Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

 |h διαγνωστική και προγνωστική αξία της CRP του κακοήθους πλευριτικού υγρού|

περίληψη. Oι κακοήθεις πλευριτικές συλλογές, ΚΠΣ, είναι αποτέλεσμα διηθήσεως των υπεζωκοτικών επιφανειών από κακοήθη κύτταρα. Οι κακοήθεις πλευριτικές συλλογές, συχνότερα, προέρχονται από νεοπλάσματα του πνεύμονος, του μαστού και τα λεμφώματα. Η πραγματική επίπτωση της ΚΠΣ είναι άγνωστη, αλλά είναι γνωστό ότι 15% των ασθενών με πνευμονικό καρκίνο, 11% με καρκίνο μαστού, θα εμφανίσουν ΚΠΣ σε κάποιο στάδιο της παθήσεώς τους. Οι περισσότεροι ασθενείς προσέρχονται με δύσπνοια, που αποτλεέι το βασικότερο σύμπτωμα, επί ΚΠΣ. Στις απεικονιστικές εξετάσεις αναγνωρίζονται ευρήματα συλλογής υγρού στην υπεζωκοτική κοιλότητα, από κοινού με παρεγχυματικές βλάβες, συμβατές με πρωτοπαθή πνευμονικό καρκίνο ή παρεγχυματικές μεταστάσεις. Η διάγνωση τίθεται με την ανάδειξη κακοήθων κυττάρων στην υπεζωκοτική κοιλότητα ή τους υπεζωκοτικούς ιστούς. Οι ΚΠΣ είναι απότοκες επινεμήσεως του σπλαγχνικού υπεζωκότος και, δευτεροπαθούς, προσβολής του τοιχωματικού υπεζωκότος. Επιπλέον, της θεραπείας του πρωτοπαθούς όγκου, η αντιμετώπιση της ΚΠΣ συνίσταταιι στην παρηγορητική αντιμετώπιση της δύσπνοιας, μέσω πλευροδέσεως, ενσταλλάξεως σκληρυντικών ουσιών, μέσω του σωλήνος παροχετεύσεως, ή ταλκ, μέσω θωρακοσκοπήσεως. Ο Υπεζωκός μπορεί να προσβληθεί από νεοπλασματική πάθηση με τρεις τρόπους: a. από έναν πρωτοπαθή όγκο του υπεζωκότος. b.κατά συνέχεια ιστών ενός τοπικά επεκτεινόμενου νεοπλάσματος, π.χ., βρογχογενούς καρκινώματος, που αναπτύσσεται περιφερικά, c. ως μεταστατική πάθηση από νεόπλασμα απομακρυσμένου οργάνου. [βλ.: παρανεοπλασματικές πλευριτικές συλλογές].
 

Eισαγωγή. Οι  ΚΠΣ προέρχονται από επινέμηση με κακοήθη κυττάρα των υπεζωκοτικών επιφανειών. Προκαλούν επιδείνωση της νοσηρότητας και θνητότητας των ασθενών, σχεδόν από όλες τις μορφές κακοήθειας. Η επίπτωσή τους είναι άγνωστη, αλλά είναι γνωστό ότι πάνω από 200.000 περιπτώσεις ΚΠΣ, αντιμετωπίζονται το χρόνο στις ΗΠΑ, καθώς 42-77% των πλευριτικών εξιδρωμάτων οφείλονται σε ΚΠΣ, ώστε αποτελούν κύρια αιτία εξιδρωματικών πλευριτικών συλλογών. Η διάγνωση ΚΠΣ είναι η πρώτη ένδειξη νεοπλασίας, σε 13% των ασθενών με νεοπλάσματα. Οι περισσότεροι ασθενείς προσέρχονται με δύσπνοια, που, σε ικανή αναλογία, εμποδίζει τη φυσική τους δρασηριότητα και χαμηλώνει την ποιότητα ζωής. Επιπλέον, μπορεί να αιτιώνται βήχα και πλευρωδυνία.
 

