Κυτταρικός κύκλος

βλέπε:
 

 

 

 

 

γενετική και μοριακή βάση του καρκίνου

Τελευταία, έχουν σημειωθεί πρόοδοι στην κατανόηση των γενετικών μεταβολών που οδηγούν στην καρκινογένεση, που βασίζονται κυρίως στις βελτιώσεις της τεχνολογίας και την πληθώρα των νέων πληροφοριών που αρδεύονται από το πρόγραμμα της μελέτης του ανθρώπινου γονιδιώματος.Όπως προειπώθηκε, στις εξελίξεις της καρκινογενέσεως εμπλέκονται δύο ομάδες γονιδίων: τα ογκογονίδια και τα κατασταλτικά όγκων γονίδια [oncogenes and tumor suppressor genes. Τα ογκογονίδια προέρχονται από τα φυσιολογικά γονίδια, ατα πρωτοογκογονίδια, που μπορεί να διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο σε όλη της διαδρομή της καρκινογενέσεως, καθώς είναι παρόντα σε όλα τα κύτταρα και παριστούν απαραίτητους ρυθμιστές των φυσιολογικών κυτταρικών λειτουργιών, συμπεριλαμβανομένου του κυτταρικού κύκλου. Σημειακές μεταλλάξεις, χρωμοσωμιακές αναδιατάξεις, ή γενετικές ενισχύσεις και άλλες γενετικές μεταβολές μπορεί να προκληθούν από τη δράση των καρκινογόνων, όπως η ακτινοβολία, τα χημικά, οι ιοί κλπ. Μετά την ενεργοποίησή τους, τα ογκογονίδια παροκαλούν την εκτεταμένη παραγωγή φυσιολογικών ή παθολογικών γονιδιακών προϊόντων, με αποτέλεσμα την απορρύθμιση τη φυσιολογικής κυτταρικής αναπτύκεως και κυτταρικό πολλααπλασιασμό, και αύξηση της πιθανότητας νεοπλασματικού μετασχηματισμού. Ένα παράδειγμα είναι η οικογένεια του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα  Η οιογένεια αυτή των υποδοχέων της κινάσης της τυροσίνης περιέχει 4 μέλη: το ErB-1που είναι επίσης γνωστός ως υποδοχέας τους επιδερμικού αυξητικού παράγοντος, ( EGFR) HER-2, -3, και -4. ΜΕ την ενεργοποίησή  τους, οι παράγοντες αυτοί μεσολαβούν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση κυττάρων μέσω μέσω ενεργοποιήσεως ενδοκυττάριων υποδοχέων κινάσης τυροσίνης και σημάτων υποβαθμίσεως. Ως ογκογονίδιο, το γονιδιακό παράγωγο υπερκφράζεται ή ενισχύεται απολήγοντας σε εκτεταμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, μετάσταση, αγγειογένεση και επιβίωση των κυττάρων σε πολλούς νεοπλασματικούς τύπους. Στον επόμενο πίνακα, καταχωρούνται παραδείγματα ογκογονιδίων, ανάλογα με την κυτταρική τους δράση. 

ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια 
   
 ογκογονίδια  δράση                       
 γονίδια για αυξητικούς παράγοντες και των υποδοχέων τους: EGFR, ERB-1 HER-2/neu Erb-B2 RET  κωδικοποιεί τον αυξητικό παράγοντα, τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντος,
 γονίδια Κ-RAS, N-RAS κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες νουκελόνιδίων της γουανίνης και της γουανιδοτρυπτάσης
 γονίδια που κωδικοποιούν παράγοντες μεταγραφής που ενεργοποιούν γονίδια προαγωγής της αυξήσεως ου  c-MYC, N-MYC
 γονίδια για κυτοπλασματικές κινάσες BCR-ABL  κωδικοποιούν την κινάση της τυσρόνης, άλλης πλην του υποδοχέως
 γονίδια για άλλα μόρια BCL-2, BCL-1, PRAD1, MDM2  oκωδικοποιούν μια πρωτεΐνη που αποκλείει την απόπτωση, κωδικοποιούν την κυκλόινη D1, ενεργοποιητής του κυτταρικού κύκλου, πρωτεΐνη που ανταγωνίζεται το p53, πρωτεΐνη κατασταλτική όγκων
 ογκοκατασταλτικά γονίδια  
 γονίδια για κυτοπλασματικές κινάσες  
 ογονίδια για άλλς πρωτεΐνες στον πυρήνα: MTS1, RB1, p53  κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ρ16, αναστολέας κινάσης που εξαρτάται από την κυκλίνη, κωδικοποιεί την πρωτεΐνη pRB, κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p53 που αναστέλλει τη διαίρεση του κυττάρου και επάγει την κυτταρική απόπρωση.
 γονίδια για πρωτεΐνες των οποίων η εντόπιση είναι ασαφής: BRCA1, BRCA2, VHL, MSH2, MLH1, PMS1, 2, MSH6  

