μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος, ΜΜΚΠ

Ο καρκίνος του πνεύμονος ευθύνεται για ~ 1.5 εκ. θανάτους το χρόνο, παγκοσμίως. Η βελτίωση της επιβιώσεως είναι ο κεντρικός στόχος της πνευμονολογικής ογκολογίας, γνωρίζοντας ότι η 5ετής επιβίωση δεν υπερβαίνει το 15%, για όλα τα στάδια της παθήσεως και ότι μόνο το 7% των ασθενών επιβιώνουν επί 10ετία, μετά τη διάγνωση. Λόγω των δυσχερειών επιτεύξεως σημαντικής βελτιώσεως της επιβιώσεως, σε περιπτώσεις τοπικής επεκτάσεως ή και μεταστατικών μορφών ΜΜΚΠ (), η διάγνωση και η θεραπεία στα πρώιμα στάδια, θεωρητικά, διασφαλίζουν την μόνη πιθανότητα τροποποιήσεως της εκβάσεως της παθήσεως. Η διενέργεια ευρείας κλίμακος προσυμπτωματικού ελέγχου () με ακτινογρφία θώρακος και κυτταρολογική πτυέλων δεν απέδωσε τα προσδοκώμενα αποτελέσματα  στη βελτίωση της επιβιώσεως, αλλά μερικοί προτείνουν τη μέθοδο της χαμηλής εκθέσεως CT-θώρακος (ελικοειδής) και της φθορίζουσας βρογχοσκοπήσεως, με την οποία μπορεί να αναγνωρισθούν Χ3 μικροί πνευμονικοί όζοι, απ΄ό,τι η ακτινογραφία θώρακος και να επιτευχθεί μείωση της θνητότητα κατά ~ 20%. Σε μια ευρείας κλίμακος προοπτική μελέτη που διενήργησαν οι International Early Lung Cancer Action Program Investigators επέτυχαν την πρώιμη διάγνωση 484 περιπτώσεων αφανούς όγκου και βελτίωση της δεκαετούς επιβιώσεως κατά 80% (). Άλλες μελέτες, εν τούτοις, κατέληξαν στα αντίθετα αποτελέσματα.
Γενικά, στις τρέχουσες ομοφωνίες περιλαμβάνονται: [1] οι χαμηλής εκθέσεως αξονικές τομογραφίες δεν αποτελούν ικανοποιητική προσυμπτωματική μέθοδο, παρά μόνο στα πλαίσια κλινικής μελέτης. [2] Η ακριβής σταδιοποίηση  είναι απαραίτητη για τον προσδιορισμό βέλτιστης θεραπείας και προγνώσεως για τον ΜΜΚΠ. Στην προσπάθεια αυτή, η λεμφαδενική κατάσταση του μεσοθωρακίου διαδραματίζει προεξάχοντα ρόλο (πίνακας 1).

 
πίνακας 1. ευαισθησία και ειδικότητα CT και PET στον λεφαδενικό έλεγχο του μεσοθωρακίου επί βρογχογενούς καρκινώματος
  ευαισθησία % (CI% ) ειδικότητα % (C.I%)
CT 51 (47-54) 85 (84-88)
PET 74 (69-79) 85 (82-88)

