Πνευμονοπάθειες από φάρμακα

περίληψη.  Όλα τα όργανα του αναπνευστικού συστήματος, οι πνεύμονες, ο θώρακας, το αναπνευστικό κέντρο, τα υποστηρικτικά όργανα, είναι ευάλωτα στις τοξικές επιδράσεις φαρμάκων που χορηγούνται για θεραπεία πνευμονικών και εξωπνευμονικών παθήσεων. Μερικές επιδράσεις, όπως, πχ., η καταστολή του κέντρου της αναπνοής, μετά χορήγηση ηρεμιστικών σε υπερβολικές δόσεις, είναι προβλέψιμες συνέπειες των φαρμακολογικών ιδιοτήτων των φαρμάκων, ενώ άλλες επιδράσεις, που συνεπάγονται παθολογικές ανοσολογικές απαντήσεις, μεταβολικές διαταραχές ή κυτταροτοξικές αντιδράσεις είναι, γενικά, απρόβλεπτες.Έχουν επισημανθεί περισσότερα από 150 φάρμακα ότι προκαλούν παρενέργειες από το αναπνευστικό. Η μπλεομυκίνη, πχ., που είναι γνωστό ότι μπορεί να επιφέρει πνευμονική βλάβη με απ΄ευθείας κυτταροτοξική δράση, που διαμεσολαβείται, μέσω της δράσεως οξειδωτικών ελευθέρων ριζών Ο2, μερικές φορές προκαλεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας. 'Ετσι, μερικά φάρμακα προκαλούν βλάβες στους πνεύμονες μέσω περισσότερων του ενός μηχανισμών. 

βλέπε: σύνοψηΠνευμονική διάμεση νόσοςπνευμονία εξ υπερευαισθησίαςδιάμεσα διηθήματαπνευμονική ίνωσηκοκκιωματώδεις διηθητικές παθήσειςΟργανούμενη πνευμονίαδιάχυτη κυψελιδική βλάβηπνευμονικό οίδημαπνευμονική ηωσινοφιλία από φάρμακαΚυψελιδική αιμορραγίαΒρογχόσπασμοςΣυγκλειστική βρογχιολίτιδαΒήχαςΥπεζωκοτικές συλλογέςΑναπνευστικοί μύεςΛεμφαδενοπάθεια του μεσοθωρακίουφαρμακοεπάγωγες παθήσεις του μεσοθωρακίουΠνευμονοπάθειες από φάρμακαπνεύμων αμιοδαρόνηςπνευμονική υπέρτασηδιάμεση πνευμονίτις από επροσαρτάνη


πνευμονοπάθειες από μη κυτοτοξικά φάρμακα
πνευμονοπάθειες από κυτοτοξικά φάρμακα
 

Πολλά φάρμακα μπορεί να προκαλούν αντιδράσεις σε διάφορες μοίρες του αναπνευστικού συστήματος, όπως στις ανώτερες και κατώτερες αναπνευστικές οδούς, στην πνευμονική κυκλοφορία, το μεσοθωράκιο, τις υπεζωκοτικές κοιλότητες, το νευρομυϊκό σύστημα, την αιμοσφαιρίνη, όπου προκαλούν διακριτά παθολογικά σύνδρομα, Μερικά φάρμακα μπορούν, επίσης να προκαλούν συστηματικά σύνδρομα, όπως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ή λυκοειδή σύνδρομα (π.χ., ισονιαζίδη), ή αγγειΐτιδα, που μπορούν, επίσης, να προσβάλλουν τους πνεύμονες. Στους υποκείμενους παθογενετικούς μηχανισμούς περιλαμβάνονται:

