Πνευμονοπάθειες από μη κυτταροτοξικά φάρμακα

περιεχόμενα

βλέπε: πνευμονοπάθειες από κυτοτοξικά φάρμακα

εισαγωγή

Η αιτιολογία των διάχυτων διάμεσων πνευμονίτιδων, ΔΔΠ είναι ποικίλη, και μόνο στο 35% των ασθενών με ΔΔΠ  μπορεί να εντοπιστεί η αιτία της.  Επίπλέον, η ΔΔΠ μπορεί να προκληθεί από σωρεία φαρμάκων που ο ασθενής έλαβε για την αντιμετώπιση σωρείας προβλημάτων. Μεταξύ αυτών, η χημειοθεραπεία, αντιαρρυθμικά φάρμακα (π.χ., αμιοδαρόνη), αντιβιοτικά, ανιεπιληπτικά, αντιφλεγμονώδη, αντιϋπερτασικά ή παραισθησιογόνα. Επομένως, πρέπει να ελέγχεται η πιθανότητα φαρμακευτικής ΔΔΠ.


βλέπε: υδροχλωρική αμιοδαρόνη


ασπιρίνη 

Tα σαλικυλικά συνδέονται με την πρόκληση μη καρδιογενούς πνευμονικού οιδήματος και τις παροξύνσεις βρογχοσπάσμου. Το πνευμονικό οίδημα επέρχεται όταν οι συγκεντρώσεις του σαλικυλικού οξέος υπερβαίνουν τα 40μg/dl, και μπορεί να συνοδεύονται από διαταραχές της οξεοβασικής ισρορροπίας και νευρολογικά συμπτώματα. Το επαγόμενο από τα σαλικυλικά πνευμονικό οίδημα μπορεί να μείνει αδιάγνωστο για διάστημα μεγαλύτερο των 72 ωρών, μετά την εισαγωγή, ιδιαίτερα εάν τα επίπεδα ασπιρίνης στο αίμα δεν μετρηθούν κατά την εισαγωγή. Αναγνωρίζονται δύο ομάδες ασθενών: Στην πρώτη ομάδα εμφανίζονται άτομα νεαρής ηλικίας, με  απόπειρα αυτοκτονίας, μέσω υπερβολικής λήψεως ασπιρίνης. Τη δεύτερη ομάδα αποτελούν άλλοι ασθενείς με πολλαπλά προβλήματα υγείας, που εξ ατυχήματος έλαβαν υπερβολική δόση ασπιρίνης για τον έλεγχο του πόνου ή άλλων παθολογικών καταστάσεων. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από σύγχυση, εστιακά νευρολογικά ευρήματα, ταχύπνοια, εισπνευστικοί μη μουσικοί ρόγχοι, πρωτεϊνουρία, πρωτοπαθή αναπνευστική  αλκάλωση, μεταβολική οξέωση ή ARDS. Τα νευρολογικά ευρήματα μπορεί να καθυστερήσουν στη λήψη ιστορικού υπερβολικής λήψεως ασπιρίνης. Η θεραπεία επιχειρείται με χορήγηση διουρητικών, και υποστηρικτική αγωγή. Το επαγόμενο από την ασπιρίνη πνευμονικό οίδημα, υποστρέφεται, γενικά, με τη μείωση των συγκεντρώσεων της ασπιρίνης στο αίμα. Η πρόγνωση είναι καλή, εάν η διάγνωση τεθεί έγκαιρα, αλλά η καθυστέρηση της διαγνώσεως συνοδεύεται από αύξηση της θνητότητας. 

