Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Γενικά, οι νευροενδοκρινείς όγκοι αριθμούν το 20% των πνευμονικών καρκίνων, από τους οποίους, ~15% είναι μικροκυταρικοί όγκοι. οι οποίοι θεραπεύονται σλυμφωνα με τα υποδιεκνυόμενα από την NCCN (►, ►). O μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος (►) είναι ένας ιστολογικός τύπος του πνευμονικού καρκίνου με διακριτή βιολογία και κλινική διαδρομή. Περίπου 15-20% των πνευμονικών καρκίνων ταξιμνομούνται ιστολογικά ως ΜΚΠ, ενώ 30-40% των περιπτώσεων ΜΚΠ, προσβάλλουν άτομα, ηλικίας >70 ετών.

βλέπε: lung cancer 2013|περιορισμένη πάθηση|μικροκυτταρικός καρκίνος πνευμονος|μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος|μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος|μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος-περιρισμένη πάθηση|πρωτόκολλο θεραπείας|οδηγίες για τους ασθενείς υπό θεραπεία με κυτταροστατικά |Μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονος|
Οι συχνότερες αιτίες θανάτων σχετικών με νεοπλάσματα, στην Ευρώπη, είναι ο καρκίνος του Πνεύμονος (2006: 334800 θάνατοι, ►). Η προτυποποιημένη, καθ΄ηλικία, επίπτωση και θνητότητα εκτιμήθηκαν 75.3 και 64.8/100000/έτος, αντίστοιχα, μεταξύ των ανδρών και 18.3 και 15,1/100000 , αντίστοιχα, μεταξύ των γυναικών. Ο καρκίνος του πνεύμονος είναι ο συχνότερος, μετά τον καρκίνο του προστάτη στους άνδρες και τον καρκίνο του μαστού, στις γυναίκες. Ο ΜΚΠ αριθμεί περίπου το 15-18% όλων των μορφών βρογχογενούς καρκινώματος, αν και τα τελευταία χρόνια, η επίπτωση του ΜΚΠ έχει μειωθεί. Συνδέεται ισχυρά με το κάπνισμα.
διάγνωση 
Η διάγνωση βασίζεται στην ταξινόμηση του WHO και το αναγκαίο βιοπτικό υλικό παραλαμβάνεται μέσω εύκαμπτης βρογχοσκοπήσεως, μεσοθωρακοσκοπήσεως, ενδοσκοπικών υπερήχων, διαθωρακικής βελόνης αναρροφήσεως ή θωρακοσκοπήσεως, ανάλογα με την εντόπιση του όγκου. Εφόσον για τη διάγνωση πρέπει να χρησιμοποιείται η λιγότερο επεμβατική μέθοδος, η βιοψία ευχερώς προσπελάσιμης μεταστατικής εντοπίσεως μπορεί να αντικαταστήσει τη βιοψία του πρωτοπαθούς όγκου. Στη διαγνωστική πρσπέλαση συμπεριλαμβάνεται η προσεκτική λήψη ιστορικού, η φυσική εξέταση, η ακτινογραφία θώρακος, πλήρης αιματολογικός έλεγχος, λευκά-τύπος, ΤΚΕ, δοκιμασίες λειτουργικού ελέγχου αναπνοής, ήπατος, νεφρών, γαλακτική δεϋδρογενάση, LDH, επίπεδα Να, και αξονική τομογραφία θώρακος κοιλίας, συμπεριλαμβανομένων του ήπατος και των επινεφριδίων. 
  Επί ασθενών με συμπτώματα ή κλινικά ευρήματα δηλωτικά μεταστάσεων, πρέπει να προγραμματισθούν πρόσθετες εξετάσεις, όπως το σπινθηρογράφημα οστών-αρθρώσεων, αξονική με έγχυση σκιαγραφικού ή μαγνητική εγκεφάλου, ή/και μικροσκοπική μελέτη μυελού των οστών και βιοψία. Εάν διαπιστωθεί εκτεταμένη πάθηση, οι επόμενες εξετάσεις μπορούν να παραληφθούν.  Υποδεικνύεται αξονική/ μαγνητική εγκεφάλου, εάν η χημειοακτινοθεραπεία με πρόθεση αποθεραπείας τελεί υπό θεώρηση. Η σταδιοποίηση έχει προταθεί σε σχήμα δύο σταδίων, από την ομάδα  Veteran’s Administration LungCancer Study Group, VALSG), που διακρίνει τους ασθενείς σε εκείνους με περιορισμένη ή εκτεταμένη πάθηση (►).