Από τον πίνακα 1 συμπεραίνεται ότι η ΡΕΤ είναι ικανότερη στην ανίχνευση βρογχογενούς καρκινώματος και μεσοθωρακικής λεμφαδενοπάθειας. Η βιοψία είναι απαραίτητη για την τεκμηρίωση των παθολογικών, απεικονιστικών ευρημάτων. Σε περιπτώσεις παθολογικών ευρημάτων στη ΡΕΤ με μεσοθωρακικούς λεμφαδένες, η βιοψία μεσοθωρακικού λεμφαδένος είναι απαραίτητη μέσω διαφόρων τεχνικών, όπως η μεσοθωρακοσκόπηση, η TBNA και η EΒUS-ΝΑ.
χειρουργησιμότητα για στάδια Ι και ΙΙ
Η χειρουργική εξαίρεση παραμένει η βέλτιστη θεραπεία για τον ΜΜΚΠ, αλλά μόνο στο στάδιο Ι παρατηρείται >50% 5ετής επιβίωση, εκτεινόμενη από 73% για το στάδιο ΙΑ μέχρι 58% για το στάδιο ΙΒ. Σημαντική βελτίωση επιτυγχάνεται με συστηματική συμπληρωματική, μετεγχειρητική ή προεγχειρητική, χημειοθεραπεία στα στάδια ΙΙ και ΙΙΙ. Η λοβεκτομή είναι η θεραπεία εκλογής, για ασθενείς σταδίου Ι και ΙΙ. Η ακτινοβολία μπορεί να επιλεγεί για σθενείς σε σάδιο ΙΒ, των οποίων οι συνοσηρότητες αποκλείουν την επέμβαση.
Η θέση των βιοδεικτών στηδιάγνωση και παρκαολούθηση του ΜΜΚΠ αποκτούν προοδευτικά περισσότερο ενδιαφέρον (). Επομένως, πρέπει να λαμβάνεται αρκετή ποσότητα βιοπτικής ύλης, προκειμένου να διευκολυνθεί η ιστολογική υποτυποποίηση και οι σχετικές μορειακές ανοσοαντιδράσεις (►, , ).



στον πίνακα 2 καταχωρούνται τα αποτελέσματα της λοβεκτομής και ριζικού λεμφαδενικού καθαρισμού για τα στάδια Ι και ΙΙ του ΜΜΚΠ.  

Πίνακας 2. 5-ετής επιβίωση μετά λοβεκτομή ΜΜΚΠ, στάδια Ι, ΙΙ
στάδιο 5-ετής επιβίωση διεγχειρητική θνητότητα
ΙΑ 69-89% <2% , 1-7.6%
ΙΒ 52-75%
ΙΙΑ 45-52%
ΙΙΒ <33%

