Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

βλέπε: IgA,IgD, IgE, ΙgE: φυσιολογική/παθοφυσιολογική δράση, IgG, IgM

περίληψη. Οι ανοσοσφαιρίνες ή αντισώματα είναι πρωτεΐνες που εκκρίνονται από τα Β-λεμφοκύτταρα, εξειδικευμένα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος, οι οποίες αντιδρούν με αντιγόνα ή ξενοβιωτικές ύλες. Οι πρωτεΐνες αυτές είναι υπεύθυνες για τη χυμική ανοσία (την ανοσία που ανιχνεύεται στον ορό), έναντι παθογόνων, τοξινών ή σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, -τις αυτοάνοσες παθήσεις. Οι ανοσοφαιρίνες συντίθενται από την αναδιάταξη πολαπλών τμημάτων γονιδίων σε δύο ξεχωριστά γονίδια και συνήθως ευρίσκονται σε επάρκεια, πριν την εισβολή του μικροοργανισμού. Υπάρχουν 5 διακριτοί τύποι ή τάξεις ανοσοσφαιρινών, όλες εκ των οποίων έχουν δύο λειτουργίες : τη δέσμευση των αντιγόνων και την κυρίως αποστολή τους, μέσω του FC τμήματός τους. Οι τάξεις αυτές περιλαμβάνουν την μ, δ, γ, ε και α. Η κύρια αποστολή των ανσοσφαιρινών είναι να ενεργοποιούν το συμπλήρωμα, τα σιτευτικά κύτταρα, τα μακροφάγα, τα ουδετερόφιλα, και τα κύτταρα 'φυσικοί φονείς' μέσω των ειδικών fc τμημάτων τους. Ειδικές κλάσεις ανοσοσφαιρινών έχει δειχθεί ότι, στην ανάπτυξη διαφόρων πνευμονοπαθειών, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται η οξεία πνευμονική βλάβη μετά μετάγγιση, οι πνευμονικές επιπλοκές επί συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και το άσθμα. Στις παθήσεις εμπλέκονται μέσω των συγκεκριμένων δράσεών τους για την επαγωγή παθολογικών εξελίξεων. 
εισαγωγή. Οι ανοσοσφαιρίνες (:αντισώματα) περιγράφηκαν αρχικά στον ορό, υπύθυνες για τη χυμική ανοσία, δηλαδή τη σύνδεσή τους με αντιγόνα, ή άλλη ξενοβιωτική ουσία. Ακολουθως διαπιστώθηκε ότι οι πρωτεΐνες αυτές είχαν δύο βασικές λειτουργίες: τη δέσμευση αντιγόνων και την ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Αργότερα διαπιστώθηκε ότι αποτελούν μέρος των σφαιρινών γ στον ορό, απ΄όπου έλκουν και το όνομά τους, ως ανοσοσφαιρίνες. Στον ορό, τα αντισώματα είναι ετερογενής ομάδα με διάφορετικά αναγνωριστικά χαρακτηριστικά, και, επομένως, οι αρχικές προσπάθειες να χαρακτηριστούν με βάση το μοριακό τους βάρος απέτυχαν. Μεγάλη πρόοδος επετεύχθη ότααν αναγνωρίστηκε ότι οι πάσχοντες από πολλαπλούν μυέλωμα, είχαν πρωτεΐνες προερχόμενες από Β-κύτταρα, τα οποία εκκρίνουν ορμόνες, κι έτσι αποτελούν πηγή αντισωμάτων με απλή ειδικότητα. Έχει δειχθεί ότι οι ανσοσφαιρίνες είναι ομοδιμερή μέ μέχρι 5 τύπους που διπλώνονται με προκαθορισμένο τρόπο (εικόνα). Μεταγενέστερη κλωνοποιηση των γονιδίων των ανοσοσφαιρινών απέδειξε ότι οι πρωτεΐνες στην πραγματικοτητα, σχηματίζονται από δύο διαφορετικά γονιδιακά προϊόντα, μια ελαφρά αλυσίδα και μια βαρειά. Ακολούθωςμ διαπιστώθηκε ότι τα γονίδια αυτά υφίστανται επαναδιάταξη, πριν εισφέρουν στο σχηματισμό των πρωτεϊνών.
