Απόπτωση

Φυσική διαδικασία αυτοκαταστροφής ορισμένων κυττάρων, που επίσης, ονομάζεται προγραμματισμένος θάνατος. Τα προϊόντα αποδομήσεως εξαφανίζονται ταχέως, αποδομούμενα.

Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Η αρχική, 1884, περιγραφή του φαινομένου του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου οφείλεται στον C. Vogt, , αλλά ο όρος εισήχθη, το 1972 από τους Kerr και συν., ως ενεργός διαδικασία κυτταρικής αυτοκαταστροφής με διακριτούς μορφολογικούς και βιοχημικούς χαρακτήρες. Η απόπτωση είναι συνυφασμένη με την ανάπτυξη και διατήρηση της ομοιοστάσεως σε όλους τους πολυκυττάριους οργανισμούς. Η μοριακή μηχανική της αποπτώσεως είναι σημαντική για τη ρύθμιση της ομοιοστάσεως στην ενήλικο ζωή, που διαδραματίζει σημαίνοντα ρόλο στον έλεγχο της νεοπλασίας και της αυτοανοσίας. Η κατανόηση των μηχανισμών αποπτώσεως σε διαφορετικές παθολογικές καταστάσεις διευκολύνει την κατανόηση της παθογένειας ποικιλίας παθολογικών εκτροπών που προσβάλουν τα ανθρώπινα όντα και, επομένως, διευκολύνουν το σχεδιασμό θεραπειών.
Πολλοί μηχανισμοί και παθογενετικές οδοί οδηγούν στην απόπτωση, αλλά υπάρχει μόνο ένας μηχανισμός που πραγματικά προκαλεί το θάνατο των κυττάρων. Μετά τη λήψη του σήματος, το κύτταρο υφίσταται οργανομένη αποδόμηση των κυτταρικών του οργανυλίων από ενεργοποιημένες, πρωτεολυτικές  καπσάσες. Το κύτταρο που υφίσταται απόπτωση εμφανίζει χαρακτηριστική μορφολογία. [α] συρρίκνωση και σφαιρικοποίηση, λόγω της αποδομήσεως του πρωτεϊνούχου κυτταροσκελετού, από τις καπσάσες. [β] το κυτταρόπλασμα εμφανίζεται αδρό, και τα οργανύλια δεσμιδώνονται. [γ] η χρωματίνη υφίσταται συμπύκνωση σε νησίδες γύρω από τον πυρήνα (=κατάσταση γνωστή ως περιπυρηνική φακελοποίηση), σε μια διαδικασία γνωστή ως pyknosis, που αποτελεί χαρακτηριστικό της αποπτώσεως[i]. Ο πυρηνικός φάκελλος διασπάται και το DNA  κατακερματίζεται (καρυορρηξία). Ο πυρήνας κατακερματίζεται σε διάφορα ξεχωριστά σωμάτια χρωματίνης ή νουκλεοσωματικές μονάδες οφειλόμενες στον κατακερματισμό του DNA. Η κυτταρική μεβράνη εμφανίζει διάφορες φυσαλίδες, γνωστές ως blebs, και το κύτταρο μετατρέπεται σε συνοθύλευμα αποπτωτικών σωματίων τα οποία, ακολούθως φαγοκυτταρώνονται.
Η απόπτωση εξελίσσεται ταχέως και τα προϊόντα της αμέσως αποσύρονται, φαγοκυτταρούμενα, ώστε η ανίχνευση και η παρατήρησή τους είναι δυσχερής. Κατά τη διάρκεια της καρυορρηξίας η ενεργοποίηση ενδονουκλεασών τεμαχίζει τις κατατμίσεις του DNA, γεγονός που αναγνωρίζεται στη γέλη άγαρ κατά την ηλεκτροφόρηση, και διακρίνει την απόπτωση από ισχαιμικούς ή τοξικούς κυτταρικούς θανάτους. Η απόπτωση