Η υπολοβαία εκτομή, περιλαμβάνει τη εκτεταμένη σφηνοειδή εκτομή και ανατομική τμηματεκτομή τμημάτων περιφερικών όγκων, Οι επιλογές αυτές προτιμώνται μόνο σε ασθενείς που δεν ανέχονται λοβεκτομή. Η λιγότερο παρεμβατική
λοβεκτομή μέσω VATS εξακολουθεί να κερδίζει έδαφος, για όγκους <5 cm  και ολοένα συχνότερα να διενεργείται σε ειδικά κέντρα. Σε μια μεταανάλυση διαπιστώθηκε ότι ο μετεγχειρητικός κίνδυνος τοπικής επεκτάσεως ήταν παρόμοιος με την κλασική ή την VATS λοβεκτομή, αλλά η 5-ετής επιβίωση ήταν καλύτερη (p=0.04), αλλά αυτό μπορεί να οφείλεται σε μεροληψία, απότοκη προσεκτικότερης επιλογής για VATS. Εν τούτοις, η λοβεκτομή μέσω VATS συνδέεται με μικρότερη νοσηρότητα, βραχύτερη νοσηλεία, ενώ διευκολύνει την χορήγηση συμπληρωματικής χημειοθεραπείας.
Η ακτινοθεραπεία είναι μια εύλογη επιλογή για ασθενείς που δεν είναι υπιοψήφιοι για επέμβαση είτε λόγω συνοσηροτήτων ή λόγω αρνήσεώς τους. Η διάμεση επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 18-33%, ενώ η τοπική υποτροπή στο 40%. Τα αποτελέσματα μπορεί να βελτιωθούν με εφαρμογή σύγχρονων τεχνικών, με υψηλότερες δόσεις, λιγότερες συνεδρίες, και περιορισμό του παράθυρου, με τριδιάστατη ακτινοθεραπεία.
συμπληρωματική χημειοθεραπεία 
Η συμπληρωματική χημειοθεραπεία έχει δοκιμαστεί για μετεγχειρητική αγωγή πρώιμων σταδίων ΜΜΚΠ, καθώς μετααναλύσεις έχουν δείξει ότι εισφέρουν ένα πρόσθετο 4% 5-ετούς επιβιώσεως, με τα σύγχρονα βασισμένα στην πλατίνα σχήματα. Έναντι μετεγχειρητικής παρακολοθήσεως, η συμπληρωματική χημειοθεραπεία +/- ακτινοθεραπεία δεν έχουν δείξει πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Η μελέτη IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial) έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη σε αυξημένες δόσεις (240 mg/m2, +/- ακτινοθεραπεία. Μεγαλύτερο όφελος φάνηκε ότι δέχτηκαν οι ασθενείς σταδίου ΙΙΙ.
Σύμφωνα με τις τρέχουσες απόψεις, υποψήφιος για συμπληρωματική χημειοθεραπεία είναι οι σχετικά νέοι ασθενείς σε καλή κατάσταση και χωρίς σημαντικές συνοσηρότητες, που υπεβλήθησαν σε λοβεκτομή, για ΜΜΚΠ πρωίμου σταδίου και οι οποίοι ανένηψαν ταχέως, μετά την επέμβαση. Σημειώνεται ότι σε ικανή αναλογία αυτών, εν τούτοις, κατέστη αναγκαία η μείωση της δόσεως ή/και καθυστέρηση της χορηγήσεως ή και η διακοπή της θεραπείας. Έτσι, εξακολουθεί να παραμείνει ανοικτό το ζήτημα της καταλληλότητας της συμπληρωματικής ή προεγχειρητικής χημειοθεραπείας στους ασθενείς αυτούς.
Μια πρόσφατη μετανάλυση () έδειξε παράταση της επιβιώσεως από 64% σε 67% για ΜΜΚΠ σταδίου ΙΒ, από 39% σε 49% για ΜΜΚΠ, σταδίου ΙΙ και από 39% σε 49% για ΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙ. Τα συμπεράσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από πρόσφατες μετααναλύσεις επί δημοσιευμένων κλινικών δοκιμών. Η συμπληρωματική χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, φαίνεται ότι προσθέτει ποσοστό επιβιώσεως στους ασθενείς με πρώιμο ΜΜΚΠ.
Η συμπληρωματική χημειοθεραπεία για το ΜΜΚΠ συνιστάται, ήδη ανεπιφύλακτα, για ασθενείς του σταδίου Ιβ-ΙΙΙα, στη βάση 4 τυχαιοποιημένων πολυκεντρικών κλινικών δοκιμών. Στις μελέτες αυτές αναδείχθηκε βελτίωση της επιβιώσεως 5-15% έναντι χειρορυγικής εξαιρέσεως, μόνο, και έδειξαν με σαφήμεια ότι η χορήγηση χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνη, στην εκρίζωση μικροσκοπικών εστιών.
προεγχειρητική χημειοθεραπεία
Το σχήμα αυτό τελεί υπό αξιολόγηση, αλλά, τουλάχιστον θεωρητικά, η προεγχειρητική (neoadjuvant) χημειοθεραπεία έχει σημαντικά πλεονεκτήματα:
-[α] μειώνει το μέγεθος του όγκου και διευκολύνει τον έλεγχο της μεταστατικής μικροδιαχύσεως ή, ακόμη και, την αναστέλλει.
-[β] επιτρέπει προσεκτική εκτίμηση της αποδόσεως της χημειοθεραπείας, με τις παραλαμβανόμενες πληροφορίες, αναφορικά με τη βιολογία του όγκου, που θα μελετηθεί μετά την αφαίρεση.
-[γ] η συμμόρφωση του σθενούς στη χημειοθεραπεία είναι, σαφώς, καλύτερη προεγχειρητικώς, παρ΄ό,τι μετεγχειρητικώς. Στα μειονεκτήματά της συμπεριλαμβάνεται η καθυστέρηση της επεμβάσεως.  Παρ΄όλο ότι οι μελέτες έχουν δείξει μια τάση που ευννοεί την προεγχειρητική χημειοθεραπεία, στην πλειονότητά τους δεν έχει καταδειχθεί στατιστικά σημαντικό όφελος.
τοπικά εκτεταμένο ΜΜΚΠ
  Στο τοπικά εκτεταμένο, στάδιο ΙΙΙ, προσέρχονται περίπου το 30% των ασθενών με ΜΜΚΠ. Η θεραπεία του σταδίου ΙΙΙ παραμένει δύσκολη και αμφιλεγόμενη λόγω της ετερογένειας των διαφόρων παθολογικών καταστάσεων που εμπερικλείονται στο στάδιο ΙΙΙ, της τελευταίας αναθεωρήσεως του συστήματος σταδιοποιήσεως, ΤΝΜ, για το ΜΜΚΠ. Το τοπικά εξελιγμένο ΜΜΚΠ έχει από ετών διακριθεί σε δύο υποομάδες: την υποομάδα ΙΙΙΑ με 24% 5-ετή επιβίωση και την ομάδα ΙΙΙΒ, με 9% επιβίωση. Στο στάδιο ΙΙΙΑ ταξινομούνται ασθενείς με ΜΜΚΠ των οποίων η επέκταση του όγκου τους περιορίζεται στο προσβεβλημένο πνεύμονα. (Τ3, Ν1), αλλά επίσης, περιλαμβάνει ασθενείς με μεταστατική πάθηση  στους σύστοιχους αδένες του μεσοθωρακίου (Τ1-3, Ν2). Περίπου το 10-15% των πρωτοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΜΜΚΠ ταξινομούνται στο στάδιο ΙΙΙΑ-Ν2 και η εικόνα τους εκτείνεται από τη διαπίστωση ενός εμφανώς εξαιρέσιμου όγκου, με αφανείς λεμφαδενικές μικρομεταστάσεις, μέχρι τον οριστικά ανεγχείρητο, με μεταστάσεις στο μεσοθωράκιο. Έχοντας υπ΄όψη αυτην την ετερογένεια το ΜΜΚΠ στάδιο ΙΙΙ διακρίνεται σε 6 υπότυπους:

