Κύτταρα Τ (T-λεμφοκύτταρα), T lymphocytes

βλέπε: λιγανδίνες προγραμματισμένουτ θανάτου PD-L1
Λεμφοκύτταρα που είναι υπεύθυνα για την ειδική κυτταρική απόκριση σε ένα αντιγόνο. Τα λεμφοκύτταρα Τ σχηματίζουν λειτουργικά υποσύνολα που περιλαμβάνουν τα λεμφοκύτταρα ΤC (κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα) και τα λεμφοκύτταρα ΤH (επικουρικά, helper, λεμφοκύτταρα). Τα ΤΗ διαιρούνται περαιτέρω σε κύτταρα TH1, εμπλεκόμενα στη φλεγμονή και TH2, εμπλεκόμενα στη χυμική ανοσία και τις αλλεργικές, φλεγμονώδεις αντιδράσεις.

Τ- λεμφοκύτταρα: η εμπλοκή τους στην καρκινογένεση. Όπως είναι γνωστό, έχουν ταυτοποιηθεί διάορες υποομάδες Τ-λεμφοκυττάρων που όλασ  προέρχονται από τον θύμο αδένα, από κοινά αρχέγονα Τ-κύτταρα. Ανάλογα με την ικανότητά τους να παράγουν κυτοκίνη, τα κύτταρα αυτά οομάζονται CD4, CD8, Th17, ρυθμιστικά T κύτταρα (Tregs), or T- κύτταρα ΤH17 , μεταξύ άλλων. Τα CD4+  και τα CD8+ λεμφοκύτταρα προβάλλουν ισχυρή αντίσταση έναντι των νεοπλασματικών κυττάρων [8] και, για το λόγο αυτόν αποκαλούνται κυτταροτοξικά κύτταρα. Εκκρεμούν επιφυλάξεις, εν τούτοις, εάν τα Τ-κύτταρα και η εντόπισή τους μπορεί να διαδραματίζει κρίσμο ρόλο στην καταστολή της αναπτύξεως όγκων [9-14]. Αυτό μπορεί να προκαλείται από την παρουσία ειδικών υπομάδων Τ-κυττάρων, των ρυθμιστικών Τ-κυττάρωνμκαι των από τον μυελό προερχόμενων κατασταλτικών Τ-κυττάρων, που θα αναφερθούν πάρακάτω. Μπορεί όμως, παράγοντες εξορμούμενοι από τα καρκινικά κύτταρα να εξαντλήσουν τα Τ-κύτταρα ή να επάγουν την απόπτωσή τους [15].  Έχει, πρόσφατα, αναγνωριστεί ότι τα κυτοτοτξικά Τ-λεμφοκύτταρα που ευρίσκονται εντός του όγκου -γι αυτό ονομάζονται κύτταρα διηθούντα τον όγκο- ασκούν ευνοϊκή δράσησε εξαιρούμενους ΜΜΚΠ, τόλσο σε περιπτώσεις αδενιοκαρκινώματος [16 ], όσο και σε περιπτώσεις εκ πλακωδών επιθηλίων [17]. Τα Τ-ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα εκφραζόμενα ως CD4, CD25, Foxp3, αλλά όχι κι ως CD127, είναι Τ- λεμφοκύτταρα που νπαράγονται στον θύμο (φυσικά ρυθμιστικά) ή επάγονται στην περιφέριεα διεγειρόμενα από αντιγονικές διεγέρσεις ή διεγείρονται από την IL-35 ή την lL-10 ή τον TGF-b [18]. πέραν αυτών, οι Τ-ρυθμιστές χαρακτηρίζονται, επίσης, επειδή εκφράζουν μια πρωτεΐνη προσόμοια με τον επαγόμενο από τα κορτικοειδή υποδοχέα του  TNF, το γονίδιο -3 που ενεργοποιεί τα λεμφοκύτταρα και το συνδεόμενο με τα κυτοτοξικά Τ-κύτταρα γιονίδιο-4. 