Ως περιορισμένη θεωρείται η πάθηση για την οποία απαιτείται ένα ακτινοθεραπευτικό παράθυρο, ενώ εκτεταμένη είναι εκείνη που εκτείνεται πέραν των ορίων ενός παραθύρου. Αργότερα (1989), η International Association for the Study of LungCancer, IASLC) αναθεώρησε την προταθείσα από την VALSG σταδιοποίηση και πρότεινε, ως περιορισμένη πάθηση, εκείνη που εκτείνεται στο 1 ημιθωράκιο, με επινεμημένους πυλαίους, υπερκλείδιους και μεσοθωρακικούς αδένες στο σύστοιχο ή αντίστοιχο ημιθωράκιο, καθώς και με την παρουσία πλευριτικής συλλογής, συστοίχως (►). Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές, εν τούτοις, με περιορισμένη πάθηση, δεν συμπεριλαμβάνονταν ασθενείς με επινεμημένους πυλαίους ή υπερκλείδιους λεμφαδένες του αντίστοιχου ημιθωρακίου. Επομένως, η ανάμιξη των θέσεων αυτών παραμένει υπό συζήτηση στη σταδιοποίηση του ΜΚΠ. Είναι, εν τούτοις, παραδεκτό, ότι η επιβίωση των ασθενών με Ν2 και Ν3 πάθηση είναι διαφορετική εκείνης τν ασθενών με Ν0 και Ν1, ενώ ασθενείς με πλευριτική συλλογή έχουν ενδιάμεσους δείκτες επιβιώσεως, μεταξύ εκείνων με περιορισμένη και εκτεταμένη πάθηση (►,►, ►, ►, ►).
θεραπεία πρώτης γραμμής (&)
περιορισμένη πάθηση (►, ►)|περιορισμένη πάθηση|
Οι ασθενείς έχουν πιθανότητες 5ετούς επιβιώσεως, 20-25%, όπως προκύπτει από μεγάλες μετααναλύσεις και τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές με χημειοακτινοθεραπεία (►). Οι ασθενείς με περιορισμένη πάθηση θεραπεύονται με συνδυασμό ετοποσίδης/πλατίνης, κατά προτίμηση ετοποσίδη/σισπλατίνη, σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία θώρακος. Η θωρακική ακτινοθεραπεία ενισχύει τον τοπικό έλεγχο της παθήσεως και επιμηκύνει την 3-ετή επιβίωση από 8.9% στο 14,3%. σε ασθενείς με εξαιρετικά περιορισμένη πάθηση (T1-2, N0) μπορεί να θεωρηθεί χειρουργική εξαίρεση (►, ►), ακολουθούμενη από συμπληρωματική χημειοθεραπεία και προφυλακτική ακτινοβολία κρανίου.
η επιλογή του χρόνου ακτινοθεραπεία
Η διάκριση ανάμεσα στην πρώιμη (30 ημέρες) και όψιμη (9 εβδομάδες) ακτινοθεραπεία, επιχειρείται επειδή έχει βρεθεί ότι η χορήγηση πρώιμης ακτινοθεραπείας απέληξε σε βελτίωση της 5ετούς επιβιώσεως κατά 20.2% έναντι 13.8% επί χορηγήσεως όψιμης ακτινοθεραπείας. Πιστεύεται ότι η πρώιμη ακτινοθεραπεία επιτυγχάνει βελτίωση της 5-ετούς επιβιώσεως, συγκριτικά με την όψιμη εφαρμογή της.
δόση 
Η βέλτιστη συνολική δόση δεν έχει, ακόμη, επισημανθεί, καθώς δεν έχουν εκπονηθεί κατάλληλα σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές. Γενικά, πιστεύεται ότι η αύξηση της δόσεως συνεπάγεται αύξηση του τοπικού ελέγχου της παθήσεως. Κατά συνέπεια, δόσεις της τάξεως των 60-70 Gy χορηγούμενες σε διάστημα 6-7 εβδομάδων, έχουν δοκιμαστεί, μόνο στσα πλαίσια κλινικών δοκιμών.