Πίνακας 3. υποταξινόμηση του ΜΜΚΠ, σταδίου ΙΙΙ
Iota;ΙΙΑ-0 Τ3Ν1 ή Τ4Ν0-1 χωρίς επινέμηση Ν2
ΙΙΙΑ-1 τυχαία μετάσταση που βρέθηκε στην ιστολογική εξέταση του εξαιρεθέντος παρασκευάσματος
ΙΙΙΑ-2 λεμφαδενική μετάσταση, αναγνωρισμένη διαγχειρητικά
ΙΙΙΑ-3 λεμφαδενικές μεταστάσεις -μονήρης ή πολλαπλές- που αναγνωρίσθηκαν κατά την προεγχειρητική σταδιοποίηση (μεσοθωρακοσκόπηση, άλλη βιοψία λεμφαδένος ή ΡΕΤ)
ΙΙΙΑ-4 αθρόες ή προσηλωμένες μεταστάσεις Ν2 πάθηση
ΙΙΙΒ λεμφαδενική μετάσταση σε Ν3 λεμφαδένες

Η πτωχή επιβίωση μετά χειρουργική εξαίρεση, χωρίς μετεγχειρητική χημειοθεραπεία/ακτινοθεραπεία, οδήγησαν στην προσθήκη χημειο- ή/και ακτινοθεραπείας, που επέφερε την κατά 17-20% μείωση του κινδύνου θανάτου και βελτίωση της επιβιώσεως κατά 13-15%.  Σε μερικές κλινικές δοκιμές, η εφαρμογή ακτινοθεραπείας δεν απέδωσε σαφή αποτελέσματα στην συνόλη επιβίωση, αλλά σε μικρή μείωση της τοπικής υποτροπής.
ανεγχείρητο τοπικά εκτεταμένο σταδίου ΙΙΙ ΜΜΚΠ
Για τις περιπτώσεις σταδίου ΙΙΙΒ ή σταδίου ΙΙΙΑ-Ν2 (υποομάδα 4), προτείνονται: [α] χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη, ταυτόχρονα ή πριν την χορήγηση ακτινοθεραπείας, σε ασθενείς καλής γενικής καταστάσεως, με συνήθη σχήματα και συνεδρίες, (1.8-2.0 Gy /ημέρα μέχρις συμπληρώσεως 60-70 Gy σε διάστημα 6-7 εβδομάδες. Η ταυτόχρονη χημειοθεραπεία απολήγει σε καλύτερα αποτελέσματα της διαδοχικής θεραπείας, με το κόστος της σχετικά αυξημένης νοσηρότητας, ιδίως, οισοφαγίτιδας, και θεωρείται η καλύτερη λύση σε επιλεγμένους ασθενείς. Επομένως, η 5-ετής επιβίωση του 15% ασθενών σταδίου ΙΙΙ φαίνεται επιτεύξιμη και συγκρίσιμη με μη αντιστοιχισμένους ασθενείς στους οποίους επιχιερήθηκε χειρουργική εξαίτεση. Ωε σχήμα αναφοράς θεωρείται [α] η σισπλατίνη+ετοποσίδη (ή βινπλασίνη ή βινορελμπίνη) και []β καρβοπλατίνη+ταξάνες (). 
παρακολούθηση follow-up
 