Αίμα και παράγωγα αίματοςΤο TRALLI είναι μορφή οξείας πνευμονικής βλάβης που συμβαίνει μερικές ώρες μετά τη μετάγγιση. Στις περισσότερες των περιπτώσεων, ο μηχανισμός είναι ανοσολογικός μ΄ένα αντίσωμα παρόν στο δότη, που οδηγεί σε ενεργοποίηση των κυττάρων, βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων, και οξεία πνευμονική βλάβη. Ο δότης είναι συνήθως, πολύθτοκος μητέρα, που, ασφαλώς, πρέπει να αποθαρρυνθεί ως δότης αίματος. 
πνεύμων αμιοδαρόνης |πνεύμων αμιοδαρόνης|
Η αμιοδαρόνη είναι ένα αντιαρρυθμικό φάρμακο, που πρκαλεί πνευμονική τοξικότητα σε ποσοστό 6% των ληπτών. Η διάγνωση τίθεται εξ αποκλεισμού. Στη διαφορική διάγνωση υπεισέρχεται η πνευμονική εμβολή, η συνμφορητική ακρδιακή ανεπάρκεια, και η πνευμονία. Οι παθήσεις αυτές, πρέπει, επομένως, να αποκλείονται, κατ΄αρχή. 
Η πνευμονοπάθεια από αμιοδαρόνη (Πνεύμων αμιοδαρόνης) είναι μια διάμεση πνευμονοπάθεια, που εμφανίζεται σε αριθμό ηλικιωμένων, συνήθως, ασθενών (2-18%) υπό  αγωγή με αμιοδαρόνη, για κοιλιακές και υπερκοιλιακές αρρυθμίες. Ο "πνεύμων της αμιοδαρόνης" μπορεί να εμφανιστεί υπό ποικιλία παθολογοανατομικών εικόνων, μετά θεραπεία με το φάρμακο για διάστημα, συνήθως, πάνω από 6 μήνες, με αντίστοιχη απεικονιστική προβολή, αν και, γενικά, καταγράφεται χαμηλή συσχέτιση με τη διάρκεια ή τη δόση της θεραπείας. Στους παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνονται: [α] θεραπεία >των 2 μηνών, [β] ηλικία >60 ετών, [γ] ημερήσια δόση >400 mg, [δ] συντρέχουσες πνευμονοπάθειες ή επεμβάσεις, [ε], προηγούμενες αγγειογραφικές εξετάσεις. Η συνολική πνευμονική τοξικότητα υπερβαίνει το 5-10% των θεραπευομένων ασθενών.
αιτιολογία
Στις περισσότερες των περιπτώσεων πνευμονίτιδας από αμιοδαρόνη, οι ασθενείς αναφέρουν ιστορικό λήψεως του φαρμάκου, για διάστημα μεγαλύτερο των 2 μηνών, σε δόση >400mg Η. Η πνευμονοπάθεια μπορεί να προκληθεί ακόμη και με μικρότερη δόση, συντηρήσεως, αλλά η επίτπωση στις περιπτώσεις αυτές είναι μικρότερη (<1.6%), όπως αναγνωρίσθηκε σε μια διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη εκ 3439 ασθενών. Οι προϋπάρχουσες πνευμονοπάθειες δεν φαίνεται ότι επηρεάζουν την επίπτωση της πνευμονίτιδας από αμιοδαρόνη, όπως φάνηκε, σε μια μελέτη, στην οποία ελέγχθηκε η διαχυτική ικανόττηα στους πενύμονες σε ασθενείς με ΨΟΠΔ που ελάμβαναν αμιοδαρόνη, έναντι ασθενών με ΧΑΟ οι οποίοι ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. 
κλινική εικόνα
 Η συνηθέστερη μορφή φαρμακοεπάγωγων πευμονοπαθειών προσλαμβάνουν τη μορφή χρόνιας διαμέσου πνευμονίτιδα που χαρακτηρίζεται από προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια, ξηρό βήχα, αδυναμία, απώλεια βάρους, και, ενδεχομένως, πυρετό. Η μορφή της οργανούμενης πνευμονίας εμφανίζεται οξύτερα, παρ΄ό,τι η χρόνια διάμεση πνευμονία και επιπίπτει στο 25% των περιπτώσεων. Επί ατόμων υπό γενική αναισθησία ή μετά τη διενέργεια ψηφιακής αγγειοραφίας έχει περιγραφεί εικόνα παρόμοια με ARDS, ενώ σε μια αναδρομική μελέτη 67 ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική διόρθωση κοιλιακής ταχυκαρδίας, η επίπτωση της μετεγχειρητικής οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας ήταν 17%, μεταξύ εκείνων που είχαν, προηγούμενα λάβει αμιοδαρόνη ενώ ήταν μηδενική, σε όσους δεν είχαν λάβει το φάρμακο προηγούμενα.   
Η πάθηση εισάγεται με σημαντική δύσπνοια κοπώσως, χαμηλό πυρετό, ανορεξία, και, ενδεχομένως, μυϊκή αδυναμία. Σε περίπου 1/3 των ασθενών, η πάθηση μιμείται πνευμονική λοίμωξη. Από το λειτουργικό έλεγχο της αναπνοής, αναδεικνύεται περιοριστικού τύπου μείωση της ικανότητας αρισμού και μείωση της ικανότητας διαχύσεως στους πνεύμονες. Αναγνωρίζεται άλλοτε άλλου βαθμού υποξαιμία.  Σε μρικές περιπτώσεις, απαιτείται ιστική επιβεβαίωση, αν και συχνά, ο συνδυασμός του ιστορικού με τα κλινικοαπεικονιστικά ευρήματα αρκούν για στήριξη της διαγνώσεως.
παθολογική ανατομία
Η υδροχλωρική αμιοδαρόνη, ένα τριίωδιούχο ανριαρυθμικό φάρμακο, αποτελείται κατά 37% του βάους της από ιωδίνη, που συγκεντρώνεται στα πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ. Όπως και με άλλα φάρμακα που επάγουν πνευμονική τοξικότητα η αμιοδαρόνη μπορεί να προκαλέσει ποικιλία ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων, στις οποίς περιλαμβάνονται:
  1. χρόνια διάμεση πνευμονία, συνήθως
  2. οργανούμενη πνευμονία,
  3. διάχυτη κυψελιδική βλάβη