In vivo, τα Τ-ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα διευκολύνουν την  ανάπτυξη του όγκου και προσφέρουν μεταστατικές διευκολύνσεις, αναστέλλοντας την αντινεοπλασματική άμυνα.
Ασκούν τη δράση τους αυτή, ενισχύοντας την ανοχή μέσω ευθείας καταστολής λειτουργιών των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων ή μέσω παραγωγής της ανασοκατασταλτικής IL-10και tGF-b [19,20].
ρυθμιστικά Τ-λεμφοκύτταρα
Τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα είναι παρόντα στον καρκινικό ιστό και οι συγκεντρώσεις τους αυξάνονται στο περιφερικό αίμα, επί ΜΜΚΠ. Η αύξηση των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων βρέθηκε να προάγει την ανάπτυξη του όγκου, να συσχετίζεται με την λεμφαγγειακή μετάσταση [21, 22] και να αγγέλει πτωχή πρόγνωση. 
Ta T-ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα θεωρούν ται ως οι πλέον ισχυροί αναστολείς της αντινεοπλασματικής άμυνας στον οργανισμό [23, 24]
Στο ΜΜΚΠ, πολλοί παράγοντες μπορεί να προκαλούν αύξηση της δράσης των Τ-ρυθμισικών κυττάρων και, μεταξύ αυτών, η στρωματική πρωτεΐνη του θύμου, και η ενδοπλασματική κυκλοξυγενάση-2 (COX-2).
 Η εμπλοκή κυττάρων Τ στην κυτταρική ανοσοθεραπεία β'.  
Διαφορετικές πηγές και διαδικασίες ενεργοποίησης μπορούν να χρησιμοποιηθούν με συγκεκριμένο τρόπο
την απόκριση των κυττάρων Τ και έχουν αξιολογηθεί κλινικά στον καρκίνο του πνεύμονα. Τα ενεργοποιημένα από λεμφοκίνες κύτταρα φονείς (CIK), 
 έχουν δοκιμαστεί σε διάφορφες κλινικές δοκιμές κι έχουν συναχθεί κλινικές απαντήσεις [25, 26]. Tα κύτταρα CIK έχουν με επιτυχία δοκιμαστεί σε περιπτώσεις συμπαγών όγκων, όπως του καρκίνου του πνεύμονα και τα ααποτελέσματα αυτά εγγυώντται επιτυχείς εκβάσεις σε μελλοντικές εκπονήσεις κλινικών δοκιμών. Επιπλέον, σε μια μελέτη, κεκαθαρμένα ομόλογα Τ-κύτταρα ενεργοποιημένα μέσω αντι-CD3 αντισωμάτων και iL-2 πέτυχαν παράταση του προσδόκιμου ζωής σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα πνεύμονος μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονος, αλλά τα ευρήματα αυτά έχουν μόνο επιβεβαιωθεί σε μια αναδρομική μελέτη φαλλάγγων, και επομένως, αναμένεται να επιβεβαιωθούν σε προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη [19 ]  , 
Tα κύτταρα CIK έχουν με επιτυχία
δοκιμαστεί σε περιπτώσεις συμπαγών
όγκων, όπως του καρκίνου του πνεύμονα.
Hui KM (2012) CIK cells–current 
status, clinical perspectives 
and future prospects–the good news. 
Expert Opin Biol Ther 12(6):659–661
 

 

κύτταρα φονείς [natural killers, ΝΚ]. Τα κύτταρα, επονομαζόμενα φυσικοί φονείς, εκφράζουν στην επιφάνειά τους δείκτς CD16, CD56, αλλά όχι και CD3, είναι λεμφοκύτταρα που διαδραμτίζουν σημαντικό ρόλο στην απόρριψη όγκων χωρίς να χρειάζονται προηγούμενη ευαισθητοποίησηκαι χωρίς να περιορίζονται από το σύστημα μείζονος ιστοσυμβατότητας (mHC). Τα ΝΚ έχουν την ικανότητα να εκριζώνουν όγκους μέσ πολλών οδών, στις οποίες περιλμβάντεται και η οδός της άμεσης φόνευσής τους. Επίπλέον, εκκρίνουν κυτοκίνες και χημοκίνες όπως ινερλευκίνη -10, παεράγοντα νέκρωσης όγκων, ΤΝF-a, και την από τα ΝΚ εκκρινόμενη, κατά κύριο λόγο, ιντερφερόνη -γ. που έχει την ικανότητα να ενισχύει το σύμφυτο και προσαρμοσμένο αμυντικό σύστημα, έναντι απαντήσεων των νειοπλασματικών κυττάρων, και, έτσι, μπορούν να υποστούν απόπτωση των προβαλλόμενων κυττάρων. Τα επαγόμενα από κυτοκίνες κύτταρα φονείς παράγονται In vitro με τη διέγερση των περιφερικών λέμφοκυττάρων του αίματος μέσω αντισωμάτων CD3, όπως οι IL-2, IL-1α και IFN-γ.  

