Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

σχετικά λήμματα
Α. ανοσοθεραπεία
Β. ανοσοθεραπεία του καρκίνου του πνεύμονος β'
Β. κύταρα εμπλεκόμενα στην καρκινογένεση
Γ. Τύποι ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων 
iv. μονοκλωνικά αντισώματα
Η έρευνα αναφορικά με τα αντικαρ- κινικά εμβόλια έχει εντατικοποιηθεί μετά την αναγνώριση των καρ- κινικών ανιγόνων. Ένα υποψήφιο αντιγόνο πρέπει να ικανοποιεί κάποια κριτήρια, προκειμένου να καταστεί ικανό να προκαλέσει ανοσοαντιδράσεις. Ο ρόλος του ως ογκογονίδιο και η ενδογενής ανοσοαντιδραστικότητα αποτελούν κρίσιμα χαρακτηριστικά  για την επίδειξη αποτελέσματος. Επί πνευμονικού καρκίνου και μεσοθιηλιώματος, έχει ελεγχθεί εάν ευρύ φάσμα αντιγόνων για την ανάπτυξη ειδικών θεραπευτικών εμβολίων, όπως διάφορα πεπτίδια και πρωτεΐνες, λιποσωματικά συμπλέγματα ανασυδυασμένα τμήματα ιών και βακτηριδίων, κια τέλος, τα κυτταροειδικά εμβόλια. Θα συζητηθούν, συνοπτικά, παρακάτω
1. πρωτεΐνες και πεπτίδια.
➀ Το συνδεόμενο με το μελάνωμα αντιγόνο Α3 (MAGE A3) είναι ένα αντιγόνο που εκφράζεται ειδικώς σε διάφορους όγκους όπως το ΜΜΚΠ. Έχει γνωστεί ότι η  ενεργοποίηση των γονιδίων MAGE λαμβάνει μέρος στα πρώιμα στάδια της στην καρκινογένεσης στον πνεύμονα, αν και ο φυσιολογικός τους ρόλος των παραγώγων του MAGE παραμένει άγνωστος [2,3]. Το αντιγόνο MAGE  A3 ανιχμεύεται στο 30-50% του ΜΜΚΠ, και η έκφρασή του συσχετίζεται αντισρόφως με την επιβίωση [4.5]. Τα εμβόλια από ανασυνδυασμένο MAGE A3, έχουν  δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα τη θεραπεία των νεοπλασμάτων του πνεύμονος (κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙ) και η έρευνα έχει ήδη προσωρήσει σε μελέτες φάσεως ΙΙΙ [6].
➁ Ο επιδερμικός αυξητικός παράγων (epidermal growth factor, EGF) έιναι ένας άλλος στόχος ενεργητικής, φυσικής ανσοποίησης για τον καρκίνο του πνεύμονος λόγω της εντοπίσης ΄του στο 85% των περιπτώσεων ΜΜΚΠ. Το CimaVax EGF είναι ένα εμβόλιο, πουσ υσντίθεται από ανσυνδυασμένο ανθρώπινο EGF που συνδέεται με μια φέρουσα πρωτεΐνη κι έχει αποδεδίξει παράταση της επιβίωσης σε μελέτες φάσης 2, σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονος [7,8]. 
➂ Επιπλέον, των πρωτεϊνών MAGE και EGF μικρότερα πεπτίδια μποούν, επίσης, να χρησιμοποιηθούν ως βλαση για κατασκευλη εμβολίων στον καρκίνο του πνεύμονα. Το εμβόλιο έναντι του πεπτίδιο WT1 (Wilms’ tumor suppressor gene 1) συντίθεται από 4 ανάλογα πεπτίδια, καθώς το πεπτίδιο WT1 τόσο στον καρκίνο του πνεύμονος, όσο και στο μεσοθηλίωμα, και ο εμβολιαμσός έναντίον του πεπτιδίου αυτού επάγει τις ανοσοαπαντήσεις μέσω των Τ-λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονος και μεσοθηλίωμα [9]. . . 
➃ το ένζυμο τελομεράση εεκφράζεται στους περισσότερους όγκου κι επομένως αποτελεί έναν ελκυστικό στόχος ενεργητικής ανοσοοποίησης.  Το μπεπτίδιο GV 1001, αποελείται από 16 αμινοξέα που προέρχονται από ενεργό θέση της ττρανσικριπτάσης της ανθρώπινης τελομεράσης. Μια μελέτη φάσεως 2 απέληξε σε ενθαρρυντικά αποτελέσματα, με το πεπτίδιο GV 1001, που έδειξε χαμηλή τοξικότητα, ανοσενεργοποίηση, και ενθρραυντικά αποτελέσματα χορηγούμενο σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [11,12]. .  
2. λιποσωμιακά συμπλέγματα.