Η διαχείριση των ασθενών σε πρώιμα στάδια ΜΜΚΠ, μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας τους δεν έχει ανεπιφύλακτα πρωτοκολληθεί. Σύμφωνα με τα διεθνώς κρατούντα, οι ασθενείς μετά τη λήκη της θεραπείας παρακολουθούνται ανά εξάμηνο, για 2 χρόνια, και μετά ετησίως.   Για τη διαχείριση των ασθενών, λαμβάνονται υπ΄όψη οι εξής παράμετροι: [α] οι επιπλοκές από τη θεραπεία, [β] η υποτροπή της παθήσεως και, [γ] η εμφάνιση νέου πρωτοπαθούς όγκου. Οδηγίες εκπορευόμενες από Επιστημονικές Εταιρείες περιλαμβάνουν [α] φυσική εξέταση, κάθε 3 μήνες, μετά τη θεραπεία (ASCO) ή ετήσιo CT (American College of Radiology, NCCN και ACCP. Το ζήτημα της διαγνωστικής αξίας της CT έναντι του ΡΕΤ παραμένει σε εκρεμότητα, ιδίως επειδή δεν υπα΄ρχουν ενδείξεις ότι υπερέχουν στην πρώιμη αναγνώριση υποτροπής. Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να διακόψουν το κάπνισμα.
θεραπεία συντήρησεως
  Οι στόχοι της θεραπείας συντηρήσεως περιλαμβάνουν την διατήρηση των αποτελεμάτων που επετεύχθησαν είτε με τη συνέχιση του αρχικού σχήματος, ή με τη συνέχιση ενός μόνον από τους θεραπευτικούς απράγοντες ή με την εισαγωγή νεπόυ θεραπευτικού παράγοντος. στις σχετικές μελέτες έχουν  διερευνηθεί χημειοθεραπευτικπά φάρμακα, μόρια στοχευμένης θεραπείας ή ανοσοθεραπευτικά σχήματα. Μετά την εισαγωγή πολλών νέων παραγόντων με επίδραση στον ΜΜΚΠ και ανοχή στην εφαρμογή τους, έχει παρατηρηθεί αυξανόμενο ενδιαφέρον στο θεραπευτικό τομέα της πνευμονολογικής ογκολογίας (). (►, )

flash Card: θεραπεία μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονος
βρογχογενής καρκίνος πνεύμονος - ΜΜΚΠ

θεραπεία

  • μόνο το 20% είναι κατάλληλοι για χειρουργική εξαίρεση
  • η μεσοθωρακοσκόπηση δεν αναδεικνύει όλες τις περιπτώσεις λεμφαδενικής επινεμήσεως στο μεσοθωράκιο, όπως η αξονική τομογραφία μεσοθωρακίου
  • θεραπευτική ή παρηγορητική ακτινοθεραπεία
  • περιορισμένη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία

αντενδείξεις χειρουργικής εξαιρέσεως

  • εκτίμηση της συνόλης κατάστάσεως της υγείας
  • στάδιο IIIb ή IV (παρουσία μεταστάσεων)
  • FEV1 < 1.5 L θεωρείτια, γενικά, ένα όριο χειρουργησιμότητας*.
  • κακοήθεις πλευριτική συλλογή
  • όγκος πλησίον πύλης
  • παράλυση  φωνητικής χορδής
  • απόφραξη άνω κοίλης φλέβας

* Εν τούτοις, εάν ο FEV1 < 1.5 για λοβεκτομή ή < 2.0 για πνευμονεκτομή μερικοί συγγραφείς απαιτούν περαιτέρω λειτουργικό έλεγχο αναπνοής καθώς, ανάλογα με τα αποτελέσματα μπορεί να αποφασιστεί η επέμβαση.