συνεδρίες 
Έχει δειχθεί ότι, παρ΄όλο ότι συνοδεύεται με μεγαλύτερη πιθανότητα οισοφαγίτιδας, τα δισημερήσια σχήματα, σε 30 συνεδρίες, για διάστημα πλέον των 3 εβδομάδων, είναι ανώτερα των "μια φορά την ημέρα". ΤΑ δισημερήσια σχήματα μειονεκτούν ως προς την εφαρμογή τους, εν τούτοις.
στόχος ακτινοθεραπείας 
Επίσης, το μέγεθος του "παράθυρου" που θα ακτινοβοληθεί παραμένει προς προσδιορισμό, καθώς υπαρχουν μόνο αναδρομικές μελέτες, στις οποίες δεν μπορούν να βασιστούν οριστικές υποδείξεις. Με την εξέλιξη της εξατομικευμένης ιατρικής και την διαγκούμενη διαθεσιμότητα ιατρικών δεδομένων, αναδύεται επιτακτική η ανάγκη για την ανάπτυξη συστημάτων υποστηρίξεως της κλινικής αποφάσεως,  
εκτεταμένη πάθηση
  Ασθενείς με εκτεταμένη πάθηση θεραπεύονται με πλατίνη (σισπλατίνη ή καρβοπλατίνη), σε συνδυασμό με ετοποσίδη. Η πρόγνωση της εκτεταμένης παθήσεως είναι πτωχή, με διάμεση επιβίωση 10 μήνες και 2-ετή, σε ποσοστό 10%. Μακροπερίοδες επιβιώσεις είναι ιδιαίτερα σπάνιες. Γενικά, η καρβοπλατίνα επιλέγεται σε παρηγορητικές θεραπείες περιπτώσεων εκτεταμένης παθήσεως, ενώ η σισπλατίνη, στα πλαίσια εντατικής θεραπείας, επί περιορισμένης παθήσεως. Μελέτες συγκρίσεως μεταξύ ετοπισίδης και τοπτεκάνης ή ιρινοτεκάνης, σε συνδυασμό με πλατίνη έχουν καταλήξει σε συγχυτικά αποτελέσματα. Σε μια μελέτη, ο συνδυασμός με ιρινοτεκάνη+σισπλατίνη απέβη ανώτερος συγκριτικά με ετοποσίδη+σισπλατίνη, αλλά άλλες εργασίες απέτυχαν να επιβεβαιώσουν μειονεξία του σχήματος με ετοποσίδη. Σημειώνεται ότι η ετοποσίδη, γενικά, προκαλεί μεγαλύτερη μυελοκαταστολή, αλλά η ιρινοτεκάνη περισσότερες γατρεντερικές διαταραχές. Σε μια πρόσφατη νορβηγική μελέτη 210 ασθενών στους οποίους χορηγήθηκαν ετοποσίδη από τους στόματος +καρβοπλατίνα, διαπιστώθηκε ελαφρά, αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση της επιβιώσεως από 7.1 μήνες σε 8.5. Ούτε από του στόματος ούτε ενδοφλεβίως, χορηγούμενη η τοποτεκάνη απέληξε σε καλύτερα αποτελέσματα, συγγκριτικά με την ετοποσίσδη σε σχήματα με καρβοπλατίνη (►).
η απόδοση συνδυασμού καρβοπλατίνης με ετοποσίδη ή ιρινοτεκάνη, σε ασθενείς με ΜΚΠ, που δεν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία (►). Διαπιστώθηκε ότι η ιρινοτεκάνη δεν υπερέχει έναντι του σχήματος που περιλαμβάνει ετοποσίδη (από του στόμνατος ή IV). 