 Aντίθετα, τα κατασταλτικά ογκογονίδια αναστέλλουν τον απρόσφορο πολλαπλασιασμό και ανάπτυξη κυττάρων. Απώλεια γονιδίων ή μεταλλάξεις απολήγουν σε απώλεια του ελέγχου της φυσιολογικής αναπτύξεως καi πολλαπλασιασμού των κυττάρων, όπως το γονίδιο p53, η μετάλλαξη του οποίου είναι η πλέον συνήθης γονιδιακή μεταβολή στις νεοπλασίες, καθώς φαίνεται ότι αναγνωρίζεται περίπου στις μισές περιπτώσεις νεοπλασίας. Το φυσιολογικό γονιδιακό προϊόν του p53είναι υπεύθυνο για την αρνητική ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου επιτρέποντας στο κύτταρο να διακόψει τον κύκλο του, για επιδιόρθωση, και απάντηση σε άλλα εξωτερικά ερεθίσματα. Η απενεργοποίηση του p53αποσύρει την ικανόττηα ελέγχου κι έτσι επιτρέπει τη δημιουργία μεταλλάξεων. Οι μεταλλάξεις του p53συνδέονται με ποικιλία νεοπλασιών, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται οι όγκοι του εγκεφάλου (αστροκύτωμα), του μαστού, του ενέρου,του πνεύμονος, του αυχένος και το οστεοσάρκωμα. Άλλη λειτουργία, επίση,ς του p53 είναι η τροποποίηση των δράσεων των κυτταροτοξικών φαρμάκων. τΗ απώλεια του p53 συνδέεται με ανάτπυξη αντιστάσεως έναντι των κυτταροστατικών φαρμάκω. Μια άλλη σημανική για την καρκινογένεση ομάδα γονιδίων είναι εκείνα που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA Η φυσιολογική δράση των γονιδίων αυτών είναι η επιδιόρθωση τουDNA, που έχει υποστεί φοθορές από εξωγενείς, περιβαλλοντικούς,  παράγοντες ή σφάλματα στο DNA,πυ μπορεί να επισυμβούν κατά τον πολλαπλασιασμό του. Εάν οι βλάβες αυτές δεν επιδιορθωθούν, μπορεί να απολήξουν σε μεταλλάξεις που ενεργοποιούν τα ογκογονίδια ή απενεργοποιούν τα  ογκοκατασταλτικά ογκογονίδια. ΚΑθώς αυξάνονται οι μεταλλάξεις στο γονιδίωμα, αυξάνονται, παράλληλα, και οι πιθανότητες νεοπλασίας. Τα γονίδια που είναι επιφορτισμένα να με την επιδιόρθωση του DNA ταξινομούνται ως ογκοκατασταλτικά γονίδια, επειδή η έκπτωση της λειτορυγίας τους συνεπάγεται αυξημένο κίνδυνο καρκινογενέσεως. Ανεπάρκεια των επιδορθωτικών του DNA γονιδίων έχει περιγραφεί σε οικογενείς μορφές καρκίνου του παχέος εντέρου, (κληρονομικό μη πολυποειδές καρκίνωμα του παχέος εντέρου), όπως και στα σύνδρομα του καρκίνου του μαστού.

Το ρολόϊ του κυτταρικού κύκλου. Τα ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά ογκογονίδια παρέχουν τα ανασταλτικά και ενεργοποιητικά σήματα που τελικά ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο. Τα σήματα αυτά συγκλίνουν σ΄ένα μοριακό σύστημα στον πυρήνα που είναι γνωστό ως ρολόϊ του κυτταρικού κύκλου. Η λειτουργία του "ρολογιού" στους φυσιολογικούς ιστούς είναι η ολοκλήρωση της λήψεως των σημάτων και ο καθορισμός της καταλληλότητας ολοκληρώσεως του κυτταρικού κύκλου. Το ροόϊ αποτελείται από σύστημα πρωτεϊνών, που αντεπιδρούν μεταξύ τους, οι σπουδαιότερες των οποίων είναι οι κυκλίνες, και οι απ΄αυτές εξαρτώμενες κινάσες. Οι κυκλίνες, και ιδίως η κυκλίνη D1, και η εξαρτώμενη απ΄αυτήν κινάση, επαγουν την είσοδο στον κυτταρικό κύκλο και υπερκεφράζονται σε διάφορα νεοπλάσματα, όπως ο καρκίνος του μαστού. Οι αναστολείς των εξαρτωμένων από τις κυκλίνες κινασών έχουν ταυτοποιηθεί ως σημαντικοί αρνητικοί ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου.