Σε μια μεγάλη μελέτη φαλάγγων διαπιστώθηκε ότι η αλυξηση των ΝΚ στους καρκινικούς ιστούης είναι ισχυρός, ανεξάρτητοις προγνωστικός παράγων για την επιβίωση των καρκινοπαθών ασθενών [3]. Τα ΝΚΤ κύτταρα (της τ- σειράς), CD16, CD56, CD3, είναι ΝΚ, που απαντούν στο περιφερικό αίμα, στον όγκο, και στο πλευριτικό υγρό τγων ασθενών με ΚΠ δε μειωμένο αριθμό και μειωμένη λειτουργία [4, 5]. Έχει διεθχεί ότι τα ΝΚ τα νεοπλάσματα εκκρίνουν μικρότερες ποσότητες IFN-γ και είναι, επομένως, λιγότερο αποτελεσματικά, από τα NKT των υγιών μαρτύρων.

λιγανδίνες προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (Programmed death-ligand 1 (PD-L1))

Οι λιγανδίνες προγραμματισμένου θανάτου όπως ο PD-L1 δεν θεωρούνται συνήθως δείκτες μετάλλαξης στον καρκίνο του πνεύμονα, αλλά μάλλον ένας πρωτεϊνικός δείκτης που σχετίζεται με την ανοσολογική απόκριση στον καρκίνο. Η PD-L1 είναι μια πρωτεΐνη που συχνά εκφράζεται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων του πνεύμονα. Παίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος στον καρκίνο.

Το PD-L1 αλληλεπιδρά με έναν υποδοχέα που ονομάζεται PD-1 (πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1) στην επιφάνεια των ανοσοκυττάρων, όπως τα Τ κύτταρα. Αυτή η αλληλεπίδραση ουσιαστικά «βάζει φρένο» στο ανοσοποιητικό σύστημα, εμποδίζοντάς το να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα. Αυτό είναι μέρος ενός φυσικού μηχανισμού που εμποδίζει το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτεθεί σε υγιή κύτταρα, αλλά τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να εκμεταλλευτούν αυτόν τον μηχανισμό για να αποφύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα.

Τα τελευταία χρόνια, η έκφραση του PD-L1 στον καρκίνο του πνεύμονα έχει γίνει σημαντική στο πλαίσιο της ανοσοθεραπείας, ειδικά των αναστολέων των ανοσολογικών σημείων ελέγχου. Οι αναστολείς των ανοσολογικών σημείων ελέγχου είναι ένας τύπος θεραπείας του καρκίνου που εμποδίζει την αλληλεπίδραση μεταξύ του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και του PD-1 στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, επανενεργοποιώντας έτσι την ανοσολογική απόκριση κατά του καρκίνου.

Τα επίπεδα έκφρασης PD-L1 στον όγκο ενός ασθενούς μπορούν να βοηθήσουν στην πρόβλεψη του πόσο πιθανό είναι να ανταποκριθούν σε ορισμένες ανοσοθεραπείες. Όγκοι με υψηλή έκφραση PD-L1 είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν σε αναστολείς PD-1/PD-L1, όπως το pembrolizumab ή το nivolumab. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η έκφραση του PD-L1 είναι μόνο ένας από τους πολλούς παράγοντες που λαμβάνονται υπόψη κατά τον καθορισμό της επιλεξιμότητας ενός ασθενούς για ανοσοθεραπεία και τα ποσοστά ανταπόκρισης μπορεί να διαφέρουν.

Η έκφραση του PD-L1 συνήθως αξιολογείται μέσω ανοσοϊστοχημείας, μιας τεχνικής που μετρά την ποσότητα της πρωτεΐνης PD-L1 στον ιστό όγκου ενός ασθενούς. Τα αποτελέσματα αναφέρονται ως ποσοστό, υποδεικνύοντας το ποσοστό των PD-L1-θετικών καρκινικών κυττάρων στο δείγμα. Η υψηλή έκφραση του PD-L1 μπορεί να υποδηλώνει μεγαλύτερη πιθανότητα να ωφεληθεί από την ανοσοθεραπεία, αλλά δεν αποτελεί απόλυτη εγγύηση ανταπόκρισης και άλλοι παράγοντες όπως το φορτίο μετάλλαξης του όγκου και η συνολική υγεία του ασθενούς λαμβάνονται επίσης υπόψη.

Συνοπτικά, η έκφραση του PD-L1 δεν είναι ένας δείκτης μετάλλαξης στον καρκίνο του πνεύμονα, αλλά είναι ένας πρωτεϊνικός δείκτης που σχετίζεται με την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στον καρκίνο. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να καθοδηγήσει τις αποφάσεις θεραπείας, ιδιαίτερα στο πλαίσιο της ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο του πνεύμονα.