παθογενετικοί μηχανισμοί φαρμακοεπάγωγων πνευμονοπαθειών

1. φάρμακο-μεταβολίτης φαρμάκου (συμπεριλαμβανομένων των ελεύθεων ριζών Ο2] και επαγωγή φλεγμονωδών αντιδράσεων μέσω συνδέσεως φάρμακο-πρωτεΐνη (απτένιο). Οι αντιδράσεις αφορούν στο πνευμονικό παρέγχυμα, τους αεραγωγούς τον υπεζωκότα, με συνέπεια οίδημα και προσέλκυση φλεγμονωδών κυττάρων προς τους προσβλημένους ιστούς.
2. μεταβολές την διαπερατότητα των πνευμονικών τριχοειδών με συνέπεια εκροή υγρού +/- πρωτεϊνών στους πνευμονικούς ιστούς.
3. σύσπαση των λείων μυϊκών ινών, που συνεπάγεται βρογχόσπασμο.
4. ενεργοποίηση μηχανισμών αναγεννήσεως  ή/και ιστικής αναδιαμορφώσεως στους πνεύμονες, τους αεραγωγούς, και τα πνευμονικά αγγεία, που οδηγούν στα σε πνευμονική ίνωση ή συγκλειστική βρογχιολίτιδα,, πνευμονική υπέρταση, ή πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσο, αντίστοιχα.
5. παθoλογική εναπόθεση λίπους
6. ανέλεγκτη αιμορραγία    

Ο κατάλογος των φαρμάκων που προκαλούν πνευμονικές βλάβες περιλαμβάνει περίπου 400 φαρμακευτικά είδη, και σχεδόν κάθε οδός χορηγήσεως μπορεί εκθέσει τον ασθενή. Ο κατάλογος των  φαρμακοεπάγωγων πνευμονοπαθειών διευρύνεται σημαντικά με την προσθήκη επιπλοκών από τα νέα αντινεοπλασματικά φάρμακα (όπως η γεφιτινίβη), τη θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα, έναντι TNF-a (όπως η infliximab) οι διαλυτοί TNF-a υποδοχείς (etanercept), οι υποδοχείς των νεοπλασματικώνκυττάρων (όπως η imatinib έναντι των υποδοχέων επιτόπων CD20), η γλυκοπρωτεΐνη ΙΙβ/ΙΙΙα των υποδοχέων των των αιμοπεταλίων (π.χ., abciximab), Επομένως, οι ασθενείς με έναν συμπαγή όγκο στο ιστορικό τους, ή αιμοατλογικές κακοήθειες, ρευματοειδεή αρθρίτιδα, αυοάνοσες καταστάσεις, και καρδιοπάθειες τελούν υπό ιδιαίτερο κίνδυνο. 

Το επίπεδο ενδείξεων για ιατρογενούς αιτιολογίας επιπλοκές ποικίλει, ανάλογα με το φάρμακο, τον ασθενή, και το κλινικό περίγραμμα. Σε σποραδικές περιπτώσεις, οι παθολογοανατομικές αλλοιώ σεις στο πνευμονικό παρέγχυμα είναι αρκετά διακριτικές, ώστε να παραπέμπουν στο υπεύθυνο φάρμακο, όπως π.χ., η περίπτωση της αμιοδαρόνης Άλλοτε αναγνωρίζεται αιτιολογική σχέση επειδή οι παρενέργειες αίρονται με την απόσυρση του φαρμάκου και επανεμφανίζονται με την επαναχορήγσή του, αν και ισχυρότερες ενδείξεις καταγράφονται σε τυχαιοποημένες μελέτες, όπου η επίπτωση της πνευμονίτιδας είναι μεγαλύτερη επί των εκτεθειμένων, παρ΄ό,τι των μη εκτεθειμένων ασθενών.

