Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

import_contactsΟ βρογχογενής καρκίνος διακρίνεται σε ποικιλία ιστολογικών τύπων, και η διάκρισή τους είναι κρίσιμης σημασίας, επειδή από τον ορισμό τους καθορίζεται η θεραπευτική αντιμετώπιση του ασθενούς. Κατά παράδοση, οι διάφοροι ιστολογικοί τύποι του ΠΚ ομαδοποιούνται στο μικροκυτταρικό τύπο, ΜΚΠ, που εντοπίζεται στο 25% των ασθενών, και το μη μικροκυτταρικό τύπο, 75%, που συμπεριλαμβάνει τον εκ πλακωδών κυττάρων, 45%, αδενοκαρκίνωμα 20%, κια εκ μεγάλων κυττάρων 10%.  Το ΜΚΠ εξορμάται από νευροενδοκρινικά κύτταρα του βρογχικού δένδρου γεγονός που συχνά εκφράζεται κλινικά με την έκτοπη παραγωγή ορμονών και τα παρανεοπλασματικά σύνδρομα. Το ΜΚΠ είναι ιδιαίτερα επιθετικός όγκος κια μεθίσταται ευχερώς. Το εκ πλακωδών κυττάρων καρκίνωμα είναι ο συχνότερος τύπος και εμφανίζει την μεγαλύτερη, συγκριτικά με τα άλλα τάση, να τήκεται. Η επίτπωση του αδενοκρακινώματος δείχνει αυξητικές τάσεις, και, ήδη, καλύπτει το 20% όλων των ιστολογικών τύπων. Το αδενοκαρκίνωμα εξορμάται από περιοχές με ουλές, λόγω πρηγηθεισών βλαβών κι, έτσι, συνήθως εντοπίζεται στην περιφέρεια του πνεύμονος, ενώ έχει τη μικρότερη σχέση με το κάπνισμα. Περίπου 10% των ιστολογικών μορφών του ΠΚ δεν έχουν χαρακτήρες αδενικής ή πλακώδους προελεύσεως και ταυτοποιούνται ως μεγαλοκυτταρικά, αδιαφοροποίητα καρκινώματα.
H αφετηρία του όγκου.  Οι όγκοι αναδύονται από 4 βασικούς ιστικούς τύπους. Α. τον επιθηλιακό, Β. το συνδετικό (μύες, οστά και χόνδροι) Γ. τον λεμφοειδή και, Δ. τον νευρικό ιστό. Παρ΄όλο ότι μερικά νεοπλάσματα είναι άτυπα και δεν αποσαφηνίζουν την προέλευσή τους, εμπλεκόμενα κύτταρα, συνήθως, διατηρούν πολλά από τα χαρακτηρισιτκά των μητρικών τους κυττάρων και, έτσι, μπορεί να ταυτοποιηθεί η προέλευσή τους. Οι καλοήθεις όγκοι αναφέρονται με την προσθήκη "-ωμα", στο όνομα του κυτταρικού τύπου. Έτσι, τα αδενώματα είναι κλοήθεις όγκοι αδενικής προελεύσεως ή αναπτύσσονται κατά τρόπο που να προσιδιάζει με αδένες. Μερικών όγκων προηγούνται κυτταρικές μεταβολές, αλλά, εν τούτοις, οι όγκοι δεν θεωρούνται, ακόμη, κακοήθεις. H διόρθωση των μεταβολών αυτών θα μπορούσε, δυνητικά, να αναστείλει την ανάπτυξη του όγκου. Ως προκαρκινωματώδεις βλάβες περιγράφονται τα υπερπλαστικά ή δυσπλαστικά κύτταρα.

