Home

κάπνισμα και καρκίνος του πνεύμονος

Ο καρκίνος του πνεύμονος, ΚΠ,  ήταν σπάνιος πριν τον 20ο αιώνα, αλλά ήδη, είναι κύριος παράγων θνητότητας, τόσο μεταξύ των ανδρών, όσο και μεταξύ των γυναικών, τουλάχιστον στις ΗΠΑ και άλλες Χώρες, που διατηρούν λεπτομερώς ενημερωμένα αρχεία πληθυσμιακής κινήσεως (&).Ο ΚΠ αφορούσε το 27% των θανάτων από καρκίνο το 2014, στις ΗΠΑ. 

H ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΠΝΙΣΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΣ, ΠΚ  H αιτιώδης συνάφεια της καπνιστικής συνήθειας με το καρκίνο τοιυ πνεύμονος είχε, από τα προηγούμενα χρόνια, ήδη, επισημανθεί με τις δημοσιεύσεις των Γερμανών παθολογοανατόμων, Schairer και Schöniger from the Scientific του Institute for Research into the Hazards of Tobacco, στην οποία συγκρίθηκαν 109 άνδρες και γυναίκες που κατέληξαν από ΠΚ, με 318 άνδρες μκαι γυναίκες που κατέληξαν από άλλα νεοπλάσματα και 270 υγιείς άνδρες, αναφορικά με την καπνιστική τους συνήθεια. Παρ΄όλο ότι συγκριτικά με τις σύγχρονες μεθόδους που χρησιμοποιεί η επιδημιολογία, η μέλέτη εκείνη είχε ουσιαστικές αδυναμίες, ανέδειξε την ισχυρή σχπέση που είχε το κάπνισμα με τον ΠΚ. Ακολούθησε η μελέτη Wynder και Graham
(USA), και Doll και Hill (UK), το 1950 συσχέτισαν το κάπνισμα με τον ΠΚ και στις αρχές της δεκαετίες του 1960, Το Βασιλικό Κολλέγιο Ιατρών του Λονδίνου και το Γενικό Συμβούλιο Χειρουργών στις ΗΠΑ, απεφάνθησαν ότι το κάπνισμα προκαλεί ΠΚ στους άνδρες, που απέληξε στην μείωση της καταναλώσεως καπνού στις ΗΠΑ, το ΗΒ, τον Καναδά, τη Δυτική Ευρώπη και την Αυστραλία, ώστε, την τελευταία δεκαετία, ο δείκτης ειδικής θνητότητας, από ΠΚ έχει εμφάνισε μείωση. Στις μελέτες αυτές χρησιμοποιήθηκαν πολυπλοκότερες τεχνικές, ενώ εντάχθηκαν 1357 άνδρες και 108 γυναίκες από το 1948 μέχρι το 1952, που αντιστοιχίστηκαν καθ΄ηλικία και φύλο με ασθενείς με μη κακοήθεις παθήσεις. Πρόκειται για μια ελεγχόμενη ανά περίπτωση μελέτη (case control study). Η μεθοδολογία αυτή απετέλεσε πρότυπο επιδημιολογικής έρευνας, μέχρι των ημερών μας, ενόσω ενσωματώνει εξαιρετικές υπονοήσεις για τον τρόπο περιορισμού της μεροληψίας. Ακολούθησε η γνωστή και ως μελέτη των Ιατρών, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 20000 βρετανοί Ιατροί,  οι οποίοι τέθηκαν σε παρακολούθηση προκειμένου να εκτιμηθεί η αιτιοολογικήσχέση του καπνού με τον ΚΠ. Μια επόμενη, ακόμη σημαντικότερη μελέτη ήταν η Framingham Heart study (&), η οποία απετέλεσε πρότυπο μελετών φαλάγγων (cohort stydies), που οδήγησε στην, ενδεχόμενα, σπουδαιότερη τεχνική επιδημιολογικής έρευνας, δηλαδή την πολλαπλή συσχέτιση (multrple logistic regression).  
Ατυχώς, στα επόμενα 20 χρόνια, σημειώθηκε αύξηση της καταναλώσεως καπνού στις φτωχότερες χώρες, έτσι, ώστε, μέχρι το 2025, μόνο το 15% της παγκόσμιας καταναλώσεως θα αφορά στις πλούσιες χώρες. Οι καπνιστές αναμένεται να αυξηθούν, μέχρι το 2025, από 1.1 σε 1.64 δισεκατομμύρια, μέχρι το 2025, και οι σχετιζόμενοι θάνατοι από 4.9 σε 10 εκατομμύρια /έτος, της Κίνας, αναγορευομένης ως πρώτης χώρας στους σχετικούς με το κάπνισμα θανάτους. Ο κατά τη διάρκεια της ζωής ενός καπνιστού κίνδυνος να αναπτύξει ΠΚ εξαρτάται από τους
i. χαρακτήρες της καπνιστικής του συνήθειας,
ii. τα ανταγωνιστικά με το κάπνισμα αίτια θανάτου και,