Η αναγνώριση ότι ένα αναπνευτικό πρόβλημα είναι απότοκο χορηγήσεως ενός φαρμάκου για πνευμο-ή εξωπνμευμονική πάθηση είναι σημαντική για διάφορους λόγους: μπορεί να αποφευχθεί μη αναγκαία επεμβατική διαγνωστική διεργασία, αξιολογώντας, απλώς, τα αποτελέσματα από τη διακοπή του. [β] μπορεί να αποφευχθεί περαιτέρω βλάβη εάν ο υπεύθυνος παράγων διακοπεί έγκαιρα, κια, σε μερικές περιπτώσεις, εάν χορηγηθεί θεραπεία με κορτικοειδή. [γ] πρέπει να ληφθούν μέτρα, ώστε να αποφευχθεί η επανέκθεση του ασθενούς στο φάρμακο.
Η διάγνωση μιας φαρμακοεπάγωγής πνευμονοπάθειας είναι δύσκολη, επειδή: [1] οι φαρμακευτικές αντιδράσεις είναι, συνήθως, αντίθετες με το παθολογικό υπόστρωμα αστους πνεύμονες λόγω της υποκείμενης παθολογικής καταστάσεως, για την οποία χορηγήθηκε το φάρμακο και η υποκείμενη κατάσταση για την οποία χορηγήθηκε το φάρμακο, μπορεί να είναι παρόμοια με τις αλλοιώσεις που προκάλεσε το ίδιο το φάρμακο, και αντίστροφα. [2] Όχι σπάνια, οι ασθενείς είναι εκτεθειμένοι σε διάφορα φάρμακα, όλα από τα οποία μπορεί να προκαλούν πνευμονικές βλάβες, και η συμμετοχή του κάθενός απ΄αυτά πρέπει να αξιολογηθεί χωριστά. [3] Οι ασθενείς υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι εκτεθειμένος σε ευκαιριακές λοιμώξεις, χωρίς σαφή περιγραφή, όπως η φαρμακοεπάγωγη πνευμονίτις, ώστε η λοίμωξη πρέπει να αποκλειστεί, σε κάθε ασθενεή, πριν αποδοθεί η κατάσταση σε φραμακοεπάγωγη πνευμονοπάθεια. 

Οι φαρμακοεπάγωγες πνευμονοπάθειες πρέπει να διαγνωστούν αξιόπιστα, επειδή η περιττή διακοπή ενός φαρμάκου, π.χ., της αμιοδαρόνης, σε σοβαρές καρδιακές μορφές καρδιακής αρρυθμίας η της αντινεοπλασματικής θεραπείας σε ασθενείς με μονήρη όγκο ή αιματολογικές κακοήθειες, μπορεί να επηρεάσουν δυσμενώς την έκβαση της παθήσεως.

 Οι συνδυασμοί φαρμάκων, που το καθένα είναι τοξικό για τους πνεύμονες, απολήγουν σε μεγαλύτερη βλάβη από την προκαλούμενη από κάθε φάρμακο χωριστά. Επιπλέον, η χορήγηση ακτινοβολιών ενισχύει το τοξικό αποτέλεσμα των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, όπως η κυκλοφωσφαμίδη, η μπλεομυκίνη και η βινκριστίνη. Eφόσον τεθεί υποψία παρενεργειών, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται, αλλά συχνά είναι δύσκολο να διακριθούν τα συμπτώματα και σημεία εκείνα που οφείλονται στην πρωτοπαθή νόσο, από τα προκαλούμενα εκ της χορηγήσεως. Παράδειγμα παρόμοιας δυνητικής συγχύσεως είναι οι βλάβες που προκαλεί η D-πενικιλλαμίνη για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, σε σχέση με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και τις επιπλοκές της από τους πνεύμονες. Αν και τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία νοσημάτων, όπως η διάμεση πνευμονίτις και ο επαγόμενος από φάρμακα συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τη θεραπευτική τους απόδοση στα νοσήματα αυτά. Κατά κανόνα, τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται στις βαρύτερες των καταστάσεων, επειδή οι ελαφρότερες εξ αυτών, συνήθως, λύονται αυτόματα μετά τη διακοπή του ενοχοποιούμενου φαρμάκου. Εφόσον αποφασισθεί να χορηγηθούν, πρέπει να χορηγηθούν σε ικανές δόσεις, 80 mg πρεδνιζόνης ημερησίως ή κάθε δεύτερη ημέρα, και να προγραμματισθεί η σταδιακή μείωσή τους, μετά παρέλευση μερικών εβδομάδων πλήρους χορηγήσεως.

