Φαρμακοεπάγωγες πνευμονοπάθειες 1

import_contacts σύνοψη|Πνευμονική διάμεση νόσος|πνευμονία εξ υπερευαισθησίας |φαρμακοεπάγωγες πνευμονοπάθειες 2 || διάμεσα διηθήματα |πνευμονική ίνωση| κοκκιωματώδεις διηθητικές παθήσεις | Οργανούμενη πνευμονία | διάχυτη κυψελιδική βλάβη| πνευμονικό οίδημα| πνευμονική ηωσινοφιλία από φάρμακα| Κυψελιδική αιμορραγία| Βρογχόσπασμος| Συγκλειστική βρογχιολίτιδα| Βήχας| Υπεζωκοτικές συλλογές| Αναπνευστικοί μύες|Λεμφαδενοπάθεια του μεσοθωρακίου| φαρμακοεπάγωγες παθήσεις του μεσοθωρακίου| Πνευμονοπάθειες από φάρμακα| πνεύμων αμιοδαρόνης| πνευμονική υπέρταση| διάμεση πνευμονίτις από επροσαρτάνη| διάχυτες πνευμονοπάθειες από φάρμακα|
πνευμονοπάθειες από μη κυτοτοξικά φάρμακα
εισαγωγή| ασπιρίνη|d-πενικιλλαμίνη| αίμα και  παράγωγα αίματος| αντι-TNF-a παράγοντες| παραφφίνηυδροχλωρική αμιοδαρόνη| πνεύμων αμιοδαρόνης| χρυσός| νιτροφουραντοΐνη| διαμινωσ>διάμεση πνευμονίτις από επροσαρτάνη
πνευμονοπάθειες από κυτοτοξικά φάρμακα

μπλεομυκίνηκυκλοφωσφαμίδη
γεφιτινίβηγεμσιταβίνη
μεθοτρεξάτη,
μυτομικίνηνιτροζουρίεςταξάνες. απεικονιστικά ευρήματα πνευμονοπαθειών που οφείλονται σε φάρμακα. βλέπε: πνευμονοπάθειες από φάρμακα, βλέπε: διάγνωση, πρόληψη.
σύνοψη  Οι φαρμακοεπάγωγες πνευμονοπάθειες |φαρμακοεπάγωγες πνευμονοπάθειες 2 | είναι κοινές, ιατρογενείς παθήσεις του πνευμονικού παρεγχύματος ή/και των αεραγωγών. Διαφορετικά φάρμακα μπορούν να παράγουν  παρόμοια σύνδρομα/κλινικές οντότητες. Η κοινότερη παθολογική οντότητα είναι μια διαταραχή στην ακτινογρφία θώρακος επί ασυμπτωματικού ασθενούς, ή ενός συμπλέγματος συμπτωμάτων/σημείων. Η πρώιμη διάγνωση είναι ιδιαίτερα σημαντική και προϋποθέτει υψηλό βαθμό "ιατρικής ανησυχίας". Η τελική διάγνωση τίθεται, γελικά, εξ αποκλεισμού. Η διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου είναι, συνήθως, αρκετή για τη θεραπεία, των περισσοτέρων φραμακευτικών τοξικώσεων, αλλά μπορεί να απαιτηθεί η χορήγηση κορτικοειδών. 
Συγκαταλέγονται στις εξ αποκλεισμού διαγνώσεις, επειδή δεν εμφανίζουν ίδια παθογνωμονικά, κλινικά ακτινολογικά ή ιστολογικά ευρήματα. Ο Irey[i] θέτει τα επόμενα κριτήρια για τη διάγνωση των φαρμακοεπάγωγων αντιδράσεων.
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΕΠΑΓΩΓΩΝ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΩΝ
A] ορθή ταυτοποίηση του φαρμάκου, τη δόση και τη διάρκεια χορηγήσεως.
Β] αποκλεισμός άλλων πρωτοπαθών πνευμονοπαθειών.
Γ] οι συνέπειες της προσωρινής αποσύρσεως του φαρμάκου για κατάλληλο χρονικό διάστημα.