δομή. Οι ανσοσφαιρίνες είναι ομοδιμερή από δύο ελαφρές κια δύο βαριές αλυσίδες. Κάθε ελαφρά αλλυσίδα έχει μια μερταβλητής περιοχή που ίναι ενιαία σε κάθε ανοσοσφαιρίνη και μια σταθερή περιοχή που μπορεί να είναι εκ δύο ισοτύπων: κ ή λ. Κάθε βαριά αλυσίδα έχει μια μεταβλητή περιοχή που είναι ενιαία και μια μεταβλητή περιοχή που απαρτίζεται από 3 ή 4 σταθερές περιοχές. Η σταθερή περιοχή ταυτοποιεί του ισότυπος των ανοσοσφαιρινών ή κλάσεις μ (IgM), δ(ΙgD), γ (IgG), ε (IgE) ή α(IgA). Σε πολλές περιπτώσεις, αναγνωρίζονται διάφροι ισότυποι έτσι ώστε υπάρχουν 4 υποκλάσεις των IgG και δύο υποκλάσεις των IgA. Υπάρχουν αλότυποι των ισοτύπων των ανοσοσφαιρινών, που συνήθως αντανακκλού σε διαφορές της ςαλληλουχίας των αμινοξέων, στις σταθερές τους περιοχές, μεταξύ ατόμων. Ένα μόριο ανοσοσφαιρίνης, κατ΄αυτόν τον τρόπο είναι ένα συμμετρικό διμερές δύο ελαφρών αλυσίδων κα δύο βαριών με τις μεταβλητές τους περιοχές αναδιπλούμενες προς σχηματισμό των θέσεων προσδέσεως αντιγόνων.
Oι ελαφρές αλυσίδες κωδικοποιούνται στο αλλήλιο 22 και  (λ και κ ελαφρές αλυσίδες) και οι βαριές αλυσίδες κωδικοποιούνται στο χωροματόσωμα 14. ΟΙ ελαφρές αλυσίδς έχουν πολλαπλές μεταβλητές περιοχές, Vk ή Vλ που διατάσσονται κατά σειρά. Τα τμήματα αυτά ακολουθούνται από το ενωτικό τμήμα, J, που ακολουθείται από ένα τμήμα που κωδικοποιεί την αμετάβλητη περιοχή τη k ή λ. Οι μεταβλητές περιοχές έχουν τρεις περιοχές CDRμε την τρίτη να σχηματίζεται από τις ενώσεις των μεταβλητών κι ενωτικών τμημάτων.Με τη χρήση μιας πρωτεΐνης ελαφράς αλυσίδας  οι ελαφρές και βαριές αλυσίδες των ανοσοσφαρινών αναδιπλώνονται προς σχηματισμό ενός ανολσιακού μορίου. 
