Α' βρογχογενής καρκίνος πνεύμονος - παθογένεια

Παθογένεια. Η κατανόηση της παθογένειας του ΠΚ βασίζεται στην αρχή της πολυβηματικής εξελίξεως της γενατικής βλάβης που προκαλούν τα καρκινογόνα, που προηγείται των σταδίων της καρκινογενέσεως, δηλαδή της ενάρξεως, της προαγωγής και της εξελίξεως. Η αύξηση της επιπτώσεως του ΠΚ με την ηλικία και οι παθολογικές μεταβολές στο βρογχικό βλεννογόνο, από τη δυσπλασία στο καρκίνωμα in situ (&), στους καπνιστές, είναι συμβατό με την αποδοχή της πολυβηματικής παθογένειας της καρκινογενέσεως. Ο μηχανισμός με τον οποίο το κάπνισμα προκαλεί ΠΚ δεν είναι απόλυτα διευκρινισμένος. Έχει δειχθεί ότι συστατικά του καπνού των τσιγάρων, πυροδοτούν και προάγουν τις εξελίξεις της καρκινογενέσεως. Παρατηρούνται ουσιώδεις γενετικές μεταβολές στο βρογχικό επιθήλιο των καπνιστών, ενώ παραμένει ιστολογικά υγιές. Μεγαλύτερη αναγνώριση των γενετικών μεταβολών που εξελίσσονται στο βρογχικό επιθήλιο με το ερέθισμα προϊόντων του καπνού, είναι απαραίτητη προκειμένου να αναγνωριστεί η αλληλουχία των 'γεγονότων' που μεσολαβούν από το 'κάπνισμα' στην καρκινογένεση. Οι γενετικές εκφράσεις τοων επιθηλιακών κυττάρν των καπνιστών δείχνουν μεγάλη ποικιλότητα και  η αναβάθμιση ή η υποβάθμιση των γονιδίων είναι ασυνεχής. Σε περιπτώσεις πρώιμου καρκίνου του πνεύμονος  έχχουν αναγνωριστεί γενετικές και μοριακές μεταβολές στις οποίες συμπεριλαμβάνεται εξαλλαγή του κατασταλτικού ογκογονιδίου ρ53 (&) και του Κ-ras πρωτοογκογονιδίου, υπερμεθυλοποίηση του κατασταλτικού ογκογονιδίου ρ16 και απώλεια της ετεροζυγώτητας των χρωματοσωμάτων. Τόσο επί ΜΚΠ όσο και επί ΜΜΚΠ εμπεριέχονται διάφορες χρωματοσωμιακές μεταβολές. Οι εξαλλαγές  του ογκογονιδίου K-ras παρατηρούνται σε ποσοστό ~50% επί ΜΜΚΠ και ~70% στο    ΜΚΠ. Η υπερέκφραση του επιδερμικού αυξητικού παράγοντος και των υποδοχέων του αναγνωρίζεται σε ποσοστό ~60 του ΜΜΚΠ. Η υπερέκφραση του επιδερμιακού αυξητικού παράγοντα και των υποδχοέων του αναγνωρίζεται σε ~60 των ΜΚΠ.  Η ταυτοποίηση κρίσιμων, πρώιμων μεταβολών μπορεί να διευκολύνουν την πρώιμη διάγνωση, του ΠΚ μέσω αναλύσεως των πτυέλων, του αίματος ή των κοπράνων. Παρ΄όλο ότι η επιβίωση ασθενών με ΠΚ συσχετίζεται απόλυτα με το στάδιό του, παρατηρούνται ευρείες διακυμάνσεις της επιβιώσεως ασθενών στο ίδιο στάδιο, που δεν μπορούν ακόμη να εξηγγηθούν. Η έρευνα σε επίπεδο μοριακής βιολογίας έχει οδηγήσει στην απομόνωση μεγάλο αριθμό βιοδεικτών που μπορεί να είνα;ι σημαντική στη διαμόρφωση της συμπεριφοράς του όγκου. Η πρόβλεψη της προγνώσεως έχει επιχειρηθεί στη βάση του πολλαπλασιασμού των ογκογονιδίων, στη συγκέντρρωση των καρκινικών αντιγόνων στα ειδικά ένζυμα, και τους αυξητικούς παράγοντες, όπως ο επιδερμικός, στο ρυθμό του κυτταρικού πολλαπλασιασμού κια σε άλλους βιολογικούς παράγοντες. Η αναγνώριση του γενετικού προφίλ του ασθενούς με ΠΚ αποτελεί ένα χρήσιμο εργαλείο στγην ερευνητική ρποσπάθεια επί της παθογένειας τυ ΠΚ για τον καθορισμό της βιολογικής δραστηριότητας του του καρκίνου και την πρόγνωση των ασθενών. Συνδυάζοντας την εξατομικευμένη θεραπεία με τις γενετικές μεταλλάξεις είναι, στα αρικά στάδια του όγκου, είναι ένα καλό παράδειγμα είναι η απάντηση στην genitinib των καρκίνων εκείνων με αυξημένη έκφραση μεταλλάξεων επιδερμικού, αυξητικού παράγοντα(:epidermal growth factor receptor,
EGFR).