Αιτιολογία. Όπως φαίνεται από τη βιβλιογραφία, σχεδόν όλα τα νεοπλάσματα, μπορεί να επινεμήσουν την υπεζωκοτική κοιλότητα και οι περισσότερες ΚΠΣ προέρχονται από μεταστατικά καρκινώματα, εξορμούμενα εκτός υπεζωκότος, αν και δεν αποκλείεται να είναι πρωτοπαθή του υπεζωκότος, όπως το μεσοθηλίωμα. ΚΠΣ αναγνωρίζονται στο 7-15% των ασθενών με πνευμονικό καρκίνο, σε κάποιο στάδιο της διαδρομής της παθήσεώς τους. Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί τη δεύτερη αιτία ΚΠΣ (25%). Μεταξύ 76-12% των ασθενών με καρκίνο του μαστού, αναμένεται να αναπτύξουν ΚΠΣ, στη διαδρομή της παθήσεώς τους. Τα λεμφώματα, συμπεριλαμβανομένων των Hodgkin και μη Hodgkin, καταλαμβάνουν το 10%  των κακοήθων συλλογών, περίπου. 
Εικόνα 1. ΚΠΣ, οφειλόμενη σε καρκίνο του μαστού. 
Σε μερικές περιπτώσεις, η ΚΠΣ είναι το μόνο εύρημα κακοήθειας στους ογκολογικούς ασθενείς. Τα αδενοκαρκινώματα είναι τα συχνότερα καρκινώματα που εκδηλώνονται με πλευριτική συλλογή, ανεξάρτητα με την πρωτοπαθή τους εντόπιση. Σε μερικές περιπτώσεις, ασθενείς έχουν γνωστή κακοήθεια και πλευριτική συλλογή, αλλά δεν ανιχνεύονται καρκινικά κύτταρα στο πλευριτικό εξίδρωμα.
Εικόνα 2. μεγάλη ΚΠΣ, οφειλόμενη σε πνευμονικό καρκίνωμα.
Τα εξιδρώματα αυτά που από τονSahn κλήθηκαν "παρανεοπλασματικές εξιδρωματικές πλευριτικές συλλογές, ΠΝΣ:  [βλ. ΠΝΣ]. Δεν πρόκειται περί απ΄ευθείας επινεμήσεως του όγκου στον υπεζωκότα, αλλά  πρόκειται περί επιπλοκών εκ του όγκου ή της χορηγούμενης χημειοθεραπείας. Αντίθετα, από τους ασθενείς με ΚΠΣ, οι ασθενείς με πνευμονικό καρκίνο και παρανεοπλασματική πλευριτική συλλογή, μπορούν ακόμη, αναλόγως λοιπών ευρημάτων να είναι υποψήφιοι για χειρουργική θεραπεία.Leung et al., 1990, η σχετική αιτιολογία έχει ως εξής: 1. μεταστατικό καρκίνωμα, από πρωτοπαθή πνευμονικό καρκίνο (58%). 2. μεσοθηλίωμα (28%). 3. λέμφωμα μη Hodgkin (8%). 4. μεταστατικό μελάνωμα. 5. λιποσάρκωμα. 6. διηθητικό θύμωμα.  
Παθολογοανατομία. Οι ιστολογικές εξετάσεις των ΚΠΣ αποδίδουν ευρήματα αναλογα με τον πρωτοπαθή όγκο.
Kλινικά ευρήματα. Η κλινική εικόνα ποικίλλει σε ευρήματα και συμπτώματα. Οι ασθενείς μπορεί να είναι εντελώς ασυμπτωματικοί ή να αναφέρουν δύσπνοια ή πλευρωδυνία. Αν η επινέμηση συνδυάζεται με μαζική πλευριτική συλλογή, μπορεί να εμφανίζεται δυσχέρεια αναπνοής, δύσπνοια, υποξαιμία ή αναπνευστική ανεπάρκεια. Εάν ο όγκος εξορμάται από το θωρακικό τοίχωμα, παράγεται μυοσκελετικός πόνος, χωρίς χαρακτήρες πλευρωδυνίας ή, ακόμη, και ψηλαφητή μάζα.