απεικόνιση

Οι ιστολογικές αλλοιώσεις, απεικονίζονται ακτινολογικά, ως:

  • πολλαπλές περιφερικές περιοχές διηθήσεις. είναι η συνηθέστερη βλάβη και,

  • διάμεση ίνωση.

  • το σπινιηρογράφημα με Gallium έχει υψηλή ευαισθησία, αλλά όχι ειδικότητα.

βλέπε: απεικονιστικά ευρήματα πνευμονοπαθειών που οφείλονται σε φάρμακα.

Τα ακτινολογικά ευρήματα, συνήθως συνυπάρχουν. Ειδικότερα, στην ακτινογραφία θώρακος διακρίνονται:

  1. περιφερικές περιοχές πυκνώσεως, που, με προτίμηση τα άνω πνευμονικά πεδία,
  2. διάχυτη διάμεση νόσος.

Στην HRCT περιγράφονται αμφοτερόπλευρες βλάβες, που χαρακτηρίζονται από την ασυμμετρία τους και την προτίμησή τους να συρρέουν στις βάσεις.  Οι βλάβς αυτές, συνήθως περιγράφονται ως;

  • περιοχές πυκνώσεως, περιφερικές και, συχνά, σκληρές, έχουν σχέση με την πρόσληψη της ιωδίνης από τα λεία μυϊκά κύτταρα
  • εμβαλωματικές εικόνες ορυκτής υάλου,
  • συνυπάρχουσα διάχυτη ίνωση , της μορφής των δικυοζωδιακών σκιάσεων. επίπλόεν, η σκιά του ήπατος (80%) και της καρδιάς (20%) εμφανίζονται ιδιαίτερα σκληρές.
To σπινθηρογράφημα με Gallium 67 έχει υψηλή ευαισθησία, αλλά χαμηλή ειδικότητα.
διαφορική διάγνωση
    • οι ασθενείς με "πνεύμονα αμιοδαρόνης" έχουν φυσιολογικό αριθμό ηωσινοφίλων αίματος και ιστών.
    • εμφανίζουν,επίσης, περιφερική κατανομή
  • πνευμονική φυματίωση
  • πνευμονική ίνωση
  • σύνδρομο Churg-Strauss
θεραπεία
Η διακοπή της αμιοδαρόνης και η χορήγηση κορτικοειδών,συνήθως, απολήγουν στην αναχαίτιση της παθήσεως και την προοδευτική λύση των ευρημάτων.
πρόγνωση
η θνητότητα από αμιοδαρόνη είναι <10%.