[βλέπε καπνοειδική και μη καπνοειδική παθογένεια του καρκίνου του πνεύμονος]


Φύλο, φυλή και οικογενής προδιάθεση. Έχουν δημοσιευτεί τουλάχιστον 10 ελέγχομενες κλινικές μελέτες, κατά τις οποίες οι γυναίκες καπνίστριες τελούν υπό υψηλότερο κίνδυνο προσβολής Πκ, συγκριτικά με τους άνδρες καπνιστές. Λόγω της χρησιμοποιήσεως σχετικών, μάλλον, παρά απόλυτων εκβάσεων κινδύνου και του χαμηλότερου ιστορικού κινδύνου μεταξύ γυναικών μη καπνιστριών, και πιθανόν λόγω της ελλειπούς καταγραφής των περιπτώσεων ΠΚ επί γυναικών, απέλξηαν στην αναγνώριση μεγαλύτερου κινδύνου ΠΚ στις καπνίστριες , παρ΄ότι, στους καπνιστές. Από την αλλη, εκτεταμένες μελέτες φαλάγγων όπως η GPS II απέδειξαν παρόμοιους ή χαμηλότερους δείκτες θνητότητας αππό ΠΚ στις γυναίκες, παρ΄ό,τι στους άνδρες, αντιστοιχισμένους καθ΄ηλικία και καπνιστικό ιστορικό. Επί του παρόντος, τα επιδημιολογικά δεδομένα δεν επιβεβαιώνουν ότι υπάρχει διαφορετική ενδογενής επιρρέπεια στον ΠΚ μεταξύ των φύλων. Παρομοίως, καλά σχεδιασμένες συγκριτικές μελέτες, μεταξύ Αφρο-αμερικανών, Ασιατών, και Καυκασίων, έχουν καταλήξει σε ασαφή αποτελέσματα, αναφορικά με τη φυλετική επιρρέπεια στην επίπτωση του ΠΚ. Σε μια πρώτη μελέτη, επί της οικογενούς διασποράς του ΠΚ, έδειξε ότι ο κίνδυνος του ΠΚ για του συγγενείς -καπνιστές ήταν διπλάσιος, συγκριτικά με τους μάρτυρες, ενώ για τους μη καπνιστές συγγενείς, ήταν 4πλάσιος, γεγονός που επαναφέρει τη γενετική επιρρέπεια, στο προσκήνιο της παθογένειας του ΠΚ. Σε τουλάχιστον 4 εργασίες έχει συμπερανθεί ότι το οικογενειακό ιστορικό μεταξύ συγγενών πρώτου βαθμού, είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για ΠΚ. Ο σχετικός κίνδυνος είναι 1.67-5.0 αλλά, καόμη μεγαλύτερη διακύμανση παβλέπε: γενετική και μοριακή βάση του καρκίνου.ρατηρείται σε σχετικά νεότερες ηλικίες.



γενετική και μοριακή βάση του καρκίνου.
p53. To p53 είναι μια πυρηνική φωσφοπρωτεΐνη που κείταισ το χρωματόσωμα 17p με ειδική δεσμευτική ικανότητα του DNA, και ιδιότητες ενεργοποποιήσεως των μηχανισμών αντιγραφής και πργραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Προκαλεί αναστολή της εξελίξεως της φάσεως g1 του κυτταρικού κύκλου, εάν το κύτταρο εκτεθεί σ΄έναν παράγοντα, γνωστόν ότι προκαλεί βλάβη στη δομή του DNA. Ο πργογραμματισμένος κυτταρικός θάνατος (απόπτωση) μπορεί να συμβεί όταν το DNA του κυττάρου υποστεί κάποια βλάβη, όπως μετά από ακτινοβολία ή εφαρμογή χημειοθεραπείας.. Ανιχνέυεται παθολογική p53 πολύ συχνά επί ΜΜΚΠ (μεγαλύτερο από 50%) και επί ΜΚΠ (μεγαλύτερο από 90%). Η έκφραση του ρ53 αυξάνεται δραστικά μετά βλάβη που εγκαθίσταται στο DNA και η αύξηση της εκφράσεως του ρ53 προκαλεί κατάστολή της εξελίξεως του κυτταρικού κύκλου. Οι μεταλλάξεις του p53 δεν έχουν τη δυνατότητα να διαμεσολαβήσουν της αναστολής του κυτταρικού κύκλου, ώστε πιστεύεται ότι η διαμεσολαβούμενη από το φυσιολογικό p53 αναστολή του κυτταρικού κύκλου παρέχει χρόνο στο κύτταρο να διορθώσει τη βλάβη στο DNA του, πριν μεταχθεί στην S φάση του κύκλου του. Χωρίς αυτήν την αναστολή, η αντιγραφή του DNA θα μονιμοποιούσε τη βλάβη σε όλους τους απογόνους αυτού του κυττάρου. Το p53 υφίσταται ειδικών τύπων μεταλλάξεις και διαγραφές που του εξασφαλίζουν μεγάλους χρόνους ημιζωής και, έτσι, σημαντικά υψηλές συγκεντρώσεις, εξ αιτίας των οποίων, είναι