Mε μεθόδους μοριακής αναλύσεως έχει αποδειχθεί ότι κύτταρα του πνεύμονος υφίστανται σειρά (δέκα τουλάχιστον) γενετικών αλλοιώσεων, πριν από την εγκατάσταση της εξαλλαγής. Η ανάλυση της αλυσιδωτής αντιδράσεως της πολυμεράσης του DNA από κύτταρα του βρογχικού βλεννογόνου με προνεοπλασματικές βλάβες, έχουν διευκρινίσει τον τρόπο και τη χρονική αλληλουχία των γενετικών αυτών μεταβολών στην πολυσταδιακή διαδικασία της καρκινογενέσεως στον πνεύμονα. Στη βαθμιδωτή αυτή ολοκλήρωση της εξαλλαγής βασίζεται η ελπίδα της πρώιμης ανιχνεύσεως του καρκίνου σε απόλυτα θεραπεύσιμο προνεοπλασματικό (υπερπλασία, δυσπλασία, καρκίνωμα in situ) στάδιο. Στόχο της εξαλλαγής αποτελούν δύο βασικές κατηγορίες (ογκοκατασταλτικών) γονιδίων, δηλαδή τα κληρονομούμενα κατά επικρατούντα ή υπολειπόμενο χαρακτήρα. Πολλές, από τις μεταλλάξεις αυτές αναγνωρίζονται σε όλους τους ιστολογικούς τύπους του καρκίνου του πνεύμονος. Με τη διευκρίνιση της βιοχημικής λειτουργίας των μεταλλαγμένων γονιδίων απόσαφηνίζονται οι διαμεσολαβούμενες κυτταρικές εξελίξεις, μέχρι την καρκινογένεση. Τα πρωτοογκογονίδια (φυσιολογικά επιμερρή των επικρατητικών γονιδίων) κωδικοποιούν πρωτεΐνες που είναι συνεπίκουροι της φαινοτυπικής μεταβολής και μπορεί να θεωρηθούν θετικοί ρυθμιστές της κυτταρικής αναπτύξεως. Η ενεργοποίησή τους, μέσω μηχανισμών που στοχεύουν αποκλειστικά ένα μόνο αλλήλιο (point mutation - σημειακή μετάλλαξη) ασκούν απορρυθμιστική δράση, οδηγώντας σε λειτουργική ενίσχυση του επικρατητικού αποτελέσματος. Από την άλλη πλευρά, τα πρωτεϊνικά προϊόντα των υπολειπομένων ογκογονιδίων ασκούν αρνητική επίδραση στους ρυθμιστικούς μηχανισμούς αναπτύξεως συνεισφέροντας, έτσι, στην κακοήθη εξαλλαγή. Τέλος, μια τρίτη κατηγορία γονιδίων συνθέσεως, επιδιορθώσεως του DNA, ευρίσκονται, επίσης, υπό εντατική έρευνα, επειδή οι πνευμονικοί όγκοι εμφανίζουν  εκτεταμένες γενετικές αλλοιώσεις (μικροδορυφόρες μεταβολές-microsatelite alteratiopns) στην αλληλουχία των DNA πεπτιδίων.
Η υπερπλασία είναι αύξηση του αριθμού των κυττάρων, ιδίως σ΄έναν ιστό ή όργανο που απολήγει στην άυξηση του μεγέθους του οργάνου. Δεν πρέπει να συγχέεται με την υπερτροφία που είναι η αύξηση του μεγέθους των κυττάρων. Η υπερτροφία συμβαίνει ως απάντηση σ΄ένα ερέθισμα και αναστρέφεται όταν το ερέθισμα πάυει να υφίσταται. Αντίθετα, η δυσπλασία είναι ανώμαλη μεταβολή του μεγέθους, του σχήματος ή της οργανώσεως ενός ιστού ή ομάδας κυττάρων και, όπως η υπερπλασία, μπορεί να προηγούνται της μεταπτώσεως σε νεόπλασμα από χρόνια πριν. Αφότου ο Auerbach περιέγραψε τη μορφολογία τνω προνεοπλασματικών βλαβών η εξέιλιξη από την υπερπλασία- μεταπλασία - δυσπλασία και του καρκινώματος in situ, έχει προταθεί ότι προηγείται του διηθητικού εκ πλακωδών επιθηλίων καρκινώμα των πνευμόνων. Μελέτες επί βρογχοσκοπήσεων με αυτοφθορισμό έχουν δείξει ότι σε ποσοστό ~9% των καπνιστών έχουν σοβαρές δυσπλαστικές αλλοιώσεις ή καρκίνωμα in situ στους κεντρικούς αεραγωγούς [βλ. βρογχοσκόπηση φθορισμού].
Διαδοχικές λήψεις in situ καρκινωμάτων για τον προσδιορισμό της φυσικής ιστορίας έχει δείξει ότι οι πλείστες των βλαβών αυτών εξελίσσονται σε διηθητικά καρκινώματα. Από την άλλη, οι πλείστες των
ήπια ή σοβαρών δυσπλαστικών βλαβών παραμένουν σταθερές ή υπσοτρέφονται με το πέρασμα του χρόνου, Στην τελευταία κατάταξη ιστολογικών τύπων ΠΚ του Π.Ο.Υ, αναγνωρίζεται ότι τόσο η σοβαρή δυσπλασία, όσο και οι προνεοπλασματικές βλάβες αποτελούν προστάδια του πλεκώσδους καρκινώματος, ενώ ή άτυπη αδενοματοειδής υπερπλασία είναι προστάδιο του αδενοκαρκινώματος.
Κακοήθη κύτταρα που προέχονται από μεταβολές μυϊκών κυττάρων ή κυττάρων του συνδετικού ιστού, ονομάζονται σαρκώματα, αδενοκαρκινώματαείναι καρκινώματα που προέρχονται αδενικούς ιστούς. Ένας άλλος όρος που συναντάται συχνά στις περιγραφές κακοηθειών είναι το καρκίνωμα in situ (&) και αναφέρονται σε περιπτώσεις, κατά τις οποίες ο όγκος περιορίζεται στα επιθηλιακά κύτταρα από όπου προέρχεται και ενώ δεν έχει ακόμη επινεμήσει τη βασική τους μεμβράνη. Το καρίνωμα in situ είναι είναι προδιηθητικό στάδιο της κακοήθειας και πολλοί όγκοι έοχυν ήδη ξεπεράσει αυτό το στάδιο, κατά τη διάγνωσή τους. Όπως όλα τα συστήματα ταξινομήσεως υπάρχουν εξαιρέσεις στον κανόνα αυτό. Οι κακοήθειες αιματολογικής προελεύσεως όπως οι λευχαιμίες και τα λεμφώματα ταξινομούνται χωριστά. 