iii. επίσης από τη γενετική του προδιάθεση. Στα αποτελέσματα από την  Cancer Prevention Study II, (&) περιέχεται η εκτίμηση ότι ο αθροιστιοκός κίνδυνος προσβολής είναι 14.6% για άνδρες, καπνιστές >85 ετών, συγκριτικά με 1.6% για τους μη καπνιστές. Για άνδρες και γυναίκες αθροιστικά, η πιθανότητα να καταλήξουν από ΠΚ μεταξύ 35-69 ετών, αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας που διέκοψαν το κάπνισμα, Π.χ., εάν ένας καπνιστής διακόπτει το κάπνισμα σε ηλικία μεταξύ 35 και 69 ετών αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας στην οποία διέκοψε το κάπνισμα. Οι άνδρες που διακόπτουν το κάπνισμα σε ηλικία > των 50 ετών έχουν 10% να καταλήξουν πριν την ηλικία των 70% από κακρίνο του πνεύμονος συγκριτικά με 1% πιθανόττηα που έχουν οι μη καπνιστές. Παρά το γεγονός ότι οι καπνιστικοί δείκτες έχουν βελτιωθεί σε ποσοστό <25% στις περισσότερες δυτικοευρωπαϊκές Χώρες, οι πρώην καπνιστές παραμένουν σε κίνδυνο, καθώς περισσότερες νέες περιπτώσεις ΠΚ αναγνωρίζονται, πλέον, σε πρώην καπνιστές, παρά σε τρέχοντες καπνιστές.
KΑΠΝΟΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΠΚ  (όγκοι Kreiberg) Ο ΚΠ εξακολουθεί να αποτλεί κύριο αίτιο θανάτο από νεοπλάσματα, παρά το γεγονός ότι έχει πλήρως κατανοηθεί η βασική του αιτία: κάπνισμα τσιγάρων. Το κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο προσβολής από ΚΠ κατά Χ5-10 φορές, υπακούωντας σε καθαρή δοσοεξαρφτώμενη σχέση. Ακόμη και η έκθεση σε παθοητικό κπάπνισμα αυξάνει τον κ΄λινδυνοι προσβολής κατά 20%. Η κατανάλωση μαριχουάννας ή άλλων ουσιών, όπως και η χρήση ηλεκτρονικού τσιγάρου αποτελούν αντικείμενα προσεκτικής αξιολόγησης, ως προς την νοσογόνου συμβολή τους. Ο καπνός των τσιγάρων συνιστά ένα ετερογενές σύνολο χιλιάδων χημικών συστατικών, στα οποία περιπλαμβάνονται τουλάχιστον 60 καταγεγραμμένα καρκινογόνα. Κατά τη διάρκεια της μετατροπής τους από το κυτόχρωμα Ρ450 και τα ένζυμα φάσεως ΙΙ, προς συνένωση με παράγοντες αυξημένης διαλυτότητας στο νερό, παράγονται ενδιάμεσα που αντεπιδρούν, απολήγοντας σε ομοιοπολικές συνδέσεις με το DNA. Tα κυτταρικά συστήματα επιδιορθώσεως του DNA μπορούν να αναστείλουν τις συνδέσεις αυτές αλλά εκείνα τα ενδιάμεσα που εκφεύγουν των δράσεων των επιδορθωτκών παρεμβάσεων, παραμένουν προσκολλημένα στο DNA, απολήγοντας στην διαμόρφωση δισκωδικοποιήσεως. Έχει, πρόσφατα δειχθεί η παρουσία μεταλλάξεων σε διάφορα στοχευμένα γονίδια, έτσι, που να διαμορφώνεται "καπνοειδική" γονιδιακή εικόνα (tobacco-specific ‘signature’), που συντίθεται από χαρακτηριστικές μεταβολές του DNA που δεν συσχετίζονται με άλλα μεταλλαξιογόνα ερεθίσματα, κι έτσι συσχετίζοντας τις μοριακές μεταβολές με τις επιδημιολογικές διαπιστώσεις που εμπλέκουν τον καπνό ως κύριο αίτιο του ΠΚ.
ΜΗ ΚΑΠΝΟΕΙΔΙΚΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΠΚ. Διάφοροι διεθνείς επιστημονικοί φορείς έχουν ταυτοποιήσει τον περιβαλλοντικό καπνό τσιγάρων, αμίαντο, αρσενικό, δισχλωρομεθυλαιθέρα, κάδμιο, χλωρομεθυλ-μεθυλαιθέρα, το εξασθενές χρώμιο και την ιονίζουσα ακτινοβολία (ακτίνες Χ) την ακτινοβολία γ, τις τεχνητές ορυκτές ίνες, το αέριο της μουστάρδας, το νικέλιο, τους πολυκυκλικούς αρωματικούς υδρογονάνθρακες τα προϊόντα επεξεργασίας ραδονίου, το πυρίτιο, αιθάλη, ομίχλη θειικού οξέος, πίσσες, ορυκτά έλαια και το χλωριούχο βινύλιο ως αναγνωρισμένα αίτια καρκίνου του πνεύμονος. Συνολικά, οι απράγοντες αυτές ευθύνονται για λιγότερο του 10% των περιπτώσεων ΠΚ.