Η δύσπνοια είναι το συχνότερο σύμπτωμα αναζητήσεως ιατρικής βοήθειας, από ασθενείς με ΚΠΣ. Είναι γνωστό, ότι πλέον του 50% των ασθενών με ΚΠΣ, βιώνουν δύσπνοια, άλλοτε άλλης εντάσεως, που απομειώνει την ποιότητα ζωής τους. Η παθογένεια της δύσπνοιας ως απότοκης της ΚΠΣ δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, αλλά πιστεύεται ότι, είναι αποτέλεσμα εμπλοκής διαφόρων παραγόντων μεταξύ των οποίων η μείωση της ενδοτικότητας του θωρακικού τοιχώματος, μείωση του αντίστοιχου πνευμονικού όγκου, λόγω της προς το αντίθετο ημιθωράκιο μετακινήσεως του μεσοθωρακίου, και αντακλαστικής διεγέρσεως από το πνευμονικό παρέγχυμα και το θωρακικό τοίχωμα. Ο βήχας είναι το δέυτερο σημαντικότερο σύμπτωμα που συνοδεύει την ΚΠΣ. Επειδή η ΚΠΣ αντιστοιχεί με εξελιγμένο, ήδη, στάδιο της νεοπλασίας οι ασθενείς μπορεί, επίσης να αναφέρουν άλλα συμπτώματα όπως ανορεξία, απώλεια βάρους και κακουχία. κΜερικοί μπορεί να αναφέρουν θωρακαλγία, που περιγράφεται ως αμβλεία και ερεθιστική. Η θωρακαλγία είναι συχνότερη σε ασθενείς με κακόηθες μεσοθηλίωμα, παρά άλλου τύπους νεοπλασματικής συλλογής. Η παρουσία, πάντως, πλευρωδυνίας υποσημαίνει την επινέμηση του τοιχωματικού υπεζωκότος, και, πιθανόν, επινέμηση του θωρακικού τοιχώματος.  Κατά την κλινική εξέταση, οι ασθενείς με μέσης εκτάσεως προς εκεταμένη πλευριτική συλλογή εμφανίζουν ευρήματα, όπως μείωση του αναπνεσυτικού ψιθυρίσματος, επκρουστική αμβλύτητα, ενώ μπορεί να σημειώνονται αδενοπάθεια και καχεξία.
Απεικονιστικά ευρήματα. Η απλή ακτινογρφία θώρακος είναι η υψηλής ειδικότητας μέθοδος για την αναγνώριση των κακοήθων πλευριτικών συλλογών, αλλά, ατυχώς, στερείται ευαισθησίας. Με την απλή ακτινογραφία δεν  μπορεί να διακριθεί η καλοήθης από την κακοήθη συλλογή, αλλά σε [περιπτώσεις συνοδών ευρημάτων η διάγνωση μπορεί να διευκολυνθεί. Στα συνοδά ευρήματα συγκαταλέγεται η αναγνώριση περιοχών με πολλαπλά οζίδια ή πάχυνση του υπεζωκότος, οπότε η διάγνωση μπορεί να είναι πρόδηλη, όπως και στις περιπτώσεις με ορατό πρωτοπαθή όγκο ή άλλες μεταστατικές εναποθέσεις.
Η αξονική τομογραφία διαθέτει μεγαλύτερη ειδικότητα στη διάκριση μεταξύ των πλευριτικών συλλογών (100%). Μπορούν να αποτυπωθούν πληθώρα ευρημάτων, μεταξύ των οποίων:
i. κυκλοτερείς υπεζωκοτικές παχύνσεις, ii. οζώδεις υπεζωκοτικές παχύνσεις, iii. πάχυνση του τοιχωματικού υπεζωκότος > 1 cm. iv. επινέμηση του υπεζωκότος του μεσοθωρακίου.
Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίου έχει πολύ μεγαλύτερη ειδικότητα να διακρίνει κακοήθεις συλλογές, καθώς τόσο οι καλοήθεις, όσο και οι κακοήθεις μπορούν να αυξήσουν την ενέργεια, αλλά οι καλοήθεις σπάνια αυξάνουν την SUV>2.0 (Naidich DP, Srichai MB, Krinsky GA. Computed tomography and magnetic resonance of the thorax. Lippincott Williams & Wilkins. (2007).
Το διαθωρακικό υπερηχογράφημα μπορεί να διακρίνει έναν καλοήθη από έναν κακοήθη υπεζωκοτικό όγκο.
εικόνα 3.   μεσοθηλίωμα
Διαφορική διάγνωση
Εξαρτάται από την μορφολογία της πλευριτικής νόσου:

1. διαφορική διάγνωση των οζωδών παχύνσεων του υπεζωκότος

2. διαφορική διάγνωση της πλευριτικής συλλογής

3. διαφορική διάγνωση μονήρους υπεζωκοτικής μάζας.

Aνάλυση πλευριτικού υγρού. Η κακοήθεια πρέπει να θεωρηθεί πιθανή σε κάθε ασθενή, κατάλληλης ηλικίας, με φυσιολογικό μέγεθος καρδιάς, που προσέρχεται με πλευριτική συλλογή, ετερόπλευρη ή αμφίπλευρη και επιβεβαίωνεται στην ακτινογραφία θώρακος. Η λήψη 30-50 ml υγού είναι αρκετό για τη διενέργεια βιοχημικών, μικροβιολογικών και κυτταρολογικών εξετάσεων: μέτρηση εμπύρηνων κυττάρων και διαφορισμός τους. συγκέντρωση πρωτεΊνών, γλυκόζης, LDH, pH, και κυτταρολογική εξέταση. Η μέτρηση της αμυλάσης, συζητείται. Το κακόηθες πλευριτικό υγρό μπορεί να είναι ορώδες αιματοβαφές, αιορραγικό ή με υψηλό αιματοκρίτη και, σχεδόν πάντα, εξίδρωμα. Σε μια μικρή αναλογία ασθενών, εν τούτοις, μπορεί να είναι διΐδρωμα και, συνήθως, πρόκειτια για παρανεοπλασματική συλλογή, μάλλον, παρά για αληθή ΚΠΣ. Το κριτήριο της LDH για εξίδρωμα επβεβαίωνεται σχεδόν πάντα, ενώ ο λόγος πρωτεΐνης ορού/Πυ >0.5 δεν επαληθεύεται για όλα τα κακοήθη εξιδρώματα. Ο αριθμός των εμπύρηνων κυττάρων είναι τυπικά χαμηλός, (<3000 κύτταρα/ml) και αποτελείται κυρίως, 50-70%, από λεμφοκύτταρα. Στις λεμφοματώδεις πλευριτικές συλλογές , τα λεμφοκύτταρα είναι >80% των εμπυρηνων κυττάρων. Η παρουσία των ηωσινοφίλων και ουδετεροφίλων είναι σπανιότερη, αλλά δεν αποκλείουν τη διάγνωση της ΚΠΣ.  Σχεδόν το 1/ε των ΚΠΣ έχουν pH<7.30 και γλυκόζη <60 mg/dl, Η αιτία αυτών των χαμηλών τιμών οφείλεται στην αύξηση του όγκου εντός του υπεζωκοτικού χώρου, με αποτέλεσμα μείωση της μεταφοράς γλυκόζης, και μείωση της απαγωγής των οξινων παραπροϊόντων του μεταβολισμού της γλυκόζης από τα κύτταρα του όγκου. Έχει δειχθεί ότι οι κυτταρολογικές εξετάσεις ΠΥ με χαμηλότερες τιμές pH και γλυκόζης  έχουν υψηλότερη διαγνωστική αξία, ενώ συνδέονται με μείωση επιδείνωση του προσδόκιμου επιβιώσεως και μείωση της πιθανόττηας επιτυχίας της πλευροδέσεως. Σε μια πρόσφατη μετανάλυση  (Heffner) αναγνωρίστηκε ότι άν και το pH του ΠΥ ήταν ανεξάρτητος δείκτης εοιβιώσεως, σε ασθενείς με καρκίνο, είχε μη ικανοποιητική αξία στην επιλογή των ασθενών για πλευρόδεση.