είναι φυσιολογικός μηχανισμός που απαιτείται για τη διατήρηση της ιστικής ομοιοστάσεως. H εξέλιξη αυτή προάγεται μέσω κατασταλτικών ογκογονιδίων και είναι, επίσης, ένας μηχανισμός κυτταρικού θανάτου, μετά έκθεσή τους σε κυτταροτοξικούς παράγοντες. Η υπερέκφραση των υπεύθυνων για την απόπτωση ογκογονιδίων μπορεί να προκαλέσουν την παρουσία ενός "αθανάτου" κυττάρου που έχει αυξημένη δυναμική να καταστεί κακόηθες. Tο ογκογονίδιο bcl-2 είναι ένα τυπικό παράδειγμα. Η κοινότερη χρωμοσωμιακή διαταραχή που συναντάται στους λεμφοειδείς όγκους είναι η  t(14:18) μετατόπιση. Ενώ τα πρωτογκογονίδια bcl-2 φυσιολογικά κείνται στο χρωμόσωμα 18, μεταφέρονται στο 14, σε γειτονία με το γονίδιο της ναριάς αλυσίδας της αιμοσφαιρίνης που μςειώνει την απόπτωση κια συνεπάγεται ένα πλεονέκτημα επιβιώσεως του κυττάρου. To p53 είναι, επίσης, ένας ρυθμιστής της αποπτώσεως. Η απώλεια του p53 συνεπάγεται σχάση της αλληλουχίας αποπτώσεως προσθέτοντας ένα πλεονέκτημα επιβιώσεως στο κύτταρο. Πρόσφατες μελέτες αποδίδουν κρίσιμο ρόλο στον μηχανισμό της αποπτώσεως ως μηχανισμού επίκτητης σύμφυτης αντοψής στη χημειοθεραπεία.
H κυτταρική γήρανση είναι ένα άλλος κρίσιμος αμυντικός μηχανισμός.  Από εργαστηριακές μελέτες προκύπτει ότι αφότου ένας κυτταρικός πληθυσμός συμπληρώσει ορισμένο αριθμό διπλασιασμού των κυττάρων του η ανάπτυξη περατούνται και το κύτταρο αποθνήσκει. Το φαινόμενο είναι γνωστό ως κυτταρική γήρανση - μια διαδικασία που ελκέγχεται από τα τελομερίδια. Τα τελομερίδια είναι εκείνο το τμήμα του DNA, στο πέρας των χρωμοσωμίων, που έχει την ευθύνη της προστασίας της ακεραιότηtας του πέρατος του DNA, από δομικές αλλοιώσεις. Με κάθε κυτταρικό διπλασιασμό, το μήκος των τελομεριδίων μειώνεται και μετά τη βράχυνσή τους κάτω από ένα κρίσιμο μήκος, ενεργοποιούνται μηχανισμοί γηράνσεως. Με τον τρόπο αυτό, τα τελομερίδια ελέγχουν και ορίζουν τον αριθμό διπλασιασμoύ των κυττάρων. Στα καρκινικά κύτταρα, η λειτουργία των τελομεριδίων παρακάμπτεται μέσω μηχανισμών υπερεκφράσεως ενός ενζύμου, της τελομεράσης, η οποία αντικαθιστά το τμήμα του τελομεριδίου που χάνεται με κάθε κυτταρική διαίρεση και, με τον τρόπο αυτό, αποφεύγεται η γήρανση του ιστού καθώς επιτρέπεται επ΄αόριστον διπλασιασμός των κυττάρων. Η τελομεράση είναι θεραπευτικός στόχος υπό ανάπτυξη αντικαρκινικών κυττάρων.

 

[βλέπε: μοριακή παθογένεια καρκίνου του πνεύμονος]

βιβλιογραφία

[i] Santos A. Susin; Daugas, E; Ravagnan, L; Samejima, K; Zamzami, N; Loeffler, M; Costantini, P; Ferri, KF et al. "Two Distinct Pathways Leading to Nuclear Apoptosis". Journal of Experimental Medicine 2000  192: 571–80