Δ] η επανάληψη των αντιδράσεων, επί επαναλήψεως της χορηγήσεως (πρακτική που συνήθως δεν εφαρμόζεται).
Ε] η συγχορήγηση με άλλα φάρμακα.
Στ] η υποχώρηση των συμπτωμάτων με την διακοπή του φαρμάκου.
Ζ] αναγνώριση χαρακτηριστικού τύπου αντιδράσεων, ίσως προηγούμενη τεκμηρίωση.
Η] αποκλεισμός υπερδοσολογίας.
Θ] βαθμός βεβαιότητας, π.χ., αιτιώδης συνάφεια, ενδεχόμενη σχέση κλπ.
Μπλεομυκίνη
.
Η μπλεομυκίνη είναι μίγμα σχετιζομένων γλυκοπεπτιδίων, που χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία του καρκίνου ιδίως, του επιδερμοειδούς, του λεμφώματγος, και των όρχεων.  Προκαλεί μικρή καταστολή του μυελού και περιορισμένη ανοσοκατατρολή. Η δράση του συνοψίζεται στον κατακερματισμό του DNA και συνήθως χρησιμοποιείται σε σχήματα συνδυασμών. Στις παρενέργειές της συγκαταλέγονται πυρετός, στοματίτις, αλωπεκία, κι εξάνθημα. 
✿Η πνευμονική τοξικότητα μπορεί να είναι πολύ σοβαρή ή και θανατηφόρα, ως απότερη επιπλοκή. Επισυμβαίνει 4-10 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, σε ποσοστό 5-10% των θεραπευομένων ασθενών. Ο κίνδυνος αυξάνεται επί υψηλοτέρων δόσεων, στους ηλικιωμένουςκαι σ΄αυτούς υπό ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία. Χαρακτηρίζεται από βήχα, μη μουσικούς ρόγχους, κια διάχυτη διιήθηση στις πνευμονικιής βάσεως, διακριτές στην ακτινογραφία θώρακος. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες συνηγορούν ότι η ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη μπορεί να περιορίσει την εξέλιξη και βαρύτητα της πνευμονίτιδας αυτής. Εάν επιτευχθεί αποκατάσταση, οι δείκτες λειτουργικού ελέγχου αναπνοής επιστρέφουν στα συνήθη όριά τους. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος μεταναισθητικού ards διατηρίται επί 6-12 μήνες μετά τη θεραπεία, και είναι κρίσιμης σημκανσίας στους ασθενείς αυτούς να αποφεύγεται η χορήγηση υπερβολικών υγρών και συμπληρωματικού οξυγόνου >30%  
Είναι γνωστό από πειραματικές διατάξεις και την κλινική εμπειρία ότι η μπλεομυκίνη προκαλεί πνευμονική ίνωση, σε ποσοστό >4% των ασθενών που θεραπεύτηκαν για αιματολογικές κακοήθειες. 25% των ασθενών αυτών εμφανίζουν υποκλινκές βλάβες ορατές στη HRCT. Στις περισσότερες από τις περιπτώσεις αυτές αναγνωρίζεται διάμεση πνευμονίτιδα ή ίνωση, αν και δεν αποκλείεται να εντοπιστούν ευρήματα πνευμονίτιδας εξ υπερευαισθησίας ή και οξεία πνευμονία. Για την εκδήλωση της τοξικότητας, εισφέρουν διάφοροι παράγοντες, όπως η ηλικία>70 ετών, ταχεία έναντι βραδείας εγχύσεως, η συνολική δόση που χορηγήθηκε, προηγηθείσα ακτινοθεραπεάι στον θώρακα, η χρήση συμπληρωματικού οξυγόνου, η παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας, και η χορήγηση πολυπαραγοντικών σχημάτων.Παρ΄όλο ότι έχουν αναφερθεί περιπτώσεις, στις οποίες εμφανίστηκε πνευμονική τοοξικότητα, υπό ιδιαίτερα χαμηλή δοσολογία, καταγράφεται δοσοεξαρτώμενη σχέση με την τοξικότητα, η επίπτωση της οποίας αυξάνεται σημαντικά με δόσεις, υψηλότερες των 400 U. Η θνητότητα ανέρχεται σε ~10%, αν και καταγράφεται, επίσης, δοσοεξαρτώμενη σχέση με την δοσολογία. Η συνεργητική δράση της ακτινοθεραπείας και της χορηγήσεως συμπληρωματικού οξυγόνου έχει τεκμηριωθεί σε πειραματικά μοντέλα και κλινικές περιπτώσεις. Δεν έχει εντοπιστεί όριο ασφαλούς χορηγήσεως Ο2, ώστε η δόση πρέπει να μειώνεται σε όλους τουςαασθενείς υπό μπλεομυκίνη ή που εμφανίζουν σημεία τοξικότητας, ακόμη και για βραχυχρόνιες περιόδους, όπως π.χ., κατά τη περιεγχειρητική περίοδο.