η επίδραση της καπνιστικής έξης στην επίπτωση του καρκίνου του πνεύμονος
Μόνο 15% των καπνιστών εμφανίζουν καρκίνο του πνεύμονος, ενώ 10-15% των περιπτώσεων καρκίνου π-νεύμονος αφορούν σε εφ΄όρου ζωής η καπνιστές. 

H ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΟΣ ΣΕ ΜΗ ΚΑΠΝΙΣΤΕΣ
Ο καρκίνος του πνεύμονος, ΚΠ, συνδέεται ατιοπαθογενετικά με το κάπνισμα, αλλά μια σημαντική μειονότητα ασθενών (17000-26000/ το χρόνο, στις ΗΠΑ) δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές στη διάρκεια του βίου τους. Η επίπτωση του ΚΠ σε μη καπνιστές εντοπίζεται στην 7η θέση στην κατάταξη των θανάτων από κάθε αιτία. ΚΑι φαίνεται ότι η επίπτωση του ΚΠ μεταξύ μη καππνιστών αυξάνεται, ιδίως σε ασιατικές χώρες.  Έχουν εντοπιστεί πλειάδα παραγόντων που συνδέονται με τον ΚΠ μεταξύ 'ουδέποτε καπνιστών'. Μεταξύ των παραγόντων αυτών, το παθητικό κπανισμα, η ρύπανση της ενδοοικιακής ατμόσφαιρας, επαγγελματικές εκθέσεις, η ιονίζουσα ακτινοβολία, η έκθεση σε ράδιο, αμίαντο, πετρέλαιο, όπως και η γενετική προδιάθεση, μεταξύ άλλων. Ο συχνότερος τύπος ΚΠ που αναγνωρίζεται μεταξύ μη καπνιστών είναι τι αδενοκαρκίνωμα. και, συγκριτικά με το ΚΠ των καπνιστών το αδενοκαρκίνωμα των μη καπνιστών έχει περισσότερες πιθανότητες να εμφανίζει συγκεκριμένες μεταλλάξεις. Η επαγγελματική έκθεση στο πετρέλαιο φαίνεται ότι συνδέεται με αυξημένη επίπτωση του ΚΠ, καθώς σε μερικές προσεκτιοκά σεδιασμ΄'ενες μ,ελέτες, δείστηκε αύξηση κατά 30% μεταξύ των εκτεθειμένων, με δοσοεξαρτώμενη τάση (&). Οι συγγεντρώσεις ραδίου θεωρούνται ως ενδοοικιακή μόλυνση και η επίπτωση του ΚΠ είναι δοσοεξαρτώμενη.

Kίνδυνος ΚΠ μεταξύ καπνιστών - μη καπνιστών
Μεταξύ καπνιστών - φορέων, ο κίνδυνος ΚΠ είναι μεγαλύτερος, παρ΄ό,τι μεταξύ μη φορέων, αλλά δεν αναγνωρίστηκε σχέση δόσης - αποτελέσματος, που δηλώνει ότι η έκθεση σε οποιαδήποτε ποσότητα καπνίσματος αυξάνει τον κίνδυνο μεταξύ των ατόμων με κληρονομική επιρρέπεια στον καρκίνο του πνεύμονος. 

 