Η προσθήκη ενός τρίτου φαρμάκου στην πρότυπη θεραπεία με πλατίνη+ετοποσίδη, δεν έχει αποδείξει καλύτερα αποτελέσματα. Σε δύο μελέτες, η προσθήκη ιφοσφαμίδης (ισχυρό μυελοκατασταλτικό) κατέληξε σε ασαφή αποτελέσματα, τόσο σε περιορισμένη, όσο και σε κετεταμένη πάθηση. Η προσθήκη πακλιταξέλης (επίταση της μη αιματολογικής τοξικότητας) , επίσης, στο καθιερωμένο σχήμα πλατίνης+ετοποσίδης, απέτυχε να επιφέρει βελτίωση της επιβιώσεως, σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη (n=587). 
διάρκεια χημειοθεραπείας (&) 
Συνοπτικά, συνιστώνται 4-6 σχήματα, τόσο στην περιορισμένη, όσο και στην εκτεταμένη πάθηση (ένδειξη ΙΙ, Β), ενώ θεραπεία συντηρήσεως δεν συνιστάται, ούτε στην περιορισμένη ούτε στην εκτεταμένη πάθηση, καθώς δεν έχει αποδείξει κάποιο κλινικά συναφές πλεονέκτημα (►). 
Μέτρια, και στατιστικά όχι σημαντική, βελτίωση της επιβιώσεως έχει επισημανθεί, στην ομάδα ασθενών που υπεβλήθησαν σε 6 κύκλους, έναντι εκείνων που έλαβαν, μόνο τρεις. Η περαιτέρω χορήγηση, πέραν των 6 σχημάτων, χημειοθεραπείας, δεν απέληξε σε βελτίωση των αποτελεσμάτων, όπως βελτίωση δεν κατεδείχθη η προσθήκη 7ου σχήματος, συνήθους χημειοθεραπείας, σε ασθενείς που πέτυχαν σταθεροποίηση της παθήσεως, μετά το 5ο σχήμα. σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, στην ομάδα που έλαβε 4 κύκλους, κατεγράφησαν νευνοϊκότερα αποτελέσματα, ως προς την επιβίωση, έναντι εκείνης της ομάδας που έλαβε 8 σχήματα. Η θεραπεία συντηρήσεως, μπορεί να επιφέρει βελτίωση στους δείκτες επιβιώσεως, όπως αποδείχθηκε σε μερικές κλινικές δοκιμές. αν και σε μια μελέτη, η χορήγηση 4 σχημάτων συντηρήσεως με τοπετακάνη, μετά τη χορήγηση 4 κύκλων σισπλατίνης+ετοπισίδης, δεν απέληξε σε ευνοϊκότερα αποτελέσματα. Η στοχευμένη θεραπεία συντηρήσεως, δεν απέδειξε οσιωδώς χρησιμότητα, ούτε με ανοσοποίηση με αντ-GD3, ούτε με χορήγηση αναστολέων μεταλλοπρωτεασών, με marimastat.
  Αναφορικά με την εντατικοποίηση της θεραπείας, με τη βοήθεια συγχορηγήσεως αυξητικών παραγόντων, πχ., με τη μείωση των μεσοδιαστημάτων μεταξύ των χορηγήσεων, δεν υπάρχουν οριστικά συμπεράσματα, ικανά να απολήξουν στη διαμόρφωση προτάσεων βασισμένων σε ενδείξεις.
προφυλακτική ακτινοβολία κρανίου 
Ασθενείς με οποιαδήποτε απάντηση στη χημειοθεραπεία, πρώτης γραμμής, πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτική ακτινοβολία κρανίου, μετά τη λήξη της θεραπείας με 1ης γραμμής χημειοθεραπευτικά, καθώς έχει δειθχεί ότι η 3-ετής επιβίωση βελτιώθηκε από 15.3% -20.7%, ενώ ο κίνδνος εγκραφλικών μεταστάσεων μειώθηκε κατά 54%, ιδιαίτερα με τη χορήγηση εντατικότερων σχημάτων κι αύξηση της δόσεως από 8 σε 40 Gy. πρόσφατα, το όφελος της προληπτικής ακτινοβολίας εγκεφάλου επαναβεβαιώθηκε σε μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, στην οποία ο κίνδυνος εγκεφαλικών μεταστάσεων μειώθηκε κατά 73% και επετεύχθη παράταση της επιβιώσεως. Η συχνότερα χορηγούμενη δόση (85% των ασθενών) είναι 20 Gy σε 5 συνεδρίες ή 30 Gy σε 10 συνεδρίες. συμπερασματικά, μπορεί να χρησιμοποιηθούν διάφορες παραλλαγές σε δόση και συνεδρίες, αλλά η συνολική χορήγηση πρέπει να παραμείνει <36 Gy.