Οι ασθενείς εμφανίζουν δύσπνοια και ξηρό βήχα ή  πλευρωδυνία, με υποξεία ή ύπουλη εισαγωγή. Από την κλινική εξέταση περιγράφονται λεπτοί μη μουσικοί ρόγχοι, και η ακτινογραφία θώρακος, αρχικά, δείχνει περιφερικά διηθήματα στις βάσεις. Σε εξελιγμένες, διαπιστώνονται διάχυτα διάμεσα διηθήματα, ενώ διαπιστώνονται μικρά πνευμονικά πεδία. Από την CT αναγνωρίζονται πάχυνση των υποπλεύριων μεσολοβιδίων διαφραγμάτων και αλλοιώσεις του διαμέσου χώρου, που προηγούνται των ευρημάτων στην απλή ακτινογραφία θώρακος. Αναγνωρίζονται διηθήσεις εκτάσεως βοτρυδίου, που είναι συχνότερα, εάν έχει εγκατασταθεί (και) πνευμονία εξ υπερευαισθησίας ή οξεία πνευμονία. Έχουν επίσης περιγραφεί οζώδεις σκιάσεις κι εστιακές διηθήσεις, που ιστοπαθολογικώς, αντιστοιχούν σε περιοχές οργανούμενης πνευμονίας.  Παθολογοανατομικώς, περιγρα΄φονται άτυπα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ, κυψελιδικές και διάμεσες διηθήσεις, και άλλοτε άλλου βαθμού πνευμονική ίνωση. Το BAL είναι εμπλουτισμένο με πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα. Έχει υποστηριχθεί ότι η χρήση granulocyte colony-stimulating factor μπορεί να αυξάνει τον κίνδυμνο της τοξικότητας, αν και αυτό δεν έχει παρατηρηθεί σε όλες τις κλινικές μελέτες. Από το λειτουργικό έλεγχο αναπνοής στους αθσενείς υπό θεραπεία με μπλεομυκίνη, αναγνωρίζεται μείωση της TLCO, και, σε εξελιγμένες περιπτώσεις, περιοριστικού τύπου μείωση της ικανότητας αερισμού και υποξαιμία. Έχει επιχειρηθεί να χρησιμοποιηθεί ο λειτουργικός έλοεγχος αναπνοής ως προσυμπτωματικός έλεγχος, χωρίς απόλυτα σαφή αποτελέσματα. Οι δοκιμασίες λειτουργικού ελέγχου αναπνοής συνεχίζουν να χρησιμοποιούνται για τον προσυμπτωμσατικό έλεγχο από την τοξικότητα της μπλεομυκίνης, λόγω της σοβαρότητας των επιπλοκών της. Σε μια ανάλογη τακτική, διαπιστώσαμε, αρχική αύξηση  της FEF25-75%, στην μεγαλύτερη αναλογία των νεαρών ασθενών που εθεραπεύοντο με πολυπαραγοντικά σχήματα, στα οποία εμπεριείχετο μπλεομυκίνη για τη θεραπεία σεμινώματος. Ακόμη και η σημαντική μείωση της ικανότητας διαχύσεως, εν τούτοις, δεν συνιστά οριστική τοξικότητα από την μπλεομυκίνη, αν και αποτελεί σξμεί επικεντρώσεως της προσοχής των θεραπευτών, και απαιτείται περαιτέρω απεικονιστικός έλεγχος και BAL, προς αποκλεισμό της. Στη θεραπεία της ροξικότητας από μπλεομυκίνη περιλαμβάνεται η διακοπή του φαρμάκου, η αποφυγή χορηγήσεως συμπληρωματικού οξυγόνου, η αποφυγή ακτινοθεραπείας και η χορήγηση βκορτικοειδών. Παρ΄όλο ότι συχνά παρατηρείται κλινική βελτίωση, παραμένει μείωση της πνευμονικής λειτουργίας και αναπνευστικά συμπτώματα, ενώ η θνητότητα μπορεί να ανέλθει σε 50%. Tαξάνες. Πρόκειται περί νέων, δραστικών αντινεοπλασματικών φαρμάκων, που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου των πνευμόνων, του μαστού, των