 Όπως είναι γνωστό, οι φαρμακοεπάγωγες πνευμονικές επιπλοκές αφορούν στους αεραγωγούς, το παρέγχυμα, την πνευμονική κυκλοφορία, τον υπεζωκότα, τους θωρακικούς λεμφαδένες, και το νευρομυϊκό σύστημα. Οι φραμακοεπάγωγες διάμεσες πνευμονοπάθειες, παριστούν, επομένως, μια από τις πολλές εκδηλώσεις των φαρμακοεπάγωγων επιπλοκών και εκτείνονται από τις υποκλινικές εκδηλώσεις μέχρι το απειλητικό για τη ζωή σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων. Εμφανίζονται με ειδικούς απεικονιστικούς χαρακτήρες, παθολογοανατομικά ευρήματα και οφείλονται σε συγκεκριμένα φάρμακα. 

Ένα από αυτά είναι η μεθοτρεξάτη που, τελευταία, χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η διάμεση πνευμονοπάθεια επί λήψεως (για άλλο λόγο) μεθοτρεξάτης είναι ένα δύσκολο πρόβλημα, επειδή η ίδια η ρευματοειδής αρθρίτις μπορεί να προκαλέσει διάμεση πνευμονοπάθεια. Γενικά, μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες μπορεί να συνοδεύονται από πνευμονικά διηθήματα με ηωσινοφιλία. Οι ασθενείς συνήθως βιώνουν σύντομη λύση των συμπτωμάτων τους, μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η D-πενικιλλαμίνη συνοδεύεται από διηθητικές πνευμονοπάθειες καθώς και από πνευμονίτιδα εξ' υπερευαισθησίας, και, σπανιότερα, από νεφροπνευμονικό σύνδρομο. Η θεραπεία με χρυσό προκαλεί πνευμονοπάθεια, γνωστή ως "χρυσός πνεύμων" (), που χαρακτηρίζεται από την οξεία εγκατάσταση ξηρού βήχα και δύσπνοια, συνοδευόμενη από πυρετό και εξάνθημα και διάμεσες ή κυψελιδικές διηθήσεις, συνοδευόμενες από τρίζοντες, μείωση της ικανότητας διαχύσεως και λεμφοκυττάρωση στο BAL.Η πρόγνωση είναι καλή.

 Μεταξύ άλλων φαρμάκων που ενοχοποιούνται για επιπλοκές από το αναπνευστικό συγκαταλέγονται ():
μεθοτρεξάτη, λεφλουνομίδη, Ιντερφερόνες, IL-2, ριτουξιμάμπη, Rituximab, χιμαιρικό αντίσωμα, έναντι των CD20, για τη θεραπεία του λεμφώματος των B-κυττάρων, ιματινίμπη, λασατινίμπη, αναστολείς του επιδερμικού αυξητικού παράγοντος, σεφιτινίμπη, σιρόλιμους.

διάγνωση. Η Συχνά αποδεικνύεται δύσκολη η διάγνωση των φαρμακοεπάγωγων πνευμονοπαθειών.