---

Χαρακτηριστικά του όγκου. ι όγκοι μπορεί να είναι καλοήθεις ή κακοήθεις. Οι καλοήθεις όγκοιείναι μη καρκινικοί, που περιβάλλονται από κάψα, εντοπισμένοι και διατρέχουν αθόρυβα. Τα κύτταρα αππό τα οποία δομούνται, μοιάζουν με τα κύτταρα από τα οποία προέρχονται και μαθίστανται πολύ σπάνια, και μετά την αξαίρεσή τους σπάνια υποτροπιάζουν. Αντίθετα, >οι κακοήθεις όγκοι είναι είναι διηθητικοί καικαταστρέφουν τους παρακείμενους ιστούς. Τα κύτταρά τους είναιγενετικώς ασταθή και η απώλεια της φυσιολογικής κυτταρικής αρχιτεκτονικής απολήγει στη διαμόρφωση κυττάρων που εμφανίζουν απόκλιση, είναι άτυπα, σε σχέση με τα κύτταρα από τα οποία προέρχονται. Τα κατ΄αυτόν τον τρόπο διαμορφωθέντα κύτταρα είναι ανίκανα να επιτελέσουν τη λειτουργική τους αποστολή. Η απώλεια της δομικής συνθέσεως και της λειτουργικής τους ικανότητας ορίζεται ως   αναπλασία, τα κύτταρα αυτά είναι αναπλαστικά. α αναπλαστικά κύτταρα εμφανίζουν εκτεταμένο πλειομορφισμό. Ο πυρήνας τους είναι, χαρακτηριστικά έντονα υπερχρωματικός (βάφεται σκούρα), και μεγάλος. Ο λόγος πυρήνας/κυτόπλασμα >μπορεί να πλησιάζει τη σχέση 1:1 ενώ φυσιολογικά θα ήταν 1:4 ή 1:6. Μπορεί να σχηματιστούν γιγαντοκύτταρα που είναι εμφανώς μεγαλύτερα των παρακείμενων κυττάρων και εμφανίζουν ευμεγέθη πυρήνα, ή πολλά πυρήνια συγκύτια. Οι αναπλαστικοί πυρήνες ποικίλουν και ποικίλλοιυν σε σχήμα κια μέγεθος. Η χρωματίνη πείναι αδρή και τα πυρήνια μπορεί να έχουν ανεκτίμητο μέγεθος. Ακόμη σημαντικότερο χαρακτηριστικό τους, όμως είναι  να είναι  μιτώσεις όπου είναι συχνά πολυάριθμες, και ευδιάκριτα άτυπες, ενώ εμφανίζονται πολλές δεσμίδες κυττάρων διατασσόμενες άναρχα και σχηματίζουν τριπολικές ή τετραπολικές φόρμες. Τα αναπλαστικά κύτταρα, συνήθως, δεν εμφανίζουν αναγνωρίσιμες μορφές και έχουν χάσει την πολικότητά τους. Μπορεί να αναπτύσσονται σε συστάδες με πλήρηα απώλεια της δομής τους, όπως είναι οι αδενοειδείς σχηματισμοίς ή διαστρωματωμένη διάταξη των πλακωδών επιθηλίων. Η αναπλασία είναι η ακραία διαταραχή τοης κυταρικής δομής, που μπορεί να διαπιστωθεί στο φάσμα του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (&).