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΕΠΙΡΡΕΠΕΙΑ 
Ευρήματα περί μιας οικογενούς συσσώρευσης περιπτώσεων πνευμονικού καρκίνου, εγείρουν υποθέσεις γενετικής συμβολής στην επίπτωση του ΚΠ και υποδηλώνει μια σπάνια, ιδιαίτερα διεισδυτική κληρονομική μετάλλαξη. Ακόμη και μεταξύ των καπνιστών υπάρχει διαφορετική επιρρέπεια στην προσβολή από την πάθηση, καθώς μόνο το 15% των καπνιστών προσβάλλονται τελικά, ενώ 10-15% των ασθενών υπήρξαν εφ΄όρου ζωής μη καπνιστές. Επιπλέον, είναι γνωστό από 50ετίας και πλέον (&, &) ότι η επίπτωση του ΠΚ είναι Χ2.0-2.5 φορές μεγαλύτερη μεταξύ τν καπνιστών συγγενών των ασθενών, συγκριτικά με την ομάδα των κατ΄άτομο αντιστοιχισμένων μαρτύρων-καπνιστών. Έχει αναγνωριστεί σχέση μεταξύ της καπνιστικής έξης και της  οικογενούς επιρρέπειας της καταστροφικής πάθησης (&). Σε πολλές μελέτες έχει επισημανθεί η οικογενής συγκέντρωση του ΚΠ (&). 
 Μετά τη διόρθωση για άλλα αίτια θανάτου, η εκτίμηση κινδύνου για ΠΚ επί καπνιστών εμφανίζεται πολύ σημαντικά χαμηλότερος του 100% (~10-15%) γεγονός που εγείρει ερωτήματα, αναφορικά με υποκείμενη επιρρέπεια στον ΠΚ επί ατόμων με ανάλογη έκθεση (&). Η ισορροπία μεταξύ της μεταβολικής ενεργοποιήσεως και της αποτοξικώσεως ποικίλλει από άτομο σε άτομο, όπως ποικίλλει και η ικανότητα προωθήσεως μηχανισμών επιδιορθώσεως κια, φαίνεται ότι οι παράγοντες αυτοί εμπλέκονται στη διαμόρφωση του κινδύνου του ΠΚ. Λόγω της ανάγκης να ποσοτικοποιηθεί και ελεγχθεί η επικάλυψη από περοβαλλοντικούς παράγοντες της καπνιστικής συνήθειας, που εγείρει την απαίτηση της συμπεριλήψεως τεράστιου μεγέθους δειγμάτων και της υιοθετήσεως αυστηρών μεθόδων επιβεβαιώσεως, καθίσταται δυσχερής η κατάληξη σε οριστικά συμπεράσματα, αναφορικά με τη σημασία της βιολογικής συμπεριφοράς κάθε ατόμου στην επιρρέπεια να προσβληθούν από ΠΚ.
Ο ρόλος του γενετικού πολυμορφισμού με τη λειτουργική σημασία της γονιδιακής κωδικοποιήσεως ενζύμων, που εμπλέκονται στον μεταβολισμό του καρκινικού ιστού, όπως το CYP1A1 και οι οικογένειες της glutathione-stransferase, έχουν μελετηθεί διεξοδικά, καθώς έχουν δημοσιευτεί πάνω από 1000 σχετικά άρθρα. Μόλις πρόσφατα, εν τούτοις, έχει αποσαφηνιστεί η σχέση των γενοτύπων μεταβολικών ενζύμων με τις ειδικές συγκεντρώσεις προσαγωγών, για παράδειγμα, η επίδειξη της εξαρτήσεως των (+)-αντι-BDPE-DNA επίπεδα προσαγωγής ως λειτουργία των CYP1A1 και CSTM1 γεννότυπων στους καπνιστές.πως προειπώθηκε, η κυριότερη αιτία του ΠΚ είναι το κάπνισμα τσιγάρων, το οποίολ ευθύνεται για το 90% όλων των περιπτώσεων του ΠΚ. Η σχέση αυτή, αναγνωρίστηκε, αρχικά, από τους Doll et al., στη θεμελιώδη μελέτη των Βρετανών Ιατρών, το 1950, που ανέδειξε τη σχέση του αριθμού των καπνισθέντων τσιγάρων και της καρκινογενέσεως.
οικογενειακό ιστορικό και καρκίνος του πνεύμονος, ΚΠ
Σε σειρά επιδημιολογικών μελετών έχει δειχθεί οικογενής συρροή περιπτώσεων ΚΠ, μετά την εξουδετέρωση παραγόντων, όπως το κάπνισμα κι άλλων προδιαθεσικών παραγόντων.
Η επίπτωση του ΚΠ κυμαίνεται σημαντικά ανάλογα με το φύλο, την ηλικία την εθνικότητα, την κοινωνικοοικονομική κατάσταση, και την τοπογραφία, κυρίως για ιστορικούς λόγους κατανάλωσης καπνού. Υπολογίστηκε ότι το 2012 καταγάφηκαν 1.8 εκατομμ. προσβολές ααπό ΚΠ και 1.6 εκατομ. θάνατοι, παγκοσμίως, που αντοιστοιχούσαν το 19% των θανάτων από κάθε αιτία σε ολόκληρο τον κόσμο. Η διακύμανση του επιπολασμού του ΚΠ οφείλετασι στις ιστορικές διαφορές της καταναλώσεως κανού, από χώρα σε χώρα, καθώς σε εκείνες τις χώρες με ουσιώδη μείωση της κατανάλωσης καπνού, ο ΚΠ μειώθηκε αισθητά, τόσο στους άνδρες, όσο και στις γυναίκες (GLOBOCAN 2012). Παράγοντες, όπως το φύλο, η  ηλικία, η φυλή/αθνικότητα και η γεωγραφική κιτνομή είναιι διευκρινισμένοι παράγοντες που επηρεάζουν την επιδημιολογία του ΚΠ. Σημειπώνουμε περαιτέρω την παρουσία άλλων παραγόντων, όπως:
η κοινωνικοοικονομική κατάσταση. Η επίπτωση του ΚΠ επηρεάζεται σε σημνατικό βαθμό, από την κοινωνικοοικονομικλή κλατάσταση, καθώς έχει διαπιστωθεί ότι ομάδες πληθυσμού με ανώτερη εκπαίδευση και καλύτερη οικονομική κατάσταση εμφανίζουν χαμηλότερη επίπτωση ΚΠ. Πράγματι, ενώ μόλις 9.1% όσων ανήκουν σην ανώτερη μορφωτική τάξη είναι καπνιστές, το 32.1% είναι καπνιστές, μεταξύ της κατώτερης μορφωτικής τάξης (&). Έχει διακριβωθεί ότι όσο υψηλότερη είναι η επίπτωση των καπνιστών χαμηλότερης κοινωνιοοικονομικής κατάστασης τόσο μεγαλύτερη είναι η επίπτωση του ΚΠ.
  Κάτοικοι χωρών με χαμηλά, εν γένει, εισοδήματα αποσπούν το 50% της παγκόσμιας ετήσιας θνητότητας.  Το προσδόκιμο επιβίωσης εξαρτάται, κυρίως, από το στάδιο της πάθησης κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Επί εντοπισμένης πάθησης, η 5ετής επιβίωση κυμαίνεται, γενικά, περί το 54%, ενώ για περιοχική ανάπτυξη, μειώνεται σε 23%. Τέλος σε ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις, το 5ετές προσδόκιμο επιβίωσης δεν ξεπερνάει το 4% (&). 

