Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

βλέπε: γενετική και μοριακή βάση του καρκίνου.

Υποδοχέας αυξητικών παραγόντων και σήματα μεταγραφής. Η οικογένεια ras των μορίων μεταγραφής εμπλέκονται στην μετάδοση αυξητικών σημάτων μέσω της οικογένειας της κινάσης της τυροσίνης όπως ο EGFR. Τα σήματα αυτά εμπλέκονται ισχυρά στη βιολογία του πρωτοπαθούς αδενοκαρκινώματος, ενεργοποιώντας σημειακές μεταλλάξεις του Kras σε ποσοστό 20-30%. Οι μεταλλάξεις αυτές παρατηρούνται συχνότερα στο κωδικόνιο 12 και στους καπνιστές ε'ιναι συμβατές με μεταφορά τύπου G-T, που προκαλεί ανώμαλα σήματα μέσω εξαρτωμένου από τη φωσφορυλίωση καταράκτου που απολήγει στην αυτόνομη ανάπτυξη, ανεξάρτητη της διαθεσιμόττηας μεταλλάξεων ΄΄η αντεπιδράσεων με λιγανδίνες. Πρόσφατα, οι σημειακές μεταλλάξεις και μικρές διαγραφές της τυροσίνης EGFR έχουν εντοπιστεί επί αδενοκαρκινωμάτων. Οι μεταλλάξεις του EGFR παρατηρούνται συχνότερα επί αδενοκαρκινώματος, επί ασθενών μη καπνιστών, συγκριτικά με τους καπνιστές, επί των γυναικών, συγκριτικά με τους άνδρες και τους Ασιάτες, συγκριτικά με τους μη Ασιάτες. Παρ΄όλο ότι έχει υποτεθεί ότι η κατάσταση του όγκου, από την άποψη των μεταλλάξεων, μπορεί να προσδιορίζει την απάντηση στη θεραπεία με αναστολείς τη τυροσίνης της κινάσης, υπάρχουν πρόσφατες επιβεβαιώσεις ότι αυτό δεν ισχύει. Κατάβάλλονται προσπάθειες, προκειμένου να ταυτοποιηθούν παράγοντες, με τους οποίους να είναι εφικτή η πρόβλεψη της απαντήσεως στους αναστολείς της τυροσίνης της κινάσης και προς την κατεύθυνση της εγκαταστάσεως λειτουργικής ακεραιότητας άλλων μελών της διαδρομής σο πνευμονικό αδενοκαρκίνωμα.     
H ρύθμιση του κυτταρικου κύκλου. Σημαντικό ρόλο, επίσης, στην παθογένεια του ΠΚ διαδραματίζει η p16-κυκλίνη, μια πρωτεΐνη D1-CDK-pRB, που ελέγχει την εξέλιξη της φάσεως G1-S μέσω του κυτταρικού κύκλου. Η ενεργοποίηση της διαδρομής αυτής απολήγει στη φωσφορυλίωση του pRB που εκλύει E2F, ενός παράγοντος μεταγραφής που επάγει τη σύνθεση πρωτεΙνικών συστατικών της συσκευής του κυτταρικού διπλασιασμού. Η διαλληλική αποδιοργάνωση του RB από μετάλλαξη και διαγραφή στο 13q14 παρατηρείται σε πάνω από 90% των περιπτώσεων ΜΚΠ, αλλά δεν είναι συνήεις στα ΜΜΚΠ. Μέλη της οικογένειας του ρετινοβλαστώματος, μεπρογονικές ανωμαλίες του RBe είναι επιρρεπείς στον ΠΚ.
Η έκφραση του κατασταλτικού ογκογονιδίου p16 χάνεται σε ποσοστό 30-50% του πρωτοπαθούς ΚΠ. Η απώλεια του p16, μέσω μικρών διαγραφών, σημειακών μεταλλάξεων, ή της γονιδιακής σιγάσεως μέσω των προαγωγών της υπερμεθυλιώσεως επιτρέπει την ανέλεγκτη συνεργασεταξύ της κυκλίνης D1 και των από την κυκλίνη εξαρτωμένων κινασών και απολήγει στην απεριόριστη εισαγωγή στη φάση G1. H συχνότητα της υπερμεθυλιώσεως του p16 αυξάνεται παράλληλα με την επιδεινούμενη μορφολογική απόκλιση του βρογχικού επιθηλίου, γεγονός ππυ αποκαλύπτει τον αιτιώδη ρόλο του στην καρκινογένεση του πνεύμονος μέσω απώλειας της προγραμματισμένης εξελίξεως του κυτταρικού κύκλου. Με τον μηχανισμό αυτό, αναγνωρίζονται και άλλα 'σιγούντα' γονίδια, μεταξύ των οποίων τα DAPK, MGMT, FHIT,
και RASSFIA με λειτουργικές συνέπειες την απόπτωση, κια άλλες κυτταρικές λειτουργίες που θα μπορούσαν να εισφέρουν στην ανάπτυξη ή εξέλιξη του καρκίνου του πνεύμονος.
Η λειτουργία του τελομεριδίου. Πολλοί τύποι ΠΚ έχουν αποκτήσει την ικανότητα να διατηρούν το μήκος του τελομεριδίου τους, μέσω επανεκφράσεως της τελομεράσης. Το καταλυτικό συστατικό του ενζυμικού αυτού συμπλόκου στον ενήλικα καρκινικό ιστό, τελεί υπό στενό μεταγραφικό έλεγχο έτσι, που τα κύτταρα υφίσταται γήρανση.Επανακτώντας την ικανότητα διπλασιασμού των ειδικών περάτων των χρωμοσωμίων αποφεύγεται η βράχυνση του τελομεριδίου και η απόκτηση της ικανόττηας επ΄αόριστο διπλασιασμού των κυττάρων. Παρατηρείται αποκλίνουσα έκφραση της τελομεράσης όχι μόνο στην πλειονότητα των καρκινικών κυττάρων του πνεύμονος, αλλ΄επίσης, , αλλ΄επίσης και στα μη κακοήθη βρογχικά επιθήλια των καπνσιτών. Το γεγονός αυτό αποτελεί μια από τις πολλε΄ς ανωμαλίες που αναγνωρίζονται στα μη κακοήθη επιθηλιακά κύτταρα, που εκτίθενται στον καπνό, που θα μπορούσε μηχανιστικά να εμπαλκεί στον καρκίνο του πνεύμονα.