Τα λιποσώμια είναι ισχυρά συστήματα διανομής εμβολίων. Το γνωστότερο αντικαρκινικό εμβόλιο που νασίζεται σε αυτήν την τεχνιοκή είναι το L-BLP25 ή Stimuvax. Αυτό το λιποσωμιακό εμβίλιο ενεργοποιεί το εμυντικό σ΄συτημα εναντίον της μολυσίνης 1, -μιας φωσφοπρωτεΐνης της επιφάνειας των κυττάρων ππου συχνά υπερεκφράζεται σε περιπτώσεις ΜΜΚΠ [13, 14].  Το L-BLP25 ΄'εχει δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες φάσης 2, σε ασθενείς με ΜΜΚΠ κι έχει δείξει ότι παρέχει παράταση της επιβίωσης, ώστε ανίγει ο δρόμος για εκπόνιση μεγάλου εύρους κλινικών δοοκιμών φάσης 3: Μελέτη START [15], στην οποία ατυχώς το εμβόλιο αυτό απέτυχε να δείξει ουσιώδη παράταση της επιβίωσης, με κάποιες πολύ περιορισμένης εκτάσεως βελτιώσεις [16].

3. κυτταρική ανοσοθεραπεία
Σωρεία κυτταρικών εμβολίων ευρίσκονται στο στάδιο της ανάπτυξης. Μπορεί να είναι αυτόλογα ή ετερόλογα, συνδεδεμένα ή μη με ανοσοενισχυτικά μόρια. Τα αυτόλογα καρκινικά κύτταρα είναι ιδανικά αντιγόνα έναντι των οποίων μπορούν να παρακευασθούν κυτταρικά εμβόλια επειδή είναι ικανά να διεγείρουν ανοσοπαντήσεις σ΄ένα μεγάλο φάσμα αντιγόνων εκφραζομένων στα κύτταρα του όγκου. Εν  τούητοις, η πρακτική εφαρμογή τους είναι πολύπλοκη και παραπέμπουν σε αναπτύξεις μεγάλης κλίμακας [7].
➊Παράδειγμα της κατηγορίας αυτής εμβολίων είναι το GVAX. Αυτό το αυτόλογο εμβόλιο κατά του καρκόινου του πνεύμονος αποτελείται από ίδια καρκινικά κύτταρα του ασθενούς που έχουν αδρανοποιηθεί ακτινοβοληθέντα, ππου έχουν τροποποιηθεί γενετικά ώστε να αππκτήσουν την ικανότητα παραγωγής κοκκιοκυτάρων μακροφάγων, που μπορούν να διεγείρουν τον παράγοντα GM-CSF, προς ανίσχυση της ανοσοαπαντήσεως. Παρ΄όλο όμως ότι οι μελέτες φάσςεως Ι με GVAX, κατέληξαν σε ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονος, οι μελέτες αυτές δεν συνέχισαν τη απαρααίτητ ερευνητική διαδικασία  προς μελέτες φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ. 
➋ Το belagenpumatucel-L ( Lucanix) είναι ένα αλλογονικό αντικαρκινικό εμβόλιο που έχει συμπληρώσει τη φάση Ι, ΙΙ και ΙΙΙ και αποτελείται από τέσσερα στελέχη ακτινοβοληθέντων κυττάρων ΜΜΚΠ τροποποιηθέντων με TGF-β2 πλασμίδιο. Ο παράγων TGF-β είναι γνωστό ότι σχετίζεται με τους μηχανισμούς αποδράσεως των καρκινικών κυττάρων από τον προγραμματισμένο θάνατό τους (βλέπε η κυτταρική αντίσταση στον προγραμματισμένο θάνατο ως αίτιο θεραπευτικής αποιτυχίας στον καρκίνο του πνεύμονα Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2016, 33(4):458-471) [18] και αυξημένα επίπεδα TGF-β απολήγουν σε δυσμενή θεραπευτικά αποτελέσματα επί ΜΜΚΠ [19]. Σε μια μελέτη φάσεως 2, επετε΄λυηχθη κλινική απάντηση 15%, η οποία δυστυχώς δεν επαναλήφθιηκε στη φάση 3 [21]. 
➌ κυτταρική ανοσοθεραπεία. Αφορά την μεταφορά αυτόλογων ή ετερόλογων ενεργοποιημένων ανοσοκυττάρων. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε σε περιπτώσεις υποτροπής, μετά την μεταμόσχευση αλλομοχσχεύσεως μυελού των οστών σε ααθνείς με λευχαιμία [22]. Οι σύγχρονες εξελίξεις έχουν επιτρέψει την επέκταση της μεθόδου την εφαρμογή και κλινική επιτυχία της μεθόδου στη θεραπεία συμπαγών όγκων [23], με καλύτερη κλινική εφαρμογή, προσώρας, to emb;olio sipuleucel-T, που συντίθεται από μονοπύρηνα κύτταρα αυτόλογου περιφερικού αίματος, στα οποία περιλαμβάνονται αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα που εχουν ενεργοποιηθεί ex vivo με ανσυνδυασμένη πρωτεΐνη PA2024 (-ένα προστατικό αντιγόνο που έχει συντακεί με GM-CSF [24]. Ο κεντρικός στόχος είναι η επαγωγή της ογκοειδικής ανοσοαπαντήσεως, μέσω ειδικής ενεργοποίησης Τ-κυττάρων. Στον καρκίνο του πνεύμονα η κυτταρική ανοσοθεραπευτική προσέγγιση με τη χρήση διάφόρων κυτταρικών τύπων έχει αξιολογηθεί  [25].