 οικογενής επιρρέπεια 
Σε μεγάλο αριθμό μελετών έχει βρεθεί ότι οι συγγενείς πρώτου και δεύτερου βαθμού ασθενών με ΚΠ διατρέχουν Χ2-Χ4 αυξημένο κίνδυνο, μετά τη διόριθωση για άλλους κινδύνους, όπως ο αριθμός των τσιγάρων και η διάρκεια του καπνίσματος· η δακύμανση του κινδύνου εκτιμάται ανά ηλικία, καπνιστική συνήθεια και φυλή του πρώτου διαγγνωσθέντος συγγενούς. Έχουν εκπονηθεί συστηματικές αναλύσεις και μεταναλύσεις προκειμένου να αναδειχθεί στη βάση ευρύτερων δειγμάτων Σε μια μετανάλυση, 28 ελεγχόμενων κατά περίπτωση μελετών κια σε μια μετανάλυση 17 κατά φάλαγγα μελετών βρέθηκε Χ2 μεγαλύτερος κίνδυνος ΚΠ συνδεόμενος με το οικογενειακό ιστορικό (&). Ο κίνδυνος ήταν, εν γένει μεγαλύτερος μεταξύ συγγενών που προσβλήθηκαν σε νεαρότερη ηλικία, και σε εκείνους που ανήκαν σε οικογένειες με περισσότερους προσβληθέντες. Στη μελέτη International Lung Cancer Consortium, συμπεριλήφθησαν δεδομένα από 24000 ασθενείς, παγοσμίως, που συγκρίθηκαν με 23000 μάρτυρες, διαπιστώθηκε αύξηση του κινδύνου προσβολής μεταξύ συγγενών κατά Χ1.5, μετά διόρθωση ως προς την καπνιστική συνήθεια και άλλους συγχυτικούς παράγοντες, μεταξύ ασθενών και μαρτύρων και, επίσης, Χ1.3 αύξηση του κινδύνου μεταξύ συγγενών εφ' όρου ζωής μη καπνιστών. Ο κίνδυνος εν γένει συγενών ατόμν μη καπνιστών είναι Χ1.6, που αναλύεται σε Χ2.1 μεταξύ αφροαμερικανών, Χ1.5 μεταξύ λευκών και Χ2.0 σε συγγενείς ασθενών με πρώιμη προσβολή από ΚΠ. Οι μελέτες αυτές παρέχουν ευρήματα περί οικογενούς συσσώρευσης του ΚΠ, εμφανούς ακόμη και μετά διόρθωση των δεδομένων ανάλογα με την ένταση της καπνιστικής συνήθειας, από 0 έως .... τσιγάρα/ημερησίως. Η πρώτη ένδειξη της οικογενούς συσσωρεύσεως του ΚΠ εμφανίστηκε σην μελέτη των ... (&), που εντόπισαν την επιρρέπεια στο γονίδιο 6q23-25. Σε μια μεταγενέστερη, με ακόμη μεγαλύτερο δείγμα, αναγνωρίστηκε (πάλι) ως υπέυθυνο της οικπογενούς επιρρέπειας το γονίδιο 6q. Οι φορείς, μάλιστα του γονιδίου είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο, ανεξάρτητα πό το αν ήταν καπνιστές ή όχι. 
Οι θεωρούμενες ως υπέυθυνες περιοχές του γονιδίου 6p21 και 5p15 έχουν ταυτοποιηθεί με τον ΚΠ, από τις μελέτες GWAS (&, &, &, &, &, &).   
Πρόσφατα, μελέτες GWAS (genome-wide association studies) βασίζονται σε πολύ μεγάλα δείγματα, στα οποία ελέγχονται πλέον των 300.000 δεικτών του γονιδιώματος. Αντίθετα, με τις μελέτες γονιδιακής στόχευσης, οι μελέτες αυτές πρέχου πολύ μεγλύτερη σημαντικότητας και αναπαραγόμενα αποτελέσματα. Στις πρώτες εξ αυτών, ταυτοποίηθηκε η ίδια περιοχή του χρωμοσώματος 15q που συνδέεται πολύ σημαντικά με τον κίνδυνο εμφανίσεως καρκίνου πνεύμονος (&, &, &). Η περιοχή αυτή περιλαμβάνει τις γονιδιακές υπομονάδες CHRNA3, CHRNA5 και CHRNA4, που εκφράζουν το νευρωνικό νικοτινικό υποδοχέα ακετυλοχολίνης. Γενετικές παραλλαγές του γονιδίου 15q25 συνδυάζεται με με άυξηση Χ1.5 του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονος, μεταξύ ατόμων με ετερόζυγη μετάλλαξη (44.2% των μαρτύρων για τον δείκτη rs8034191) και περίπου Χ1.8 αύξηση του κινδύνου για ΚΠ, μεταξύ ομο9ζύγων (10.7% των μαρτύρων). Είναι ενδιαφέρον να τονιστεί ότι η περιοχή αυτή συνδέεται, επίσης με την καπνιστική έξη (&), αν και σε μια από τις προαναφερόμενες μελέτες δεν επιβεβαιώθηκε η σχέση αυτή. Μια μετανάλυση μεταξύ καπνιστών, ασθενών με ΚΠ, μαρτύρων χωρίς ΚΠ και ατόμων με ή χωρίς ΧΑΠ, συμπεραναν ότι διάφορετικοί τόποι στην ίδια περιοχή συνδέονται με την έξη του καπνίσματος, ενώ τουλάχιστον ένας τόπος συνδέεται με τον ΚΠ, ανεξάρτητα από τον αριθμό των ημερησίως καπνιζόμενων τσιγάρων (&). Πρόσθετες διαπιστώσεις αφορούν διασυνδέσεις της επιρρέπειας προσβολής από ΚΠ, με τοπους στα γονίδια 1q, 8q, 9p, 12q, 5q, 14q  και 16q (&, &).             