πρόληψη Η πρωτογενής πρόληψη είναι δύσκολο να επιτευχθεί, επειδή προϋποθέτει επέμβαση στον γενετικό κώδικα, που είναι ανέφικτη κι από ηθικής απόψεως επιλήψιμη.  Μπορεί, όμω,ς να επιτευθχθεί ικανοποιητική δευρτερογενής πρόληψη που προσεγγίζεται με τον αντικαπνιστικό αγώνα και την βελτίωση των χωροβιονομικών συνθηκών διαβιώσεως (απορύπανση της ατμόσφαιρας). Η αποφυγή του καπνίσματος θα μπορούσε να μειώσει την επίπτωση του Πκ δραστικά. Μέχρι το 1930, ο καρκίνος του πνεύμονος ήταν σπάνια πάθηση για τον οποίο, η θνητότητα δεν ξεπερνούσε τα 4.9/100.000 ανδρικού πληθυσμού, ενώ 60 χρόνια αργότερα, το 1990, η διορθωμένη ως προς την ηλικία θνητότητα από ΠΚ ήταν 90/100.000!  Η μόνη γνωστή δευτεογενής πρόληψη του ΠΚ επί καπνιστών είναι η διακοπή του καπνίσματος. Παρ΄όλο ότι η επίπτωση στους πρώην καπνιστές μπορεί να μην είναι όσο χαμηλή είναι στους μη καπνιστές, η διακοπή του καπνίσματος απολήγει στην, εν γένει, μείωση της επιπτώσεως της παθήσεως. Όλα τα άλλα μέτρα δευτερογενούς προλήψεως έχουν, προς ώρας, αποτύχει στην μείωση της επιπτώσεως του ΠΚ. Έχουν συγκεντρωθεί ενδείξεις ότι μεταλλακτικές βλάβες στο DNA των επιθηλίων των βρογχικών κλάδων, επιμένουν μετά τη διακοπή του καπνίσματος και ότι αυτό έχει ως συνέπεια τη μείωση του αριθμού των εξαρτωμένων από την ηλικία πρόσθετων κρίσιμων φαινομένων, που είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του καρκίνου σε πρώην καπνιστές. Κατ΄ακολουθία της αποτυχίας των στρατηγικών της βασισμένης στα ρετινοειδή δευτερογενούς προλήψεως, εμφανίζονται νέοι παράγοντες προλήψεως βασισμένοι στις νέες βιολογικές αντιλήψεις για την καρκινογένεση στον ανθρώπινο πνεύμονα, που ήδη τελούν σε κλινικές δοκιμασίες.