διάμεση πνευμονίτις από επροσαρτάνη

Eprosartan.svgΕίναι αναστολέας των υποδοχέων της αγγειοοτασίνης ΙΙ και χρησιμοποιείται στη θεραπεία της υψηλής αρτηριακής πιέσεως, συνήθως συδυασμένο μμε διουρητικό υδροχλωροδιαζίδη. Το φάρμακο δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης με δύο τρόπους: [α] μειώνει τις περιφερικές αντιστάσεις και εμποδίζοντας τη σύνδεση της αγγειοτασίνης ΙΙ στους AT1 υποδοχείς στους αγγειακούς λείους μύες προκαλώντας αγγειακή χάλαση και [β[] μαναστέλλει τη συμπαθητική απραγωγή της νορεπινεφρίνης προς περαιτέρω μείωση της αρτηριακής πιέσεως.

Η νόσος εκδηλώνεται μετά διάστημα μηνών από της λήψεως του αναστολέως υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ, για θεραπεία αρτηριακής υπερτάσεως, μη ξηρό βήχα και προοδευτικά επιδεινούμενη δύσπνοια. Από την ακρόαση του θώρακος αναγνωρίζονται εισπνευστικοί  μη μουσικοί ρόγχοι, και στην ακτινογραφία μικρές αμφοτερόπλευρες σκιάσεις, ενώ στην CT εικόνα θαμβής υάλου, συνήθως στα κάτω πνευμονικά πεδία (εικόνα), η DLCO εμφανίζει ικάνη μείωση (<50%. Ο κολλαγονικός έλεγχος αποβαίνει αρνητικός, ενώ η διαβρογχική βιοψία επιβεβαιώνει την ακτινολογική εικόνα. Η νόσος υπεστρέφεται μετά τη διακοπή του φαρμάκου. 

Χρυσός.

Ο χρυσός χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και άλλων ρευματοπαθειών, αλλά είναι γνωστή η τοξική του δράση στους πνεύμονες, χορηγούμενου τόσο παρεντερικώς (ως gold sodium thiomalate), όσο και από του στόματος (ως auranofin). Η πλέον συνήθης επιπλοκή είναι η οξεία πνευμονίτις εξ υπερευαισθησίας, αλλά σποραδικά εμφανίζεται οργανούμενη πνευμνία ή συγκλειστική βρογχιολίτιδα. Η επίτπωση της τοξικότητας του χρυσού είναι <1%, ώστε δεν αποκλείεται γενετική προδιάθεση στην τοξική δράση του χρυσού στους πνεύμονες. Τυπικά εμφανίζεται στο εξάμηνο, από της ενάρξεως της θεραπείας και εισάγεται με βήχα, δύσπνοια, εξάνθημα, ενώ περίπου 40% των ασθενών έχουν περιφερική ηωσινοφιλία. Απεικονιστικά αναγνωρίζονται διάχυτα δικτυακά διηθήματα κια ιστοπαθολογικώς περιγράφονται φλεγμονή του διάμεσου χώρου. Παρατηρείται αύξηση των λεμφοκυττάρων του BAL, με επικράτηση των κυτοτοξικών κυττάρων. Η πρόγνωση είναι καλή, με τη διακοπή του φαρμάκου και θεραπεία με κορτικοειδή. Οι φαρμακοεπαγόμενες πνευμονοπάθειες από χρυσό τείνουν να εξαφανίζονται, καθώς ο χρυσός αποσύρεται ως θεραπευτικό μέσο. 