---

---

Επινέμηση και μετάσταση.Ως μετάσταση νοείται η διασπορά καρκινικών κυττάρων από την αρχική τους εντόπιση σε απομακρυσμένές εντοπίσεις.

---

---

ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΚΑΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ. Η συνήθης διάκριση του βρογχογενούς καρκινώματος σε μικροκυτταρικό, ΜΚΠ, και μη μικροκυτταρικό, ΜΜΚΠ έχει χρήσιμες κλινικές συνέπειες, για τη διάγνωση και τη θεραπεία του ΠΚ, λόγω των διαφορετικών χατακτηριστικών των δύο μορφών [βλ.: πίνακα]. Η κλινική πορεία του προδιηθητικού πλακώδους καρκινώματος έχει σε ικανή έκταση μελετηθεί λόγω της συνήθους εντοπίσεώς του στους κεντρικούς αεραγωγούς, και της ευχέρειας να λαμβάνεται κατ΄επανάληψη βιοπτικό υλικό από το βρογχικό επιθήλιο, μέσω βρογχοσκοπήσεως. Αντίθετα, πολύ περιορισμένες είναι οι γνώσεις μας, για την κλινική πορεία άλλών υπότυπων βρογχογενούς καρκινώματος.
διηθητικός καρκίνος">Υπάρχουν τρεις διακριτοί τύποι του ΜΜΚΠ.
i. αδενοκαρκίνωμα(►). Αυξάνεται ως αναλογία της συνολικής επιπτώςεως το βρογχογενούς καρκινώματος.
ii. εκ πλακωδών επιθηλίων, το οποίο εμφανίζει πτωτιλές τάσεις, τα τελευταία 20 χρόνια, -τάση που μπορεί να συσχετίζεται με παράγοντες, όπως η χρήση φίλτρων και λιγότερης περιεκτικόττηας πίσσας στα σύγχρονα καπνιστικά προϊόντα, κατά τη δια΄ρκεια της ενδιάμεσης περιόδου.
iii.εκ μεγάλων αδιαφορποίητων κυττάρων. Και οι τρεις τύποι, συνδέονται με την καπνιστική συνήθεια.
iv. Το βρογχολοκυψελιδικό καρκίνωμα είναι μια διακριτή, με περιορισμένη επίπτωση, υποομάδα που δείχνει να είναι συχνότερη στις γυναίκες, και δεν συνδέεται τόσο ισχυρά με το κάπνισμα. Απότελεί λιγότερο του 4% της συνολικής επιπτώσεως του ΠΚ. 
ΑΔΕΝΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Η λήψη βιοπτικών ή κυτταρολογικών δειγμάτων είναι προαπαιτούμενο για την εφαρμογή κατάλληλης θεραπείας, προκειμένου να επιβεβαιωθεί η διάγνωση και να διακριθεί το ΜΜΚΠ από το ΜΚΠ. Η διάγνωση του πρώτου βασίζεται στην αναγνώριση ιδιαίτερων κυτταρολογικών ευρημάτων και ανοσοϊσοτοχημικών διαπιστώσεων νευροενδοκρινικής διαφοροποιήσεως, όπως η χρωμογρανίνη Α, η συναπτοφυσίνη και μορία συγκολλήσεως νευρικών κυττάρων. Προς το παρόν, δεν υπάρχει μέθοδος αναγνωρίσεως πρωτοπαθούς από δευτεροπαθές αδενοκαρκίνωμα πνεύμονος με βεβαιότητα, παρ΄όλο ότι ο θυρεοειδικός παράγων μεταγραφής 1 είναι χρήσιμος ανοσοϊσοχημικός δείκτης του πρωτοπαθούς πνευμονικοί αδενοκαρκινώματος. Είναι ιδιαίτερα σημαντική η διάκριση του αδενοκαρκινώματος από το εκ πλακωδών επιθηλίων και το μεγαλοκυτταρικό λόγω των νέων γνώσεων αναφορικά με το γεγονός ότι οι ιστολογικοί αυτοί τύποι μπορεί να τύχουν  ειδικότερης θεραπευτικής μεταχειρίσεως, π.χ., κλινική βελτίωση αδενοκαρκινώματος με αναστολείς της κινάσης της τυροσίνης.  
-μοριακή παθογένεια.Πληθώρα κυτταρικών λειτουργιών είναι ευδιάκριτα παθολογικές επί πρωτοπαθούς ΠΚ, όπως ο κυτταρικός κύκλος και πολλαπλασιασμός των κυττάρων, η απόπτωση, η λειτουργία του τελομεριδίου, οι απαντήσεις στα σήματα του αυξητικού παράγοντος, η προσκόλληση, και η αγγειογένεση / νεοαγγειογένεση. Κάθε μια από τις δραστηριότητες αυτές υποστηρίζεται από ένα ή περισσότερα σύμπλοκα υποσυστήματα, αντεπιδρώντων πρωτεϊνών, ώστε η δυσλειτουργία οποιουδήποτε έχει μεγάλη σημασία στην εξέλιξη της καρκινογενέσεως. Ο πνευμονικός καρκίνος χαρακτηρίζεται από μεγάλο αροιθμό κυτταρικών δυσλειτουργιών στις οποίες περιλαμβάνονται σημειακές μεταλλάξεις, διαγραφές, ενισχύσεις και διαταραχές στις εκφράσσεις γονιδίων, που διαμεσολαβούνται από αποκλίσεις που προάγουν τη μεθυλίωση και αφορούν μεγάλο αριθμό γονιδίων, που συμμετέχουν στις κυτταρικές λειτουργίες. >--μοριακή βιολογία των πρόδρομων μορφών. |μοριακή βιολογία|μοριακή και γενετική βάση| Στους ήδη εγκατεστημένους όγκους, η διάκριση μεταξύ των παραγόντων, που αναδύονται ως αποτέλεσμα της αναπτυχθείσης γενομικής αστάθειας που συνοδεύει τους διηθητικούς όγκους και  σε εκείνους που διαδραματίζουν ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου, είναι δυσχερής. Από την άλλη, οι μοριακές διαταραχές που συνοδεύουν (ή προκαλούν) τις προκαρκινοματώδεις βλάβες όπως η σοβαρή δυσπλασία και το καρκίνωμα in situ (&), είναι περιορισμένες σε αριθμό και δεν συνδέονται, εν γένει, με αδρή γενομική αστάθεια, και, επειδή προηγούνται των διηθητικών βλαβών είναι πιθναόν να έχουν αιτιώδη συνάφεια. Μεταξύ των αρχικά περιγραφομένων μοριακών ανωμαλιών ήταν η απώλεια αλληλίων σε χρωματοσωμικούς τόπους, 3p, 5p, 9p, 8p και 17p, που εισφέρουν στην λειτουργική έκπτωση των γονιδίων που -φυσιολογικά- διαδραματίζουν ρόλο στην προστασία των κυττάρων από τον καρκινοματώδη μετασχηματισμό τους. Στα κατασταλτικά ογκογονίδια περιλαμβάνονται τα FHIT, APC and MCC, p16, p53 και άλλα (&).