Η ΧΑΠ και λοιμώξεις ως προδιαθεσικός παράγοντας η γενετικός συνοδοιπόρος; ΚΠ
Σε ικανό βάθος έχει, επίσης διερευνθηθεί η σχέση ιστορικού  επανειλημμένων λοιμώξεων του αναπνευστικού και τη ΧΑΠ, με τον καρκίνο του πνεύμονα. Είναι γνωστό ότι η ΧΑΠ και ο ακρίνος του πνεύμονος μοιράζονται τον ίδιο αιτιολογικό παράγοντα, αλλά είναι, επίσης, γνωστό ότι η ίδια η ΧΑΠ μπορεί να συμπεριφέρεται ως παράγων κινδύνου για τον ΚΠ, ανεξάρτητα των χαρακτήρων της καπνιστικής έξης. Είναι, επίσης, γνωστό ότι η ΧΑΠ συνυπάρχει με ΚΠ, αυξάνοντας τον κίνδυνο του τελευταίου κατά Χ2 - Χ3 (&, &), ακόμη και σε περιπτώσεις μη καπνιστών εφ΄όρου ζωής (&). Η επί0τωση του καρκίνου του πνεύμονος ποικίλλει ανάλογα με τον φαινότυπο της ΧΑΠ· το πνευμονικό εμφύσημα, τη χρονία βρογχίτιδα, τους συνδυασμούς τους (&). Σε μια μετανάλυση ο ΚΠ βρέθηκε συνοδοιπόρος της ΧΑΠ, έπεται, κατά μερικά χρόνια (OR = 2.2, 95 % CI 1.7–3.0)·  γιοα τη χρόνια βρογχίτιδα ο κίνδυνος εμαφνίσης ΚΠ είναι: 1.5, 95 % CI 1.3–1.8), ενώ για το πνευμονικό εμφύσημα: 2.0, 95 % CI 1.7–2.4. Σε μια μεγάλη μελέτη (&), μετσξύ γυναικών κατοίκων του Detroit, ο ΜΚΠ βρέθηκε συνεδόμενος με ΧΑΠ, και η σχέση ήταν ισχυρότερη, στις λευκές, τις βαρείς καπνιστριες, τις εκτεθειμένες σε παθητικό κπαπνισμα, εκεπινες με ιστορικό παιδικού άσθματος ή εκθέσεως σε αμίαντο, συγκριτικά  ετις μάρτυρςς, χωρίς ΧΑΠ (&). Πρέπει να επισημανθεί εν τούτοις, ότι στις περισσότερες από τις μελέτες αυτές, είναι δημοσκοπικές, μέσω ερωτηματολογίου,και ενέχουν τον κίνδυνο παρεισφρύσεως μεροληψιών και ακατάλληλης ταξινόμησης. Έχουν εκπονηθεί προοπτικές μέλετες, προς αξιολόγηση της σχέσης πνευμονικού εμφυσήματος, σπιρομετρικών αποκλίσεων συμβατ΄'ων με απόφραξη αεραγωγών, και κινδύνου ΚΠ, από τις οποίες προκύπτει ότι στους ασθενείς με ΧΑΠ/εμφύσημα, η επίπτωση του ΚΠ είναι Χ2-Χ4 φορές μεγαλύτερη, αλλά οι σπιρομετρικές αποκλίσεις δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο καρκινογένεσης. (&, &, &).
Η σχέση ΧΑΠ-ΚΠ είναι, επίσηςμ, ορατή  σε μελέτες παρατήρησης και γονιδιακές. Οι πρωτου ναθμού συγγενείς ασθενών με ΚΠ εμφανίζουν διαταραχές των σπιρομετρεικών τιμών και το οικογενειακό ιστορικό ΧΑΠ αυξάνει τον κίνδυνο προσβολής μέλους της οικογένειας από ΚΠ (&, &). Τα ευρήματα αυτά υπδηλώνουν την παρουσία γενετικής υποκείμενης συνεισφοράς. Σε γενετικές μελέτες οικογενειπών, εντοπίζεται μια περιοχή στο 6q χρωματόσωμα, παρακείμενη της πειροχής για τον ΚΠ, που εκτείνεται ως το όριο του χρωματοσώματος, επί του οποίου εκφράζεται η διαταραχή των σπιρομετρικών τιμών(&), Στις μελέτες αυτές αναγνωρίζεται αύξηση (Χ2-Χ4) του κινδύνου για ΚΠ σε ασθενείς που στην αξονική τομογραφία εντοπίζονται ευρήματα συμβατά με πνευμονικό εμφύσημα (&). Ο κίνδυνος ΚΠ είναι μεγαλύτερος σε άτομα που εμφανίζουν αποφρακτικού τύπου μείωση της ικανότητας αερισμοπύ, ακόμη και σε καπνιστές με μικρού βαθμού μείωση του FEV1. Για τις περιπτώσεις αυτές η σταθερή μείωση του FEV1 εκκρεμεί προς διερεύνιση το ενδεχόμενο υπάρξης φαινοτύπου συνδυασμού ΧΑΠ-ΚΠ (&). 
  Γονιδιακές μελέτες συνδυασμού ΧΑΠ-ΚΠ έχουν εστιάσει στο κοινό φλεγμονώδες υπόστρωμα, στην πρωτεόλυση του εξωκυττάριου δικτύου  και στις οδούς του οξειδωτικού stress (&, &). .   