διαγνωστικά κριτήρια για τις φαρμακοεπάγωγες πνευμονοπάθειες


-ορθή ταυτοποίηση και ο εντοπισμός του φαρμάκου
-ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ: έλεγχος της ακτινογραφίας θώρακος και άλλων δοκιμασιών, όπως οι δοκιμασίες λειτουργικού ελέγχου αναπνοής
-επιλεξιμότητα, δηλαδή συσχέτιση σημείων και συμοπτωμάτων με το την έκθεση στον υπεύθυνο παράγοντα
-αναγνώριση των χαρακτηριστικών απεικονιστικών και ιστοπαθολογικών ευρημάτων, όπως και των ευρημάτων από το BAL
-αποκλεισμός άλλων αιτίων
-μετρητό αποτέλεσμα από τη διακοπή του φαρμάκου, χωρίς, εάν είναι δυνατό, της εμπλοκής των κορτικοειδών.
-δοκιμασίες in vitro
-δοκιμασίες επανεισαγωγής του φαρμάκου, για τη διακρίωση της επαναλήψεως των παρενεργειών (: δεν συνιστάται, ασφαλώς).   

Παρ΄όλο ότι η επανάληψη των φαινομένων, με την επιχορήγηση του φαρμάκου είναι το καλύτερο αποδεικτικό της παρενέργειας, δεν συνιστάται για λόγους ιατρικής ηθικής, επειδή μπορεί να προκύψει σοβαρή τοξικότητα, σοβαρότερη εκείνης που παρατηρήθηκε με την αρχική χορήγηση, ή, ακόμη, και εάν η αρχική παρενέργεια δεν έχει υποστραφεί πλήρως, όπως π.χ., η πνευμονική ίνωση, ή εφόσον υπάρχουν εναλλακτικές επιλογές για τη θεραπεία της βασικής παθήσεως. Επιπλέον, με τα κυτταροτοξικά και αντιφλεγμονώδη φάρμακα, χρησιμοποιούνται συχνά πολυπαραγοντικά σχήματα. ώστε μπορεί να αποδειχθεί δύσκολη η απόδοση μιας παρενέργειας/επιπλοκής ένα από τα φάρμακα που εμπεριέχονται στο θεραπευτικό σχήμα. Οι υποκείμενες παθήσεις, ιδιαίτερα μερικές αυτοάνοσες παθήσεις μπορεί να εκφδηλώνονται με προβλήματα από το αναπνευστικό, που καθιστούν τη διάγνωση της φαρμακοεπαγωγής ακόμη δυσκολότερη. Επιπλεόν, συντρέχουσες παθολογικέ ςεκτροπές, όπως οι λοιμώξεις, ή η εξέλιξη της υποκείμενης νεοπλασίας μπορεί, επίσης, να προσβάλλουν τους πνεύμονες (μετάσταση) ώστε είναι δυνατή η σύγχυση ανάμεσα στην πνευμονική τοξικότητα από ένα φάρμακο με την πνευμονική επέκταση της παθήσεως. Στην πραγματικότητα, οι επιδράσεις ενός φαρμάκου στο ανοσολογικό σύστημα μπορεί να συνδέεται άμεσα με την ανάπτυξη πνευμονικών λοιμώξεων, όπως συμβαίνει με διάφορα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, όπως π.χ., συμβαίνει με τις θεραπείες με αντιTBF-a αντισώματα, που μπορούν να επανενεργοποιήσουν παλαιά φυματίωση ή ιστοπλάσμωση (στις χώρες που ενδημεί). 