οωθηκών, της κεφαλής, του αυχένος, και του μελανώματος. Στην ομάδα αυτή περιλαμβάνεται η δοσιταξέλη και η πακλιταξέλη. Στο 1/3 των ασθενών προακλούνται αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κατά την χορήγηση του φαρμάκου, όπως δύσπνοια,βρογχόσπασμος, κνίδωση, οζώδες ερύθημα, και υπόταση. Οι αντιδράσεις αυτές αποτρέπονται επιτυχώς, στις περισσ΄τοερες των περιπτώσεων, με προθεραπεία με κοριτκοειδή, αντιισταμινικά καια ανστολείς των Η2-υποδοχέων. Με τη θερσπεία αυτή, η επίπτωση των παρενεργειών μειώνεται σε <1%, αλλά σε όλες τις περιπτώσεις υποστρέφονται ως προς την έντασή τους. Παροδικές διηθήσεις μπορεί να εμφανιστούν στην ακτινογραφία θώρακος ενώ ο ασθενής τελεί υπό θεραπεία, αλλά περιγράφεται κι ένα σύνδρομο οξείας πνευμονίας. Αναμένεται απάντηση στα κορτικοειδή και η πρόγνωση είναι, γενικώς, καλή. Εν τούτοις, δεν αποκλείεται να παρατηρηθεί σοβαρότερη τοξικότητα όταν τα φάρμακα συνδυάζονται με χορήγηση ακτινοθεραπείας.
κυκλοφωσφαμίδη. Ο αλκυλιωτικός αυτός παράγων χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία ποικιλίας κακοηθειών και αυτοάνοσων παθήσεων. Επί -σπάνιας- τοξικότητας αναγνωρίζεται διάμεση πνευμονίτις και ίνωση, που αναπτύσσεται αργά επί χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας, αλλά οξίες ή υποξείες μορφές δεν αποκελίεται να απραρηρηθούν, ιδίως σε περιπτώσεις υπό υψηλές δόσεις. Δεν έχουν εντοπιστεί παράγοντες κινδύνου. Η τοξικότητα είναι σπάνια και το σύνηθες πρότυπο της πνευμονικής βλάβης είναι η διάμεση πνευμονίτις και ίνωση. Η έλευση της τοξικότητας είναι βραδεία, ύπουλη και μπορεί να αναπτύσσεται επί χρόνια, μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη, αλλά μπορεί να παρατηρηθούν οξείες-προς-υποξείες μορφές πνευμονικής ινώσεως, ιδίως μετά από χορήγηση σε υψηλές δόσεις. Δεν έχουν εντοπιστεί παράγοντες κινδύνου, ιδίως, επειδή η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται σε πολυπαραγοντικά θεραπευτικά σχήματα, όπου συμμετέχουν κι άλλα, γνωστά για τη τοξικότητά τους φάρμακα. Οι προσβλημένοι ασθενείς εμφανίζουν δύσπνοια, ενώ από την ακτινογραφία αναδεικνύονται διάσπαρτες περιοχές πνευμονικής ινώσεως και, ιστοπαθολογικά, περιγράφονται ευρήματα, ανάλογα με εκείνα επί άλλων τοξικών φαρμάκων, όπως διάμεσο οίδημα, διάχυτη κυψελιδική βλάβη, αντιδραστικό επιθήλιο και ίνωση. Η πρόγνωση είνια, γενικά, επιφυλακτική αν και σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων  μπορεί να αναμένεται με χορήγηση κορτικοειδών. Η ίνωση τείνει να είναι εξελικτική.Μερικοί ασθενείς με όψιμη τοξικότητα από κυκλοφωσφαμίδη, τείνουν να έχουν ίνωση των άνω λοβών, πάχυνση του υπεζωκότα, και εμφάνιση πλατυθώρακος.  Μπορεί να αναπτυχθεί δυσίατος πνευμοθώρακας, καθώς ο υπποκείμενος ινωτικός πνεύμονας μπορεί να μην επανεκπτύσσεται φυσιολογικά. 