νιτροφουραντοΐνη. Η δυνητική τοξική δράση της νιτροφουραντοΐνης έχει επισημανθεί από 50ετίας, αν και η επίπτωση είναι <1%. Παρ΄όλα αυτά, το φάρμακο έχει ευρεώς χρησιμοποιηθεί κια, τελευταία, το ενδιαφέρον αναθερμαίνετια. Προκαλεί πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας και, σπανιότερα, χρόνια πνευμονίτιδα/ίνωση. Η πνευμονίτις εξυπερευαισθησίας (βλέπε: ΠΥ) χαρακτηρίζεται από συστηματικά συμπτώματα, όπως πυρετό και αρθραλγίες, πλευρωδυνία και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, με πνευμονικά συμπτώματα, βήχα και δύπσνοια. Το σύνδρομο εμφανίζεται, συνήθως, κατά τις πρώτες εβδομάδες από της χορηγήσεως του φαρμάκου. 

d-πενικιλλαμίνη. Παλαιότερα χρησιμοποιούταν για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της νόσου Wilson, συνδέεται με την πρόκληση συγκλειστικής βρογχιολίτιδας, σχεδόν αποκλειστικά σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, κια, σπανιότερα, μ΄ένα νεφρικό σύνδρομο, παρόμοι με το σ. Goodpasture. Η πνευμονίτις εξ υπερευαισθησίας είναι ιδιαίτερα σπάνια. Οι ασθενείς με συγκλειστική βρογχιολίτιδα, βιώνουν σοβαρή δύσπνοια, και βήχα, που συνδέεται με αποφρακτικού και περιοριστικού τύπουιο μείωση της ικανόττηας αερισμού. Σε βιοπτικά, πνευμονικά δείγματα αναγνωσρίζονται διηθήσεις των βρογχιολικών τοιχωμάτων, με φλεγμονή και συγκεντρική στένωση του αυλού τους. Η πρόγνωση των ασθενών με συγκλειστική βρογχιολίτιδα είναι πτωχή, καθώς αναμένεται περιορισμένη βελτίωση με βρογχοδιασταλτικά και κορτικοειδή. Ασθενείς με πνευμονεφρικό σύνδρομο, εμφανίζουν οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, DAH, αιμόπτυση, παρόμοια με του συνδρόμου Goodpasture, αλλά χωρίς, την εμφάνιση αντισωμάτων κατά της μεμβράνης των σπειραμάτων. Οι ασθενείς θεραπεύ9ονται με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, όπως κυκλοφωσφαμίδη και αζαθειοπρίνη, επίπλέον των κορτικοειδών και με πλασμαφαίρεση. Οι πλείστες των επιπλοκών αυτών είναι ιστορικού ενδιαφέροντος, επειδή η χρήση της D-πενικιλλάμίνης είναι ήδη σε αχρηστία.  
παραφφίνηΗ μακροπερίοδη έκθeση σε παραφφίνη για αντιμετώπιση της δυσκοιλιότητας, μπορεί να απολήξει στην εμφάνιση εξωγενούς λιποειδούς πνευμονίας, ιδίως στους πλέον ηλικιωμένους με χρόνια τάση εισροφήσεων. Η παραφφίνη μπορεί, επίσης να χρησιμοποιείται σε ρινικές ή φαρυγγικές εναποθέσεις ορυκτών ελαίων, ή για την επάλειψη των χειλέων. Η κατάσταση, συνήθως, διαφεύγει κατά τη λήψη του ιστορικού. Τα μη αποδομούμενα ορυκτά έλαια συγκεντρώνονται στις κυψελίδες όπου εγείρουν αντιδράσεις που απολήγουν στην ανάπτυξη ινώσεως. Η εξωγενής λιποειδής πνευμονία έχει προτίμηση τις πνευμονικές βάσεις ή μπορεί να είναι δάχυτη, οπότε στην HRCT παίρνει τη μορφή της θαμβής υάλου. μπορεί να εμφανίζεται το σήμείο του αεροβρογχογράμματος. Η επιφάνεια του BAL έχει ελαιώδη εμφάνιση στο γυμνό μάτι, και, μικροσκοπικά, εμπεριέχει αυξημλενο αριθμό λεμφοκυττάρων και/ή ουδετεροφίλων επιπλέον των έμφορτων λιπιδίων μακροφάγων. Η διάγνωβση της εξωγενούς λιποειδούς πνευμονίας βασίζεται στο ιστορικό και την κυτταρολογική πτυέλων και BAL στην οποία αναγνωρόιζκται έμφορτα λιπιδίων κύτταρα και ελέυθερο εποπλέον λίπος, που χρωαμματίζεται ερυθρό με την ανάλογη χρωστική (oil-red-O και Sudan
black). Δεν επιλέγεται βιοψία πνεύμονος για τη διάγνωση της καταστάσεως αυτής, παρ΄εκτός για την ενδεχόμενη διάγνωση του παραφφινώματος, -μιας μονήρους μάζας εξωγενούς λιποειδούς πνευμονίας που μπορεί να διαλάθειο ως βρογχογενής καρκίνος.Οι περισσότεροι των ασθενών με λιποειδή πνευμονία θα εμφανίσουν βελτίωση μετά τη διακοπή της εκθέσεως και χορήγηση κορτικοειδών, αλλά μερικοί εμφανίζουν υποτροπιάζουσα πνευμονία επιλοίμωξη με μυκοβακητρίδια, ή ασπρέγιλλο, πνευμονική ίνωση, ή πνευμονικό καρκίνο.  