ρύθμιση της παραγωγής και δράσεως. Οι ανοσοσφαιρίνες παράγονται κι εκκρίνονται μόνο από τα κύτταρα Β. Τα κύτταρα Β  ενεργοποιούνται με την δέσμευσή τους με τους υποδοχείς τους (BCR) και, παρουσία Τ κυττάρων, (CD4+) επικουρικών κυττάρων -με τη μορφή κυτοκινών και επαφής 'κυττάρου-κυττάρου', μέσω αντεπιδράσεων CD40-CD40L- συμπληρώνεται η διαφοροποποίησή τους σε πλασματοκύτταρα (εξαρτώμενα από τα Τ-λεμφοκύτταρα). Τα πλασματικύτταρα μετατρέπουν το πλείστον από τα μόρια των βαριών αλυσίδων των ανοσοσφαιρίνων σε εκκριτικά μόρια. Τα πλασματοκύτταρα είναι παρασκευαστήρια αντισωμάτων, υπό ρυθμό 120000 μόρια /min/κύτταρο. Η φύση των αντισωμάτων και τα επίεπδα των διαφόρων ισοτύπων τους γενικά εξαρτώνται από τη φύση των ανοσοαπαντήσεων όπως και από την ανατομική εντόπιση που αναλύεται. Τα πλασματοκύτταρα που εκκρίνουν IgA και ποσότητες IgE ευρίσκονται, γενικά, σε λεμφαδένες που αδρεύον το αναπνευστικό σύστημα ή μέσα στους πνεύμονες. Τα πλασματικύτταρα έχουν, γενικά, μικρό χρόνο ημιζωής, 4-5 ημέρων, και πρέπει να αντικατασταθούν με καινούριες διαφοροποιήσεις από Β-λεμφοκύτταρα, έτσι, που η έκκριση αντισωμάτων δεν αναμένεται να ρυθμίζεται περαιτέρω. Εν τούτοις, οι διάφοροι ισότυποι μπορεί να επιβιώνουν επί μεγαλύτερα διαστήματα και, σε μερικές περιπτώσεις, τα Β-κύτταρα μπορεί να ενεργοποιούνται από αντιγόνα μη εξαρτώμενα από τα Τ-λεμφοκύτταρα, οπότε η επικουρία από τα Τ-λεμφοκύτταρα δεν είναι απαιτητά. Υπ΄αυτές τις συνθήκες, τα Β-κύτταρα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε πλασματοκύτταρα και να καταστούν ικανά να εκκρίνουν αντισώματα.
βιολογική λειτουργία. Τα μόρια των ανοσοσφαιρίνών έχουν δύο λειτουργικά ενδιαφέρουσες περιοχές: Η περιοχή Ν- είναι μεταβλητή για την σύνδεση με αντιγόνα και το C-άκρο τους ισοτυπικά ειδικό, για ενεγοποίηση περαιτέρω δράσεων -δηλαδή την ενεργοποίηση του συμπληρώματος και την σύνδεση στον υποδοχέα Fc. Γενικά οι διάφοροι ισότοποι έχουν διαφορετικές δραστηριότητες στην ενεργοποίηση της κλασικής οδού του συμπληρώματος και, γενικά, ισχύει: IgM>IgG>IgG3>IgG2. Στον πίνακα 1, καταχωρούνται συγκεντρώσεις και λειτουργίες των Ig-ισοτόπων.

υποδοχείς.   κΟι ανοσοσφαιρίνες συμπεριφέροντι ως υποδοχείς για αντιγόνα.είτε ως διαλυτές, εκκρινόμενες, πρωτεΐνες ή η τμήματα BCR (Gm και IgD). Εν τούτοις, μερικά κύτταρα που φέρουν επιφανειακούς υποδοχείς για διάφορους ισότυπους Ig που τους επιτρέπουν να ανταποκρίνονται με ανιγονο-ειδικό τρόπο, μέσω των Fc τμημάτων τους. Άλλα κύτταρα φέρουν σχετικούς υπδοχείς για διαφορετικούς ισότυπους Ig.
Οι ανοσοσφαιρίνες στις παθήσεις του αναπνευστικού. Αύξηση της επιπτώσεως των αναπνευστικών λοιμώξεων συσχετίζονται με ανεπάρκεια υπότυποων Ig, όπως IgG2, IgG3, and IgG4, ενώ υπάρχει υψηλή συχέτιση της IgE με το άσθμα. Υψηλές συγκεντρώσεις αλλεργοειδικής IgE μπορεί να απολήξει σε σύνδεση του αλλεργιογόνου με την IgE και τις αντεπιδράσεςι του συμπλέγματος αυτού με τo FceRI των σιτευτικών και βασεοφίλων κυττάρων, που απολήγει στην αποκοκκίωση και την απελευθέρωση φαρμακολογικών παραγόντων, όπως η ισταμίνη, η σεροτονίνη, οι πρωτεογλυκάνες, οι προσταγλανδίνες, τα λευκοτριένια, η τρυπτάση, και διάφορες κυτοκίνες και χυμοκίνες. Οι παράγοντες αυτοί ασκούν επιδράσεις στα επιθηλιακα κύτταρα και και τα λεία μυϊκά κύτταρα, ατους πνεύμονες και εσιφέρουν στην υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων. την παραγωγή (παθολογικής συστάσεως) τραχειοβρογχικών εκκρίσεων, την ιστική αναδιαμόρφωση, και τη  βρογχική αντιραστικότητα. Στις θεραπείες, με τις οποίες αποσκοπείται ο αποκλεισμός των αντεπιδράσεων μεταξύ της IgEκαι των FceR  κπου είναι ήδη σε χρήση, σε ασθενείς με αλλεργικό άσθμα, όπως η ομαλιζουμάμπη, που είναι ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα, έναντι του Fc τμήματος της IgE, που ενδείκνυται σε ασθενείς με μέτριο-προς-σοβαρό αλλεργικό άσθμα, και σ΄εκείνους με εποχιακές εποχιακές παθήσεις, συνδυασμένες με αλλεργικό άσθμα και αλλεργική ρινίτιδα.