  

 

βιβλιογραφία
 

1. Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A (2014) Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64(1):9–29 

2β. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM (2010) Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 127(12):2893–2917

3β. Agaku IT, King BA, Dube SR (2014) Current cigarette smoking among adults – United States, 2005–2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 63(2):29–34

4β. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds) (2013) SEER cancer statistics review, 1975–2010, National Cancer Institute. Bethesda. http:// seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2013

5β. Olsson AC, Gustavsson P, Kromhout H, Peters S, Vermeulen R, Bruske I, Pesch B, Siemiatycki J, Pintos J, Bruning T et al (2011) Exposure to diesel motor exhaust and lung cancer risk in a pooled analysis from case–control studies in Europe and Canada. Am J Respir Crit Care Med 183(7):941–948

6β. Matakidou A, Eisen T, Houlston RS (2005) Systematic review of the relationship between family history and lung cancer risk. Br J Cancer 93(7):825–833

7β. Tokuhata GK, Lilienfeld AM (1963) Familial aggregation of lung cancer in humans. J Natl Cancer Inst 30:289–312

8β.  LA Tokuhata GK (1963) Familial aggregation of lung cancer among hospital patients. Public Health Rep 87:277–283

9β. Cote ML, Liu M, Bonassi S, Neri M, Schwartz AG, Christiani DC, Spitz MR, Muscat JE, Rennert G, Aben KK et al (2012) Increased risk of lung cancer in individuals with a family history of the disease: a pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. Eur J Cancer 48(13):1957–1968

10β. Bailey-Wilson JE, Amos CI, Pinney SM, Petersen GM, de Andrade M, Wiest JS, Fain P, Schwartz AG, You M, Franklin W et al (2004) A major lung cancer susceptibility locus maps to chromosome 6q23-25. Am J Hum Genet 75(3):460–474

11β. Amos CI, Pinney SM, Li Y, Kupert E, Lee J, de Andrade MA, Yang P, Schwartz AG, Fain PR, Gazdar A et al (2010) A susceptibility locus on chromosome 6q greatly increases lung cancer risk among light and never smokers. Cancer Res 70(6):2359–2367 

12β. Hung RJ, McKay JD, Gaborieau V, Boffetta P, Hashibe M, Zaridze D, Mukeria A, SzeszeniaDabrowska N, Lissowska J, Rudnai P et al (2008) A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25. Nature 452(7187):633–637