Γεφιτινίβη. Η γεφιτiνίβη (iressa) είναι εκλεκτικός αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης του επιδερμικού αυξητικού παράγοντος (EGFR), που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονος (ΜΜΚΠ) και, ιδίως, αδενοκαρκίνωμα. Το φάρμακο, που χορηγείται από του στόματος, γίνεται καλά ανεκτό και από τις μείζονες παρενέργειές του, η διάρροια και το, ήπιο, δερματικό εξάνθημα. Περιγράφεται διάμεση πνευμονίτις σε ποσοστό 1-2%, αλλά η επίποτωση μπορεί να συσκοτίζεται σ΄ένα βαθμό επεισή σε μερικούς ασθενείς που χορηγείται ταυτόχρονα ακτινοθεραπεία. Σε μερικές περιπτώσεις αναγνωρίζεται οξεία πνευμονική βλάβη με εμβαλωματικές περιοχές διηθήσεων, ή διάμεσης πνευμονίας. Βελτίωση έχει επισυμβεί σε μερικές περιπτώσεις με χορήγηση κορτικοειδών. Η επίπτωση των επιπλοκών αυτών, φαίνεται ότι, είναι μικρότερη στους καυκάσιους, παρ΄ότι στους Ιάπωνες, απ΄όπου προέρχονται οι σχετικές μελέτες, που προαναφέρθηκαν. Επίσης, σποραδικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονίτιδας αναφέρονται με τη χρήσ του άλλου αναστολέως της κινάσης της τυροσίνης του αυξητικού παράγοντος, της ερλοτινίβης.  
Γεμσιταβίνη. Η γεμσιταβίνη είναι ανάλογος αντιμεταβολίτης της πουρίνης με δράση έναντι του ΜΜΚΠ, του παγκρέατος, του μαστού, της ουροδόχου κύστεως, των οωθηκών. Χορηγείται με προοδευτικά μεγαλύτερη συχνότητα, λόγω της ευρείας δράσεώς του και της πολύ χαμηλής τοξικότητάς του, που επιτρέπει τη χρήση σε ηλικιωμένους ή επιβαρυμένους ασθενείς. Η πνευμονική τοξικότητα, ποικίλλει και κυμαίνεται σε ποσσοτό μεταξύ 1-13%, σε διάφορες μελέτες παρατηρήσεως. Οι ασθενείς προσέρχονται μεπροοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια και η κλινική εικόνα μπορεί να επιπλακεί με αναπνευστική ανεπάρκεια ή ARDS. Από την ακτινογραφία θώρακος αναγνωρίζονται διάμεση δικτυοζώδης διήθηση ή διάχυτη εικόνα θαμβής υάλου, που συνοδεύεται από μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα. Μερικές φορές, τα ευρήματα είναι σταθεροποιημένα και μπορεί να αναγνωρίζονται μόνο στην CT. Το περιφερικό οίδημα, που αναγνωρίζεται σε μερικούς ασθενείς, πιστεύεται ότι, οφείλεται στην αύξηση της διαπερατότητας των τριχοειδών και αυτός είναι ο μηχανισμός μέσω του οποίου εκδηλώνεται η πνευμονική τοξικότητα. Οι περισσότερες των περιπτώσεων απαντοιύν θετικά στη θεραπεία με κορτικοειδή και διακοπή του φαρμάκου. Τα κορτικοστεροειδή μπορούν να ανκόψουν την πνευμονική αντίδραση, σε επακόλουθη χορήγηση του φαρμάκου. Μερικές περιπτώσεις πνευμονικής τοξικότητας μπορεί να εξελιχθούν ιδιαίτερα σοβαρά και να οφηγήσουν σε ARDS.    