Εάν καμφθούν οι φυσιολογικοί μηχανισμοί της κυτταρικής αναπτύξεως μπορεί να ενεργοποιηθούν αμυντικά συστήματα παρασκηνίου. Τα δευτεροπαθή συστήματα άμυνας περιλαμβάνουν την απόπτωση (προγραμματισμένο θάνατο) και την κυτταρική γήρανση.  

Από τα προηγούμενα συμπεραίνεται ότι νμια απλή μετάλλαξη είναι, μάλλον, ανίκανη να πυροδοτήσητην ανάπτυξη ενός όγκου, αλλά, αντίθετα, απαιτείται συδνυασμός μεταλλάξεων, αλλά, ανίθετα, αναγκαιοί συνδθασμός μεταλλάξεων, προκειμένου να αναπτυχθεί ένας όγκος, καθώς, κάθε μετάλλαξη κληρονομείται από την επόμενη γενεά κυττάρων. Επομένως, αναγνωρίζονται σωρεία γονιδιακών μεταλλάξεων σε κάθε εγκατεστημένο όγκο. Πρώιμες μεταλλάξεις αναγνωρίζονται τόσο στις προκαρκινοματώδεις καταστάσεις, όσο κια στους εγκατεστημένους όγκους. ενώ όψιμες μεταλλάξεις περιγράφονται μόνο στους ήδη εγκατεστημένους όγκους. Η θεωρία των αλλεπάλληλων γενετικών μεταλλάξεων πουαπολήγουν στην ανάπτυξη του καρκίνου έχει αποδειδθεί στην περίπτωση του καρκίνου του παχέος εντέρου, στον οποίο η αρχική γενετική μετάλλαξη, πιστεύεται ότι, είναι η απώλεια του γονιδίου της αδενομαοτειδούς πολυποδιάσεως που απολήγει στην εμφάνιση ενός μικρού, καλοήθους πολύποδος. Συνήθως, ως επόμενο βήμα, αναγνωρίζεται η μετάλλαξη ογκογονιδών του γονιδίου ras, που οδηγεί σε μεγέθυνση του πολύποδος. Απώλεια της δυναμικής των ενζύμων της επιδιορθώσεως του DNA μπορεί να συμβεί σε πολλά σημεία στην εξέλιξη του καρκινικού μετασχηματισμού. Η απώλεια του γονιδίου p53 και ενός άλλου γονιδίου που πιστεύεται ότι είναι το γονίδιο "διαγραφής τοθ καρκίνου του εντέρου" συπληρώνουν τον μεταχηματισμό του εντερικού πολύποδος σε κακοήθη βλάβη. Η απώλεια του p53, πιστεύεται ότι, είναι όψιμο φαινόμενο του καρκινικού μεταχηματισμού. 

Η ταυτοποίηση των γονιδίων κα άλλων πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη καρκινογένεση έχει, ασφαλώς, κρίσιμη κλινική σημασία, καθώς μπορεί να χρησιμοποιηθούν στον προσυμπτωματικό έλεγχο του καρκίνου του πνεύμονος για την αναγνώριση ατόμων που τελούν σε υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν ένα νεόπλασμα και έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παραγόντων και γονιδιακών θεραπειών, πολλές από τις οποίες έχουν ήδη λάβει άδεια διαθέσεως στο ελεύθερο εμπόριο. Ειδικές γονιδιακές ανωμαλίες συνήθως συνδέονται με μερικούς τύπους καρκίνων και η παρουσία τους επικουρεί τη διάγνωση. Εάν η παρουσία των γονιδίων αυτών μπορεί αξιόπιστα την κλινική διαδορμή ενός όγκου ή την απόδοση της θεραπείας, τότε η γονιδιακή ανάλυση μπορεί, επίσης, να καταστεί σημαντικό προγνωστικό και θεραπευτικό εργαλείο. Ένα παράδειγμα είναι η υπερέκφραση του HER-2 που πογιγνώσκει την απόαντηση στην trastumab.