Ατυχώς, τα απεικονιστικά ευρήματα είναι, γενικά, μη ειδικά, για τη διάγνωση των φαρμακοεπάγωγων πνευμονοπαθειών, αλλά και τα ιστολογικά ευρήματα είναι υποστηρικτικά, αλλά όχι παθογνωμονικά. Εάν θα επιλεγεί η διαβρογχική βιοψία ή η VATS εξαρτάται από την κκλινική κατάσταση και οδηγείται από την αρχή "ωφελεείν ή μην βλάπτειν". Σε πειρπτώσεις όπου διαφοροδιαγνωστική λίστα είναι διερυμένη οι μη παρεμβατικές τεχνικές βοηθούν στην απόρριψη πολλών διαγνωστικών ενδεχομένων Στις πειρπτώσεις, κατά τις οποίες μια παρεμβατική διαγνωστική μέθοδος μπορεί να προσθέσει κίνδυνο στον ασθενή, πιθανόν λόγω συνυπάρχουσας παθολγίας, π.χ., καρδιακή ανεπάρκεια, και εφόσον είναι αφικτή η προσφυγή σε άλλα, μη παρεμβατικά μέσα, για τη διάγνωση και την θεραπεία άλλων συνυπαρχόντων προβλημάτων, όπως, π.χ., η λοίμωξη ή η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, συνήθως ε[πιλέγεται μια συντηρητική διαγνωστική τεχνική στην οποία συμπεριλαμβάνεται η διακοπή του υπεύθυνου παράγοντος, με ή χωρίς προσθήκη κορτικοειδών. Τελικά, η διάγνωση των φαρμακοεπάγωγων πνευμονοπαθειών παραμένει αμιγώς κλινική προσέγγιση και βασίζεται στην υποψία και στην επαρκή ενημέρωση των κλινικών Ιατρών.

πρόληψη. Παρ΄όλο ότι για πολλά φάρμακα έχουν περιγραφτεί παράγοντες κινδύνου αναπτύξεως παρενεργειών από τους πνεύμονες, σε πολλές περιπτώσεις, δεν είναι δυνατόν να αποτραπεί η ανάπτυξη φαρμακοεπάγωγων πνευμονοπαθειών. Η χρήση αντιοξειδωτικών και αντιινωτικών παραγόντων τελούν υπό διερεύνιση σε περιαματικά μοντέλα, και μπροεί να αποδειχθεί σχέση από τη  προφυλακτική τους χρήση με κάποια κυτταροτοξικά φάρμακα, όπως η μπλεομυκίνη και η μιτομυκίνη. Η χαμηλή πείπτωση της πνευμονικής τοξικότητας  και των δυνητικών παρενεργειών των παραγόντων αυτών μπορεί να περιορίζουν τη χρήση τους. Οι δοκιμασίες λειτορυγικού ελέγχου αναπνοής στις οποίες περιλαμβάνεται και η ικανότητα διαχύσεως χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση της τοξικότητας κατά τα πρώτα στάδια των προκαλούμενων πνευμονοπαθειών, και ο έλεγχος της ικανόττηας διαχύσεως είναι ο πλέον ευαίσθητος δείκτης της φαρμακοεπάγωγης βλάβης. Οι δοκιμασίες αυτές, εν τούτοις, δεν έχουν αποδειχθεί επωφελείς με τις παρενέργειες της μεθοτρεξάτης, γεγονός που είναι κατανοητό, στα πλαίσια της ανοσολογικής βάσεως και της ελλείψεως σεχέσεως δόσεως αποτελέσματος. Δεν έχουν, ακόμη, αποδειχθεί ικανοποιητικοί προγνωστικοί παράγοντες αναφορικά με την τοξικότητα της μιτομυκίνης και, παρά το ότι χρησιμοποιούνται ευρέως, δεν έχει αποδειχθεί ότι προστατεύουν έναντι της τοξικότητας της μπλεομυκίνης και της αμιοδαρόνης. Η τοξικότητα που προκαλείται από την μπλεομυκίνη, τη μιτομυκίνη, την καρμουστίνη και αμιοδαρόνη, έχει δειχθεί ότι, παροξύνσεται με τη ταυτόχρονη χορήγηση οξυγόνου. Επομένως, η χορήγηση οξυγόνου πρέπει να αποφεύγεται εκτός και εάν κρίνεται απόλυτα αναγκαία. Εάν ο ασθενεής χρειάζεται χειρουργική επέμβαση, κατά την οποία, συνήθως, χορηγούνται μεγάλες ποσότητες οξυγόνου κατά τη διάρκεια της ανασιθησίας, αυτές οι δυνητικές παρενέργειες πρέπει να μην διαφεύγουν της προσοχής και πρέπει να χορηγείται οξυγόνο στην ελάχιστη δυνατή δόση.