μεθοτρεξάτη. Είναι αντιμεταβολίτης που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της λευχαιμίας, του λεμφώματος, του οστεγενούς σαρκώματος, του καρκίνου του μαστού, και ποικιλίας φλεγμονωδών παθήσεων, κυρίως της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η μεθοτρεξάτη προκαλεί ποικιλία παρενεργειών, η συχνότερη από τις οποίες είναι η πνευμονία εξ υπερευαισθησίας, με ή χωρίς σχηαμτισμό κοκκιώματος. Έχουν, επίσης επισημανθεί σποραδικές περιπτώσεις που απολήγουν σε πνευμονική ίνωση, μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα και πλευρίτιδα.Η συχνότητα της τοξικότητας εξαρτάται, εν μέρει, από το πως χρησιμοπποιείται το φάρμακο, σε πουδύναμα σχήματα, καθώς έχει δειχθεί ότι σε μερικά σχήματα, η τοξικότητα ανέρχεται μέχρις 40%. < Στους υπόλοιπους παράγοντες κινδύνου συγκαταλέγονται η επινεφριδεκτομή, η μείωση των κορτικοειδών και η συχνότερη χορήγηση της μεθοτρεξάτης. Τυπικά, η τοξικότητα της μεθοτρεξάτης εκδηλώνεται ως υποξεία νόσος σε διάστημα μερικών εβδομάδων, με κακουχία, μυαλγίες, πυρετό, ρίγη, δύσπνοια, ξηρό βήχα και, σε μερικές περιπτώσεις, εξάνθημα. Από την ακτινογραφία θώρακος αναγνωρίζονται διάχυτες, αμφοτερόπλευρες δικτυακές και δικτυοζωδεις οζώδεις σκιάσεις ή εμβαλωματικές εικόνες κυψελιδικής πληρώσεως. Σε ποσοστό περίπου 40% διαπιστώνεται περιφερική ηωσινοφιλία. Σποραδικά αναφαίνονται εικόνες καρδιογενούς πνευμονικού οιδήματος ή πνευμονικής ινώσεως.

Εικόνα 1. Πνευμονίτιδα επί μεθοτρεξάτης. Ιστοπαθολογικά, στα βιοπτικά δείγματα αναγνωρίζονται διηθήσεις από μονοπύρηνα κύτταρα με τα λεμφοκύτταρα να εμφανίζονται ως επικρατούντα κύτταρα. Ενόοτε παρατηρείται χαλαρός σχηματισμός κοκκιωματώδους ιστού. Η πρόγνωση είναι καλή και, συχνά, τα κορτικοειδή έχουν εξαιρετική απόδοση. Μερικές φορές το σύνδρομο αυτό λύεται αυτόματα, αλλά, σπανιότερα, περιπτώσεις εξελίσσονται προς πνευμονική ίνωση. Η καθολική θνητότητα δεν υπερβαίνει το 10%. Η παρουσία συστηματικών συμπτωμάτων και ηωσινοφιλίας και η απάντηση στα κορτικοειδή φανερώνουν ότι η τοξικότητα της μεθοτρεξάτης μεσολαβείται με ανοσολογικούς μηχανισμούς., όπως δείχνεται και με την κυτταρική ανάλυση του BAL, στο οποίο επικρατούν τα Τ-επικουρικά (ή κατασταλτικά) λεμφοκύτταρα. Η απουσία υποτροπής με την επανεισαγωγή του φαρμάκου, που αναγνvρίζεται σ εμερικές περιπτώσεις, είναι εναντίον του ανοσολογικού μηχανισμού, ως ερμηνεία της τοξικότητας στη μεθοτρεξάτη. Παρ΄όλα αυτά, όμως η επανεισαγωγή του φαρμάκου καθίσταται θανατοφόρος μερικές φορές και δεν συνιστάται.