Δεν διατίθενται ικανά δεδομένα, για τη χορήγηση κρανιακής ακτινοβολίας, ταυτόχρονα με την χημειοθεραπεία και, για το λόγο αυτό, ο συνδυασμός αυτός δεν συνιστάται εκτός παλισίων κλινικών δοκιμών.
θεραπεία δεύτερης γραμμής (&)
  η υποτροπή της παθήσεως εγείρει το ζήτημα χορηγήσεως δεύτερης γραμμής χημειοθεραπείας, καθώς έχει δειχθεί βελτίωση της επιβιώσεως και της ποιότητας ζωής σε επιλεγμένες περιπτώσεις ασθενών (ένδειξη ΙΙ, Β). Στα κριτήρια επιλογής περιλαμβάνεται [α] η απάντηση στη θεραπεία πρώτης γραμμής, [β] το μεσοδιάστημα από το πέρας της θεραπείας πρώτης γραμμής, [γ] υπολειπόμενη τοξικότητα, από την προηγούμενη θεραπεία, και, [δ] η κατάσταση του ασθενούς. Η πιθανόττηα απαξντήσεως στη θεραπεία δεύτερης γραμμής εξαρτάται από τους προαναφερόμενους 4 παράγοντες. Ασθενείς με χαμηλή πιθανότητα οφέλους από τη χορήγηση δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία, προωθούνται σ΄ένα πρόγραμμα παρηγορητικής ακτινοθεραπείας. Η από του στόματος τοποτεκάνη έδειξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε μια περιορισμένης κλίμακας κλινική δοκιμή, στην οποία παρατηρήθηκε βελτίωση της επιβιώσεως, από 14 σε 26 εβδομάδες, με την καλύτερη δυνατή υποστηρικτική αγωγή.  Σημειώνεται ότι καλύτερη συμπεριφορά έδειξαν ασθενείς στους οποίους καταγράφηκε μεσοδιάστημα ελεύθερο χημειοθεραπείας <60 ημερών. Με το σχήμα αυτό, παρατηρήθηκαν λιγότεροι πρώιμοι θάνατοι, καλύτερος έλεγχος των συμπτωμάτων, και βραδύτερη επιδείνωση της ποιότητας ζωής. πρακτικά, δεν διπαιτώθηκαν διαφορές ανάλογα με την οδό χορηγήσεως της τοποτεκάνης (IV vs peros). Επίσης,μ δεν διαπιστώθηκαν διαφορές μεταξύ της χορηγήσεως IV τοποτεκάνης, έναντι συνδυασμού κυκλοφωσφαμίδης, αδριαμυκίνης και βινκριστίνης. Γενικά, απότα υπαρχοντα δεδομένα, δεν ευνοείται ένα σχήμα έναντι κάποιου άλλου. Έτσι, τα κριτήρια επιλογής ενός σχήματος δεύτερης γραμμής εξαρτώνται από την υπολειπόμενη εκ του πρώτου σχήματος τοξικότητα, την συνηγορία του ασθενούς και την εν γένει ευχέρεια χορηγήσεως.
εκτίμηση της απαντήσεως και παρακολούθηση 
Η εκτίμηση της απαντήσεως και η μέθοδος παρακολουθήσεως εξαρτώνται από τη συγκρότηση του κέντρου και πρέπει να επαναλαμβάνεται καθ΄όλη τη διάρκεια και μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι απαιτείται στενή παρακολούθηση των ασυμπτωματικών ασθενών. Ειδικές εξετάσεις διενεργούνται, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις. Για τους ασθενείς που πέτυχαν μακροπερίοδη επιβίωση πρέπει να ελέγχονται για την ανάπτυξη ενός δέυτερο καρκινώματος, επίσης. ¨εχει γνωστεί ότι απεικονιστικά ευρήματα σχετίζονται με την επιβίωση των ασθενών με ΜΚΠ (►).
βλεπε: συνήθη χημειοθεραπευτικά σχήματα για το μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονος

βιβλιογραφία (►)

θεραπεία