βλέπε: δενδριτικά κύτταρα, κύτταρα φυσικοί φονείς. 
    
➍➎➏➐➑➒➓  

================
βιβλιογραφία
=====================
1. Holzel M, Bovier A, Tuting T (2013) Plasticity of tumour and immune cells: a source of  heterogeneity and a cause for therapy resistance? Nat Rev Cancer 13(5):365–376. 
2. Jang SJ et al (2001) Activation of melanoma antigen tumor antigens occurs early in lung carcinogenesis. Cancer Res 61(21):7959–7963
163. Thomas A, Hassan R (2012) Immunotherapies for non-small-cell lung cancer and mesothelioma. Lancet Oncol 13(7):e301–e310
4. Bolli M et al (2002) Tissue microarray evaluation of Melanoma antigen E (MAGE) tumorassociated antigen expression: potential indications for specifi c immunotherapy and prognostic
relevance in squamous cell lung carcinoma. Ann Surg 236(6):785–793, discussion 793
5. Gure AO et al (2005) Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 11(22):8055–8062
6. Vansteenkiste J et al (2013) Adjuvant MAGE-A3 immunotherapy in resected non-small-cell lung cancer: Phase II Randomized Study Results. J Clin Oncol 31(19):2396–2403
7. Garcia B et al (2008) Effective inhibition of the epidermal growth factor/epidermal growth factor receptor binding by anti-epidermal growth factor antibodies is related to better survival in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with the epidermal growth factor
cancer vaccine. Clin Cancer Res 14(3):840–846
8. Rodriguez PC et al (2011) Safety, immunogenicity and preliminary efficacy of multiple-site vaccination with an Epidermal Growth Factor (EGF) based cancer vaccine in advanced non small cell lung cancer (NSCLC) patients. J Immune Based Ther Vaccines 9:7
9. Krug LM et al (2010) WT1 peptide vaccinations induce CD4 and CD8 T cell immune responses in patients with mesothelioma and non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Immunother 59(10):1467–1479
10. Fernandez-Garcia I, Ortiz-de-Solorzano C, Montuenga LM (2008) Telomeres and telomerase in lung cancer. J Thorac Oncol 3(10):1085–1088
11. Kyte JA (2009) Cancer vaccination with telomerase peptide GV1001. Expert Opin Investig Drugs 18(5):687–694
12. Brunsvig PF et al (2011) Telomerase peptide vaccination in NSCLC: a phase II trial in stage III patients vaccinated after chemoradiotherapy and an 8-year update on a phase I/II trial. Clin
Cancer Res 17(21):6847–6857
13. Sangha R, Butts C (2007) L-BLP25: a peptide vaccine strategy in non small cell lung cancer. Clin Cancer Res 13(15 Pt 2):s4652–s4654
14. Decoster L, Wauters I, Vansteenkiste JF (2012) Vaccination therapy for non-small-cell lung cancer: review of agents in phase III development. Ann Oncol 23(6):1387–1393
15. Butts C et al (2005) Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23(27):6674–6681
16. Kroemer G, Zitvogel L, Galluzzi L (2013) Victories and deceptions in tumor immunology: Stimuvax. Oncoimmunology 2(1), e23687
17. Kochenderfer JN, Gress RE (2007) A comparison and critical analysis of preclinical anticancer vaccination strategies. Exp Biol Med (Maywood) 232(9):1130–1141
18. Β. Χατζημαυρίδου-Γρηγοριάδου,1,2 Α.Γ. Μαθιουδάκης,1,2 Γ.Α. Μαθιουδάκης,1 Ε. Ευαγγελοπούλου2. H κυτταρική αντίσταση στον προγραμματισμένο και ανοίκειο θάνατο ως αίτιο θεραπευτικής αποτυχίας στον καρκίνο του πνεύμονα. Αρχείαα ελληνικής Ιατρικής  2016, 33(4):458-471
19. Ikushima H, Miyazono K (2010) TGFbeta signalling: a complex web in cancer progression. Nat Rev Cancer 10(6):415–424
20. Kong F et al (1999) Plasma transforming growth factor-beta1 level before radiotherapy correlates with long term outcome of patients with lung carcinoma. Cancer 86(9):1712–1719
21. Nemunaitis J et al (2006) Phase II study of belagenpumatucel-L, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modifi ed allogeneic tumor cell vaccine in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24(29):4721–4730
22. Ballen K, Stewart FM (1997) Adoptive immunotherapy. Curr Opin Oncol 9(6):579–583
23. Restifo NP, Dudley ME, Rosenberg SA (2012) Adoptive immunotherapy for cancer: harnessing the T cell response. Nat Rev Immunol 12(4):269–281
24. Kantoff PW et al (2010) Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 363(5):411–422
25. Zheng YW et al (2013) Current adoptive immunotherapy in non-small cell lung cancer and potential infl uence of therapy outcome. Cancer Invest 31(3):197–205