μιτομυκίνη. Προκαλεί σοβαρή πνευμονική τοξικότητα σε ~4% των ληπτών και, παρ΄όλο ότι δεν έχει μελετηθεί, όσο καλά η πμλεομυκίνη, η τοξική της δράσης εκδηλώνεται με τέσσερις, γενικά, μορφές: [α] ως οξεία πνευμονίτιδα, που αναγνωρίζεται όταν η μιτομυκίνη συγχορηγγείται με αλκαλοειδή της βίνκα, [β] ως διάμεση πνευμονίτιδα, ή ίνωση, παρόμοια με εκείνη που αναγνωρλίζεται επί ληπτών μπλεομυκίνης και, [γ] σπανιότερα, ως πνευμονικές διηθήσεις, σε συνδυασμό με μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και ουραιμία, που μπορεί να εμφανιστεί καθυστερημένα, μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Στις περιπτώσεις αντιδράσεων μιτομυκίνη-αλκαλοειδών βίνκα, οι ασθενείς αναφέρουν σοβαρά επεισόδια αναπνευστικής δυσχέρειας, που εμφανίζονται ώρες μετά τη λήψη του αλκαλοειδούς. Η αναπνευστική δυσχέρεια, σε μερικές περιπτώσεις, μπορεί να είναι τόσο σοβαρή, που να οδηγήσει σε αναπνευστική ανεπάρκεια και διασωλήνωση του ασθενούς. Δεν  έχουν εντοπιστεί προδιαθεσικοί παράγοντες και ο παθογενετικός μηχανισμός είναι άγνωστος. Η επίτπωση της τοξικότητας της μιτομυκίνης πρέπει να έχει μειωθεί, επειδή η χρήση του φαρμάκου έχει περιοριστεί στη θεραπευτική των νεοπλασμάτων.  Από την ακτινογραφία αναγνωρίζονται 'νέες' αμφοτερόπλευρες διάμεσες διηθήσεις. Με υποστηρικτική θεραπεία, στην οποία περιλαμβάνονται τα κορτικοειδή, αναμένεται βελτίωση σε διάστημα μερικών ημερών. Ατυχώς, σε ποσοστό >50% των περιπτώσεων, καταλείπεται υπολειμματική νόσος όπως επαγόμενη από μιτομυκίνη πνευμονική ίνωση. Από την ιστολογική εξέταση, διαπιστώνετα ίνωση και διήθηση από μονοπύρηνα κύτταρα. Το σύνδρομο διάμεσης πνευμονίτιδας, ή ινώσεως  είναι παρόμοιο με άλλα σύνδρομα που προκαλούνται από τα αντινεοπλασματικά φάρμακα, με ύπουλη έλευση δύσπνοιας. Από την ακτινογραφία αναγνωρίζεται διάμεση νόσος και σε πολλές περιπτώσεις, η εικόνα εμπλουτίζεται από μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, που εκδηλώνεται με κυψελιδική αιμορραγία, πνευμονική υπέρταση, και, όχι σπάνια, αναπνευστική ανεπάρκεια. Η πρόγωση είναι πτωχή. H θεραπεία επιδιωκεται με τη χορήγηση κορτικοειδών και, ενδεδομένω, πλασμαμφαίρεση.   