p53. To p53 είναι μια πυρηνική.....
Υποδοχέας αυξητικών παραγόντων και σήματα μεταγραφής. Η οικογένεια ras των μορίων μεταγραφής .....
H ρύθμιση του κυτταρικου κύκλου. Σημαντικό ρόλο, επίσης, στην παθογένεια του ΠΚ διαδραματίζει η p16-κυκλίνη, μια πρωτεΐνη D1-CDK-pRB, που ελέγχει τη φάση G1 .......
συνδεόμενα με καρκινογένεση κυψελιδικά μακροφάγα. Όπως είναι γνωστό, η ανάπτυξη του όγκου εξαρτάται από.....
| Calgranulin B (S100A9 or MRP14)|
Η μετανάστευση των επιθηλιακών κυττάρων ως πιθανός θεραπευτικό στόχος στις πρώιμες μορφές καρκίνου του πνεύμονος. Όπως είναι γνωστό, η (διαμεσολαβούμενη από τη Rho-GTP-άση) μετάλλαξη του ρ53 είναι η σχυνότερα απαντώμενη μετάλλαξη στον ΜΜΚΠ, ενώ τα ογκογονίδια αυτά, έχει δειχθεί ότι, επιτείνξουν την μετανάστευση κυττάρων μέσω ρυθμίσεως της δραστηριότητας της Rho-GTP-άση. Αποσκοπε΄πιται, επομένως, η θεραπευτική αδρανοποίησή της στις πρώιμες μορφές καρκίνου του πνεύμονος |2017|