----------------------------------
βιβλιογραφία
1. Becknell B, Caligiuri MA (2008) Natural killer cells in innate immunity and cancer.
J Immunother 31(8):685–692
2. Caligiuri MA (2008) Human natural killer cells. Blood 112(3):461–469
3. Al-Shibli K et al (2009) The prognostic value of intraepithelial and stromal innate immune
system cells in non-small cell lung carcinoma. Histopathology 55(3):301–312
4. Rijavec M et al (2011) Natural killer T cells in pulmonary disorders. Respir Med 105(Suppl 1):S20–S25
5.. Shimizu T et al (2009) Activation of Valpha24NKT cells in malignant pleural effusion in patients with lung cancer. Oncol Rep 22(3):581–586
6. Molling JW et al (2005) Peripheral blood IFN-gamma-secreting Valpha24+ Vbeta11+ NKT cell numbers are decreased in cancer patients independent of tumor type or tumor load. Int J Cancer  116(1):87–93
7. Tahi r SM et al (2001) Loss of IFN-gamma production by invariant NK T cells in advanced  cancer. J Immunol 167(7):4046–4050
8. Andersen MH et al (2006) Cytotoxic T cells. J Invest Dermatol 126(1):32–41
9. Hiraoka K et al (2006) Concurrent infi ltration by CD8+ T cells and CD4+ T cells is a favourable prognostic factor in non-small-cell lung carcinoma. Br J Cancer 94(2):275–280
10. McCoy MJ et al (2012) Peripheral CD8(+) T cell proliferation is prognostic for patients with advanced thoracic malignancies. Cancer Immunol Immunother 62(3):529–39
11. Mori M et al (2000) Infi ltration of CD8+ T cells in non-small cell lung cancer is associated with dedifferentiation of cancer cells, but not with prognosis. Tohoku J Exp Med 191(2): 113–118
12. Suzuki K et al (2011) 2011. Prognostic immune markers in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 17(16):5247–56
13. Trojan A et al (2004) Immune activation status of CD8+ T cells infi ltrating non-small cell lung cancer. Lung Cancer 44(2):143–147
14. Wakabayashi O et al (2003) CD4+ T cells in cancer stroma, not CD8+ T cells in cancer cell nests, are associated with favorable prognosis in human non-small cell lung cancers. Cancer Sci  94(11):1003–1009 
***15. Wherry EJ (2011) T cell exhaustion. Nat Immunol 12(6):492–499
16. Kayser G et al (2012) Stromal CD4/CD25 positive T-cells are a strong and independent prognostic factor in non-small cell lung cancer patients, especially with adenocarcinomas. Lung Cancer 76(3):445–51
17. Ruffi ni E et al (2009) Clinical signifi cance of tumor-infi ltrating lymphocytes in lung neoplasms. Ann Thorac Surg 87(2):365–371, discussion 371-2
18. Ni XY et al (2012) TGF-beta of lung cancer microenvironment upregulates B7H1 and GITRL expression in dendritic cells and is associated with regulatory T cell generation. Oncol Rep 28(2):615–621
19. Hawrylowicz CM, O’Garra A (2005) Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nat Rev Immunol 5(4):271–283
20. Thornton AM, Shevach EM (1998) CD4 + CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. J Exp Med 188(2):287–296
21. Fu HY et al (2013) FOXP3 and TLR4 protein expression are correlated in non-small cell lung cancer: implications for tumor progression and escape. Acta Histochem 115(2):151–157
22. Woo EY et al (2001) Regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in tumors from patients with earlystage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer. Cancer Res 61(12): 4766–4772
23. Sharma S et al (2005) Tumor cyclooxygenase-2/prostaglandin E2-dependent promotion of FOXP3 expression and CD4+ CD25+ T regulatory cell activities in lung cancer. Cancer Res 65(12):5211–5220
24. Zou W (2006) Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol 6(4):295–307
25. Kimura H, Yamaguchi Y (1995) Adjuvant immunotherapy with interleukin 2 and lymphokineactivated killer cells after noncurative resection of primary lung cancer. Lung Cancer 13(1):31–44
26. Kimura H, Yamaguchi Y (1997) A phase III randomized study of interleukin-2 lymphokineactivated killer cell immunotherapy combined with chemotherapy or radiotherapy after curative or noncurative resection of primary lung carcinoma. Cancer 80(1):42–49
17. Hontscha C et al (2011) Clinical trials on CIK cells: fi rst report of the international registry on CIK cells (IRCC). J Cancer Res Clin Oncol 137(2):305–310
18. Hui KM (2012) CIK cells–current status, clinical perspectives and future prospects–the good news. Expert Opin Biol Ther 12(6):659–661
19. 201. Iwai K et al (2012) Extended survival observed in adoptive activated T lymphocyte immunotherapy for advanced lung cancer: results of a multicenter historical cohort study. Cancer
Immunol Immunother 61(10):1781–1790