ευχερής η ανίχνευσή του με μεθόδους ανοσοϊστοχημείας, ώστε αποτελεί τη βάση μιας απλής εξετάσεως "σαρώσεως", για την πρώιμη ανίχνευση του καρκίνου του πνεύμονος. Οι εντοπίσεις των μεταλλάξεων είναι ταυτόσιμες μεταξύ των διαφόρων ιστολογικών τύπων νεοπλάσματος, αν και μπορεί να προτιμώνται οι θέσεις 150 και 160, προκειμένου για ΜΜΚΠ, και η θέση 175 για τον καρκίνο του εντέρου. Η σημασία των διαφορών αυτών είναι ασαφής. Ένα από τα σημαντικότερα γονίδια που επαγονται με το p53 είναι ο αναστολέςας του από την κυκλίνη εξαρτωμένης κινάσης, 21/WAF1. Φυσιολογικά, το p53 επάγει το p21, που αναστέλει τη CDK4, και εγκαταλείποντας την Rb σε με μη φωσφορυλιωμένη κατάσταση και διακόπτωντας τον κυτταρικό κύκλο. Επί καρκίνου του πνεύμονος, όμως, το p21 συνήθως εκφράζεται σε ανώτερο επίπεδο, παρ΄ότι φυσιολογικά, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του p53, αποδεικνύοντας έτσι, ότι η επαγωγή του ρ21 είναι ανεξάρτητη του p53. Το p21, επιπλέον, μετάλλασσεται πολύ σπάνια, γεγονός που αποκαλύτπει ότι δεν αποτελεί το μόνο διαμεσολαβητή της δράσεως του p53. Η παρουσία μεταλλάξεων στο p53 συνδέεται ασαφώς με την κλινική έκφραση του νεοπλάσματος. Σε πρώιμες μελέτες υποστηρίζεται μια ισχυρή ανάστροφη σχέση με την πρόγνωση, αλλά αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί σε μεταγενέστερες δημοσιεύσεις, στις οποίες αντίθετα, υποστηρίζεςται ότι δεν υπάρχει προβλεπτική σχέση της εκβάσεως της παθήσεως με το p53 ή ότι, αντίθετα, μπορεί να συνδυάζεται με καλύτερη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία, τόσο in vitro, όσο και in vivo. Αντι-p53 αντισώματα έχουν ανιχνευτεί σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονος, σε ποσσοτό ~15%, ακόμη και πριν την κλινική εκδήλωση του όγκου και φαίνεται ότι συσχετίζεται με την παρουσία μεταλλάξεων στον όγκο. Επί μη ΚΠ, όμως, έχει αναγνωριστεί ότι η παρουσία αντισωμάτων κατά οποιασδήποτε κυτταρικής πρωτεΐνης (όχι μόνο του p53) συσχετίζεται με ευνοϊκότερη επιβίωση.
Οι μεταλλάξεις του p53 ανιχνεύοται στα βρογχικά κύτταρα των πτυέλων καπνιστών, τουλάχιστον 1 χρόνο πριν από την διάγνωση του ΚΠ.
Όπως προαναφέρθηκε, το p53 έχει την ικανότητα είτε να αναστέλλει την διαίρεση των κυττάρων κι έτει, να διευκολύνει την επιδιόρθωση του DNA, πριν διαιρεθεί το κύτταρο και μεταφφέρει τη βλάβη στα θυγατρικά του, ή να ενεργοποιήσει σειρά γεγονότων που απολήγουν στην απόπτωση του προσβληθέντος κυττάρου. προς όφελος της ακεραιότητας του ιστού. Μεταλλάξεις που απολήγουν σε απώλεια της λειτοερυγικής ακμαιότητας του p53 συνδέονται, επομένως, με την εγκατάσταση γενομικών ανωμαλιών κια μπορεί να είναι μεταξύ των πλέον κρίσιμων γεγονότων στην καρκινογένεση, στον πνέυμονα.
Υποδοχέας αυξητικών παραγόντων και σήματα μεταγραφής. Η οικογένεια ras των μορίων μεταγραφής .....
H ρύθμιση του κυτταρικου κύκλου. Σημαντικό ρόλο, επίσης, στην παθογένεια του ΠΚ διαδραματίζει η p16-κυκλίνη, μια πρωτεΐνη D1-CDK-pRB, που ελέγχει τη φάση G1 ........
Η λειτουργία του τελομεριδίου. Πολλοί τύποι ΠΚ έχουν αποκτήσει την ικανότητα ....
Συμπερασματικά, προς ώρας, ο αριθμός και η φύση  των κρίσιμων εξελίξεων της καρκινογενέσεως στον ανθρώπινο πνεύμονα παραμένουν ουσιωδώς άγνωστα και, ουσιαστικά, δεν είναι γνωστός ο τρόπος αναπτύξεως και η συμπεριφορά του ΠΚ.