Νιτροζουρίες. Οι νιτροζουρίες, όπως η καρμουστίνη (BCNU) και η λομουστίνη χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία των εγεκφαλικών νεοπλασμάτων, λόγω της ικανότητάς τους να διαπερνούν τον αιματεγκεφαλικό φραγμό. Χρησιμοποιούνται, επίσης, σε υψηλές δόσεις, πριν από την μετάγγιση ομολόγου μυελού του οστών ή περιφερικών βλαστικών κυττάρων. Οι περισσότερες, αν όχι όλες οι νιτροζουρίες είναι τοξικές για τους πνεύμονες κια προκαλούν είτε διάμεση πνευμονίτιδα ή πνευμονική ίνωση και οξεία πνευμονία. Ο πρώτος τύπος πνευμοινικλης τοξικότητας έχει περιγραφτεί μετά από χορηγήσεις για θεραπεία εγκεφαλικών όγκων, και η τοξικότητα μπορεί να καθυστερήσει επί μήνες ή και χρόνια, μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Στα παιδιά, αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανιστεί ακόμη κια 10 χρόνια αργότερα. Για την έλευση της όψιμης τοξικότητας ενοχοποιούνται διάφοροι παράγοντες, όπως η υψηλη δοσολογία (>1500 mg/m2) οι προϋπάρχουσες πνευμονοπάθειες και η χρήση πολυπαραγοντικών χημειοθεραοπευτικών σχημάτων.
Οι ασθενείς προσέρχονται με δύσπνοια και ξηρό βήχα, που εγκαθίστανται ύπουλα, ενώ από τη φυσική εξέταση εντοίζονται αμφοτεροπλεύρως, μη μουσικοί ρόγχοι. Έχου περιγραγφεί σημεία πυκνώσεως, επίσης, Από την ακτινογραφία θώρακος διαπιστώνεται ποικιλία ευρημάτων, στα οποία περιλαμβάνονται δσκιάσειςτου διάμεσου χώρου, δεμβαλωματικές διηθήσεις ιδίως στους κάτω λοβούς, διηθήσεις τύπου κυψελιδικής πληρώσεως, διηθήσεις στους άνω λοβούς και οζώδεις σκιάσεις. Έχουν επίσης αναφερθεί κυστικές αλλοιώσεις και πνευμοθώρακας κατά την εφηβεία ατόμων που κατά την παιδική ηλικα θεραπεύτηκαν για εγκεφαλικά νεοπλάσματα. Από το λειτουργικό έλεγχο αναπνοής διαπιστώνεται περιοριστικού και, σποραδικότερα,  αποφακτικού τύπου μείωση της ικανότητας αειρσμού.Στις ιστολογικές εξετάσεις εντοπίζονται ευρήματα παρόμοια με εκείνα που περοιγράφονται σε άλλες φαρμακοεπάγωγες πνευμονοπάθειες, από άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες. Συχνά, νε  τούτοις, η ίνψ=ωση είναι εμβαλωματική (κατά νησίδες), και είναι εμφανής περιοσιμένη φλεγμονή. Η θεραπεία με κορτικοειδή δεν είναι πάντα αποδοτική, ώστε η πρόγνωση είναι επιφυλακτική. Έχει σημειωθεί ότι η θνητότητα είναι >90% των σοβαρών περιπτώσεων.
Επιπλέον των προαναφερομένων, μπορεί να αναπτυχθεί ένας τύπος 'πνευμονίας' διάμεσων, διάχυτων διηθήσεων ή κυψελιδικής πληρώσεως, μερικές εβδομάδες, ετά την χορήγηση, ιδίως υψηλών δόσεων, σκευάσματος νιτροζουρίας. Η μορφές αυτές απαντιούν συνήθως στην κορτικοθεραπεία, αλλά σε μερικέ ςπεριπτώσεις που τέθηκαν υπό εργαστηριακό λειτορυγικό έλεγχο αναπνοής, διαπιστώνεται σημαντική μείωση της ικανότητας διαχύσεως, ιδιαίτερα λόγω της τοξικότητας της comustine, η οποία υπσοτρέφεται με την πάροδο του χρόνου και τη θεραπεία με κορτικοειδή.     

[i] Ιrey NS. Teaching monograph. Tissue reactions to drugs. Am J Pathol. 1976 82:613-47.