θεραπεία με αντιTNF-α παράγοντες. Tα εξανθρωπισμένα μονοκλωνικά αντισώματα όπως το infliximab και etanecerpt έχουν αναπτυχθεί προκειμένου να αναχαιτίσουν την αλληλουχία των φλεγμονωδών αντιδράσεων που ενεργοποιείται με την παραγωγή TNF που είναι κρίσιμης σημασίας στην παθογένεια και τις κλινικές εκδηλώσεις φλεγμονωδών παθήσεων, όπως η ρευματοειδής αρθρίτις, και η νόσος Crohn. Και οι δύο θεραπευτικοί παράγοντες εκθέτουν σε κίνδυνο τους λήπτες ενεργοποιήξσεως λοιμώξεως από ενδοκυττάρια μικρόβια, όπως το μυκοβακτηρίδιο, κια, σε μερικές χώρες, η ιστοπλάσμωση. Η φυματίωση με τους παράγοντες αυτούς μμεφανίζεται εντός εβδομάδων ή μηνών, από της ενάρξεως της θεραπείας που αποδεικνύει ότι πρόκειται για ενεργοποίηση, μάλοον, παρά επίκτητη νόσο. Η νόσος έχει προτίμηση στις εξωπνευμονικε΄ς εντοπίσεις της, και μπορεί να αποδειχθεί σοβαρή και δυσίατη. Λεπτομερής εκτίμηση της φυματιολογικής καταστάσεως είναι αναγκαία σε κάθε ασθενή που προγραμματίζετια να λάβει θεραπεία με αντι-TBF-α αντισώματα. Στον σχετικό έλεγχο, λαμβάνεται υπ΄όψη η εθνικότητα,το ιστορικό προηγηθείσης φυματιώσεως, ή η περιβαλλοντική έκθεση σε μυκοβακτηρίδια, ο απεικονιστικός έλεγχος του πνεύμονος, και η δερμοαντίδραση Mantoux. Η δερμοαντίδραση στη φυματίνη ενδέχεται να είναι αρνητική σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, και ιστορικό κορτικοθεραπείας. Εναλλακικές εξετάσεις, όπως ο έλεγχος της ιντερφερόνης-γ τελούν υπό σύγχρονη αξιολόγηση προκειμένου να διαχωριστούν άτομα με ιστορικό εκθέσεως ή όχι. Λαμβάνεται υπ΄όψη η ηπατική λειοτυργία προκειμένου να αποφασιστεί εάν ο ασθενής θα τεθεί σε χημειοπροφύλαξη με ισονιαζίδη ή ριφαμπικίνη+ισονιαζίδη, ή, απλά, θα τεθεί υπό ενδελεχή παρακολούθηση. 

Έχουν δημοσιευτεί πολλές μελέτες για την αξιολόγηση της επιταχύνσεως της πνευμονικής ινώσεως, μη νεκρωτικής κοικκιωματώδους πνευμονοπάθειεας, ή ARDS, επί ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, που έχουν μεταχθεί σε θεραπεία με αντι-TNF-a αντισώματα, αλλά δεν έχουν ανακοινωθεί σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα.