαινότυπων. τα οποία εντοπίζονται εντός του συνδετικού ιστού ή στο εξωκυττάριο δίκτυο. Ένα ενδιαφέρον χαρακτηριστικό της ογκογένεσης είναι η διήθηση λευκοκυττάρων, τ\α βασικότερα κυτταρικά στοιχεία της οποίας είναι τα κύτταρα Τ (natural killers), τα σιτευτικά κύτταρα και τα ουδετερόφιλα, τα Β- και Τ- λεμφοκύτταρα, τα κατασταλτικά κύτταρα μυελοειδούς προέλευσης, τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα |βιολογία του καρκίνου του πνεύμονος | 
κύτταρα φονείς (natural killers)
σιτευτικά κύτταρα|
ουδετερόφιλα
β-λεμφοκύτταρα 
Τ-λεμφοκύτταρα
--λιγανδίνες προγραμμαtισμένουm κυτταρικού θανάτου, PD-L1
συνδεόμενα με την ογκογένεση μακροφάγα
δενδριτικά κύτταρα

  Οι παραπλεύρως ορισθείσες διηθήσεις διακρίνονται από την ετερόγένειά τους, ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο του όγκου και διαφέρουν  από ασθενή σε ασθενή. Η ΚΑΡΚΙΝΟΓΕΝΕΤΙΚΗ σημασία αυτών των κυτταρικών διηθήσεων του καρκινικού ιστού και των παραγόμενων προΙόντων τους (κυτοκίνες, χημοκίνες) καθορίζουν την κληθείσα ογκοπροαγωγική φλεγμονή -tumor promoting inflammation- [2,3] και προστασία από την ανοσοκαταστροφή - avoiding immune destruction. Πέρα αππό τον τύπο και την πυκνότητα των κυττάρων αυτών, η εντοπισή τους εντός της κεντρικής μοίρας του όγκου ή εντός της διηθημένης περιμετρικής ζώνης τους, ή, ακόμη και ανιχνευόμενα στο περιφερικό αίμα, ή τις όμορες  του όγκου λεμφοζιδιακές κατασκευές θα σχηματίζουν τη φλεγμονώδης αντίδραση του όγκου. Ιστοπαθολογικές μελέτες επί της εντοπίσεως, της πύκνότητας και της λειτουργικής τους αποστολής των διαφόρων κυττάρων της φλεγμονής που αναμιγνύονται στην καρκινογένεση έχουν  δείξει ισχυρή συσχέτιση των Τ-λεμφοκυττάρων (CD3+ και CD8+) και των αναμνηστικών Τ-λεμφοκυττάρων   (CD3+ CD45RO+)  [4, 5, 6,7,8]. 
τύποι ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων.  
Με την ανσοθεραπεία επιχειρείται η διέγερση ή η αποκατάσταση της φυσικής ικανότητας του αμυντικού συστήματος να καταστέλλει την ογκογένεση. Υπάρχουν διάφορες στρατηγικές με τις οποίες επιχειρείται η ενεργοποίηση του αμυντικού συστήματος εναντίον καρκινικών σχηματισμών, που έχουν πρ;oσφατα ομαδοπιηθεί από τους Aerts και συν. στις επόμενες κατηγορίες: 

ι. Τροποποιητές των βιολογικών απαντήσεων
ιι. εμβόλια. 
ιιι. κυτταρική ανοσοθεραπεία
iv. μονοκλωνικά αντισώματα    

Το μέλλον της ανοσοθεραπείας του καρκίνου  

Ακόμη και στο πρόσφατο παρελθόν, η διέγερση του ανοσοπποιητικού συστήματος του ασθενούς εναντίον του όγκου είχε ειδωθεί ως μια παρέμβαση, μάλλον χωρίς σημασία - μια πεποίθηση που έχζει ριζικά ανατραπεί, από τις κλινικές επιτεύξεις της τελευταίας δεκαετίας. Εντούτοις, παρά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσμτα ππου έχουν επιτευχθεί σε μερικούς ασθενείς οι σνολικοί δείκτες βελτιώσεως παραμένουν εξαιρετικά χαμηλοί. Έχει δειχθεί ότι η ο τύπος, η πυκνότητα και η εντόπιση των ανοσοκυττάρων που διηθούν τον όγκο μπορεί να έχουν προγνωστική σημασία, παρ΄όλη τη μεταξύ των ασθενών διακύμανση [9]. 
Η στόχευση της επιστημονικής έρευνας είναι, επομένως, η επισήμανση εκείνων των δεικτών που θα εξασφαλίσουν την καλύτερη δυνατή ανοσοθεραπεία για κάθε ασθενή [10]. Η επιδίωξη της εξατομικευμένης θεραπείας θα μπορούσε, σε μεγάλο βαθμό, να βελτιώσει την απόδοση της ανοσοθεραπείαςΠλέον της εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης τγο μέλλον της ανοσοθεραπείας του καρκίνου του πνεύμονος περιλαμβάνει πολυσχιδή θεραπευτική προσέγγιση. Πολλοί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες έχουν εισαχθεί, με την ικανότητα ελέγχου του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος και, με τον τρόπο αυτό, την ενίσχυση της αποδόσεως της ανοσοθεραπείας [11,12]. Η Gemcitabine και η vinorelbine έχουν την ικανότητα να μειώνουν τον αριθμό των κυκλοφορούντων MDSC [13,14], αυξάνουν τον δείκτη των Μ1/Μ2 μακροφάγων [15] και ενεργοποιούν τα APC [16]. Επομένως, ο συνδυασμός της ανοσοθεραπείας με τη συμβατική χημειοθεραπεία μπορεί να εξασφαλίσει το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα για κάθε ασθενή, ο οποίος μπορεί να επωφεληθεί πλήρως από τις προόδους της ανοσοθεραπείας.  

===========================
βιβλιογραφία
1. Holzel M, Bovier A, Tuting T (2013) Plasticity of tumour and immune cells: a source of heterogeneity and a cause for therapy resistance? Nat Rev Cancer 13(5):365–376
2. Tartour E, Zitvogel L (2013) Lung cancer: potential targets for immunotherapy. Lancet Respir Med 1:551–562. Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100(1):57–70 
 3,. Hanahan D, Weinberg RA (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144(5):646–674 
4. Kawai O et al (2008) Predominant infi ltration of macrophages and CD8(+) T Cells in cancer nests is a signifi cant predictor of survival in stage IV nonsmall cell lung cancer. Cancer 113(6):1387–1395
5. Hiraoka K et al (2006) Concurrent infi ltration by CD8+ T cells and CD4+ T cells is a favourable prognostic factor in non-small-cell lung carcinoma. Br J Cancer 94(2):275–280
6.Dieu-Nosjean MC et al (2008) Long-term survival for patients with non-small-cell lung cancer
with intratumoral lymphoid structures. J Clin Oncol 26(27):4410–4417
7. Al-Shibli KI et al (2008) Prognostic effect of epithelial and stromal lymphocyte infi ltration in
non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 14(16):5220–5227
8. Ito N et al (2005) Prognostic signifi cance of T helper 1 and 2 and T cytotoxic 1 and 2 cells in
patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Res 25(3B):2027–2031
9. Hegmans JP, Aerts JG (2013) Immunological profi ling as a means to invigorate personalized cancer therapy. Oncoimmunology 2(8), e25236
10. Aerts JG, Hegmans JP (2013) Tumor-specifi c cytotoxic T cells are crucial for effi cacy of immunomodulatory antibodies in patients with lung cancer. Cancer Res 73(8):2381–2388
11. Kershaw MH et al (2013) Enhancing immunotherapy using chemotherapy and radiation to modify the tumor microenvironment. Oncoimmunology 2(9), e25962 12.
12. Galluzzi L et al (2012) The secret ally: immunostimulation by anticancer drugs. Nat Rev Drug Discov 11(3):215–233
13. Ko HJ et al (2007) A combination of chemoimmunotherapies can effi ciently break selftolerance and induce antitumor immunity in a tolerogenic murine tumor model. Cancer Res 67(15):7477–7486
14. Suzuki E et al (2005) Gemcitabine selectively eliminates splenic Gr-1+/CD11b+ myeloid suppressor cells in tumor-bearing animals and enhances antitumor immune activity. Clin Cancer Res 11(18):6713–6721
15. Fridlender ZG et al (2010) Chemotherapy delivered after viral immunogene therapy augments antitumor effi cacy via multiple immune-mediated mechanisms. Mol Ther 18(11):1947–1959
16. Nowak AK, Robinson BW, Lake RA (2003) Synergy between chemotherapy and immunotherapy in the treatment of established murine solid tumors. Cancer Res 63(15):4490–4496