βλέπε: κακοήθης πλευριτική συλλογή: γενικά - διάγνωση - θεραπεία

παθογένεια. -κακοήθης πλευριτική συλλογή, ΚΠΣ.  Νεκρομικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο πλείστον των υπεζωκοτικών μεταστάσεων προέρχεται από καρκινικά έμβολα στον σπλαγχνικό υπεζωκότα που ακολουθούνται από δευτεροπαθή επινέμηση του τοιχωματικού υπεζωκότα. Στην περίπτωση του μεσοθηλιώματος, η αφετηρία του όγκου είναι ο τοιχωματικός υπεζωκός και, ακολούθως επεκτείνεται στον σπλαγχνικό υπεζωκότα. Στην περίπτωση του πνευμονικού καρκίνου, του καρκίνου του μαστού, και των νεοπλασμάτων του θωρακικού τοιχώματος, μπορεί να υπαρχει ευθεία επινέμηση στην υπεζωκοτική κοιλότητα. Μπορεί, επίσης, να υπάρξει αιματογενής μετάσταση σον τοιχωματικό υπεζωκότα, από εξωπνευμονικές εντοπίσεις ή και λεμφαγγειακές μεταστάσεις. Η εμπλοκή του λεμφαγγειακού αποχετευτικού συστήματος οπουδήποτε μεταξύ τοιχωματικού υπεζωκότα και των μεσοθωρακικών λεμφαδένων μπορεί να απολήξει στο σχηματισμό ΚΠΣ. Πλευριτικές συλλόγες, από κακοήθειες μπορεί να διευκολύνοται από την αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας που συνεπάγεται λίμναση πλάσματος. Η μειωμένη απαγωγή πλευριτικού υγρού είναι αποτέλεσμα της παγιδεύσεως και συγκλείσεως των υπεζωκοτικών στομάτων ή μεταγγειακής αποφράξεως, λόγω επινεμήσεως των μεσοθωρακικών λεμφαδένων.
Οι μηχανισμοί της πλευριτικής μεταστάσεως δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί, αν και είναι ήδη γνωστό ότι εμπλέκονται μηχανισμοί συγκολλήσεως, μεταναστεύσεως, επινεμήσεως, και αγγειογενέσεως. Η αγγειογένεση είναι κρίσιμος παράγοντας για την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να σχηματίζουν τροφικά αγγεία για την ανάπτυξή τους. Τα κακοήθη κύτταρα έχουν την ικανότητα να παράγουν αγγειογενετικές κυτοκίνες, όπως VEGF και bFGF, με τις οποίες αυξάνεται η διαπερατότητα του υπεζωκοτικού ιστού και το σχηματισμό νεόπλαστων τριχοειδών που εισφέρουν στην ανάπτυξη του όγκου. Εκτός αυτών, τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να παράγουν αυτοκρινείς κυτοκίνες, επίσης. 
Παρανεοπλασματική πνευμονική συλλογή. Όπως προειπώθηκε, η παρανεοπλασματική πλευριτική συλλογή, ΠΝΣ, είναι πλευριτική συλλογή, η οποία που σχετίζεται με τις επιδράσεις του υποκείμενου όγκου ή τις επιπλοκές της χημειοθεραπείας, αλλά νεοπλασματικά κύτταρα δεν υπάρχουν στο πλευριτικό υγρό ή τον υπεζωκοτικό ιστό. Οι τοπικές επιδράσεις του όγκου, ο οποίος παράγει μια ΠΝΣ,, αφορούν i. στην απόφραξη  λεμφαγγείων, ii. ενδοβρογχική απόφραξη, με αελεκτασία, iii. παγιδευμένος πνεύμονας, iv. χυλοθώρακας, v. Σύνδρομο άνω κοίλης φλ. και, vi. κακοήθης περικαρδιακή συλλογή. Οι συστηματικές επιδράσεις της κακοήθειας μπορεί να προκαλέσουν πλευριτική συλλογή μέσω αναπτύξεως πνευμονικής εμβολής, σχειζόμενη με σύνδρομο υπερπηκτικότητας και υπολευκωτιναιμίας, λόγω ανορεξίας και κακούχίας.Επίσης, οι μετακτινικές πνευμονοπάθειες, στις οποίες περιλαμβάνεται η πλευρίτις εξ ακτινοβολίας, η μεσοθωρακική ίνωση, η μετακτινική πνευονίτις, και η συμφυτική περικαρδίτις, μπορούν, επίση,μς να προκαλέσουν ΠΝΣ. Τέλος, μερικά χημειοθεραπευτικά σκευάσματα, όπως η μεθοτρεξάτη, η προκαρβαζίννη, ηκυκλοφωσφαμίδη, και η δοσιταξέλη μπορούν να προκαλέσουν πλευριτικές συλλογές.  
 

Η διαγνωστική και προγνωστική αξία της CRP του ορού και του κακοήθους πλευριτικού υγρού 

 Η CRP  (c-αντιδρώσα πρωτεΐνη) εμπλέκεται σε ποικιλία φλεγμονωδών και και εξειγμένων μορφών καρκίνου πνεύμονος, ΚΠ. Η αύξηση της CRP έχει αναγνωριστεί ως ανεξ΄λαρτητος προγνωστικός παράγων επιβίωσης, σε ασθενείς με εξελιγμένο ΚΠ. Μόνο μικρός αριθμός μελετών έχει εκπονηθεί, αναφορικά με τον ρόλο της CRP