Έκδηλος ρόλος των ανοσοσφαιρινών έχει, επίσης, δειχθεί σε περιπτώσεις ΤRALI (:transfusion-related acute lung injury). H αναγνώριση της αντιγονικής εκφράσεως των ουδετεροφίλων και κοκκιοκυττάρων από τις ανοσοσφαιρίνες στο μεταγγιζόμενο πλάσμα, μπορεί να οδηγήσεις υψηλής κλίμακας ενεργοποίηση των λκυττάρων αυτών. Τα κύτταρα αυτά απελευθερώνουν προϊόντα που οδηγούν κακώσεις στον πνεύμονα, με αποτέλεσμα αμφοτερόπλευρο οίδημα που είναι ευδιάκριτο σε περιπτώσεις TRALI. Η ίδια πνευμονική βλάβη έχει, επίσης, αναγνωριστεί σε σπάνιες περιπτώσεις μετά από μεταμοσχεύσεις μυελού και παρόμοιος ρόλος ανοσσφαιρινών έχει, επίσης, αναγνωριστεί επί συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.
 

βιβλιογραφία

1. Amato G, Liccardi G, Noschese P, et al. (2004) Anti-IgE monoclonal
antibody (omalizumab) in the treatment of atopic asthma
and allergic respiratory diseases. Current Drug Targets – Inflammation
and Allergy 3: 227–229.
2. Davies DR and Metzger H (1983) Structural basis of antibody
function. Annual Review of Immunology 1: 87–115.
3. Finkelman FD, Holmes J, Katona IM, et al. (1990) Lymphokine
control of in vivo immunoglobulin isotype selection. Annual
Review of Immunology 8: 303–333.
4. Ghetie V and Ward ES (2000) Multiple roles for the major histocompatibility complex class I-related receptor FcRn. Annual
Review of Immunology 18: 739–766.
5. Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA, and Kuby J (2003) Immunology,
5th edn. New York: WH Freeman.
6. Gould HJ, Sutton BJ, Beavil AJ, et al. (2003) The biology of IgE
and the basis of allergic disease. Annual Review of Immunology
21: 579–628.
7. Heyman B (2000) Regulation of antibody responses via antibodies,
complement, and Fc receptors. Annual Review of Immunology
18: 709–737.
8. Honjo T (1983) Immunoglobulin genes. Annual Review of Immunology 1: 499–528.
9. Honjo T, Kinoshita K, and Muramatsu M (2002) Molecular
mechanism of class switch recombination: linkage with somatic
hypermutation. Annual Review of Immunology 20: 165–196.
10. Kinet J-P (1999) The high-affinity IgE receptor (FceRI). Annual
Review of Immunology 17: 931–972.
11. Looney MR, Gropper MA, and Matthay MA (2004) Transfusionrelated
acute lung injury: a review. Chest 126: 249–258.
12. Mostov KE (1994) Transepithelial transport of immunoglobulins.
Annual Review of Immunology 12: 63–84.
13. Ravetch JV and Bolland S (2001) IgG Fc receptors. Annual Review
of Immunology 19: 275–290.