13β. Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, Magnusson KP, Manolescu A, Thorleifsson G, Stefansson H, Ingason A et al (2008) A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature 452(7187):638–642

14β. Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P, Rafnar T, Wiste A, Magnusson KP, Manolescu A, Thorleifsson G, Stefansson H, Ingason A et al (2008) A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature 452(7187):638–642

15β. Saccone NL, Culverhouse RC, Schwantes-An TH et al (2010) Multiple independent loci at chromosome 15q25.1 affect smoking quantity: a meta-analysis and comparison with lung cancer and COPD. PLoS Genet 6(8):e1001053

16β. Broderick P, Wang Y, Vijayakrishnan J, Matakidou A, Spitz MR, Eisen T, Amos CI, Houlston RS (2009) Deciphering the impact of common genetic variation on lung cancer risk: a genome-wide association study. Cancer Res 69(16):6633–6641 52.

17β. Wang Y, Broderick P, Webb E, Wu X, Vijayakrishnan J, Matakidou A, Qureshi M, Dong Q, Gu X, Chen WV et al (2008) Common 5p15.33 and 6p21.33 variants infl uence lung cancer risk. Nat Genet 40(12):1407–1409

18β. Fang S, Pinney SM, Bailey-Wilson JE, de Andrade MA, Li Y, Kupert E, You M, Schwartz AG, Yang P, Anderson MW et al (2010) Ordered subset analysis identifi es loci infl uencing lung cancer risk on chromosomes 6q and 12q. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19(12):3157–3166 

19β. Mannino DM, Aguayo SM, Petty TL, Redd SC (2003) Low lung function and incident lung cancer in the United States: data from the First National Health and Nutrition Examination Survey follow-up. Arch Intern Med 163(12):1475–1480

20β. Purdue MP, Gold L, Jarvholm B, Alavanja MC, Ward MH, Vermeulen R (2007) Impaired lung function and lung cancer incidence in a cohort of Swedish construction workers. Thorax 62(1):51–56

21β. Turner MC, Chen Y, Krewski D, Calle EE, Thun MJ (2007) Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. Am J Respir Crit Care Med 176(3):285–290

22β. Schabath MB, Delclos GL, Martynowicz MM, Greisinger AJ, Lu C, Wu X, Spitz MR (2005) Opposing effects of emphysema, hay fever, and select genetic variants on lung cancer risk. Am J Epidemiol 161(5):412–422

23β. Littman AJ, Thornquist MD, White E, Jackson LA, Goodman GE, Vaughan TL (2004) Prior lung disease and risk of lung cancer in a large prospective study. Cancer Causes Control 15(8):819–827

24β. Wilson DO, Weissfeld JL, Balkan A, Schragin JG, Fuhrman CR, Fisher SN, Wilson J, Leader JK, Siegfried J, Shapiro SD et al (2008) Association of radiographic emphysema and airflow obstruction with lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 178(7):738–744

25β. Brenner DR, McLaughlin JR, Hung RJ (2011) Previous lung diseases and lung cancer risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 6, e17479

26β. Schwartz AG, Cote ML, Wenzlaff AS, Van Dyke A, Chen W, Ruckdeschel JC, Gadgeel S, Soubani AO (2009) Chronic obstructive lung diseases and risk of non-small cell lung cancer in women. J Thorac Oncol 4(3):291–299

27β. Turner MC, Chen Y, Krewski D, Calle EE, Thun MJ (2007) Chronic obstructive pulmonary disease is associated with lung cancer mortality in a prospective study of never smokers. Am J Respir Crit Care Med 176(3):285–290

28β. Macnee W (2007) Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 28(3):479–513, 

29β. Wasswa-Kintu S, Gan WQ, Man SF, Pare PD, Sin DD (2005) Relationship between reduced forced expiratory volume in one second and the risk of lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Thorax 60(7):570–575

30β. Cohen BH, Diamond EL, Graves CG, Kreiss P, Levy DA, Menkes HA, Permutt S, Quaskey S, Tockman MS (1977) A common familial component in lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2(8037):523–526 79.

31β. Wu AH, Yu MC, Thomas DC, Pike MC, Henderson BE (1988) Personal and family history of lung disease as risk factors for adenocarcinoma of the lung. Cancer Res 48(24 Pt 1):7279–7284

32β. Wilk JB, DeStefano AL, Joost O, Myers RH, Cupples LA, Slater K, Atwood LD, HeardCosta NL, Herbert A, O’Connor GT et al (2003) Linkage and association with pulmonary function measures on chromosome 6q27 in the Framingham Heart Study. Hum Mol Genet 12(21):2745–2751

33β. Wilson DO, Leader JK, Fuhrman CR, Reilly JJ, Sciurba FC, Weissfeld JL (2011) Quantitative computed tomography analysis, airfl ow obstruction, and lung cancer in the Pittsburgh lung screening study. J Thorac Oncol 6(7):1200–1205