Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

import_contactsΗ ιστική βλάβη, η παθολογική εκτροπή και η ηλικία απολήγουν σε σταδιακή μείωση των ιστών και αντίστοιχη μείωση της ποιότητας ζωής. Οι περισσότεροι ιστοί και όργανα ενηλίκων, ιδίως στον άνθρωπο κι άλλα θηλαστικά, έχουν χάσει την ικανότητα αναγεννήσεώς τους, με αποτέλεσμα η τυχόν βλάβη σ΄ένα ιστό ή όργανο συνήθως απολήγει στην μετατροπή του σε ουλώδη ιστό και οριστική απώλεια της αντίστοιχης λειτουργίας. Πολυάριθμες παθολογικές καταστάσεις θα μπορούσαν σε σημαντικό βαθμό να βελτιωθούν, εάν επινοούνταν θεραπείες που θα διευκόλυναν την αναγέννηση των ιστών. Πρόσφατα, μια από τις πλέον ενδιαφέρουσες προσεγγίσεις στην Ιατρική της ιστικής αναγεννήσεως  είναι ο έλεγχος των διαδικασιών διαφοροποιήσεως των αρχεγόνων κυττάρων σε ειδικούς κυτταρικούς τύπους και, στη συνέχεια, σε πολύπλοκες ιστικές δομές (&) (επιθηλιο-μεσεγχυματική (και αντίστροφα) μετάτωση). Έτσι, ο στόχος της ιατρικής της ιστικής αναγεννήσεως είναι η ανάπτυξη τεχνικών με τις οποίες επιδιώκεται η αποκατάσταση κυτταρικών τύπων με αποστολή την αποκατάσταση της απωλεσθείσας λειτουργίας. Στα πλαίσια αυτά, αναζητείται κατά πόσον ο οργανισμός διατηρεί, σε αδράνεια ευρισκόμενη, την ικανότητα να αναγεννά τους ιστούς τους, τα όργανά του και τα διάφορα προσαρτήματά του (&, &) βλέπε: το μυστήριο της αναγεννήσεως.

Η ηλικίωση και η αναγέννηση στα σπονδυλωτά. τα αρχέγονα κύτταρα ως όχημα για την νεαροποίηση των ηλικιωμένων ιστών. το μεταπνευμονεκτομή μοντέλο πνευμονικής αναγεννήσεως

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  πίνακας 1. ιστική αναδιαμόρφωση, ως αρχική εκδήλωση αναγεννήσεως.

Οι ανθρώπινοι βρόχγοι επαλείφονται κατά την ελεύθερη εσωτερική τους επιφάνεια από ψευδοπολύστιβο κροσσωτό επιθήλιο, που απαρτίζεται από βασικά, κροσσωτά και εκκριτικά κύτταρα και ένα υποεπιθηλιακό σύστημα αδένων που παράγει την βλέννη. Τα επιθηλιακά κύτταρα εισφέρουν στην τοπική άμυνα των αεραγωγών με διάφορους τρόπους, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται η βλεννοκροσσωτή κάθαρση, η έκκριση ιόντων, η ρύθμιση της περιοεκτικότητας σε νερό της βλεννώδους επιστρώσεως και της απραγωγής αντιφλεγμονωδών, αντιβακτηριδιακών, και αντιοξειδωτικών μορίων (►). Παρά τη διάθεση αποδοτικού αμυντικού συστήματος (►, ►), το επιθήλιο που επαλείφει την ελεύθερη επιφάνεια των αεραγωγών, σε άμεση επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον, βλάπτεται συχνά, από παρασυρόμενες με την εισπνοή προσμίξεις, όπως ατμοσφαρικούς ρύπους, μικρόβια, ιούς, επιβλαβή ιχνοστοιχεία και επιμερισμένη ύλη. 

Εικόνα 1. σχηματική αναπαράσταση του αμυντικού συστήματος στο τραχειοβρογχικό δένδρο (►).

Η επιθηλιακή αντίδραση έναντι των εξωτερικών επιβουλών και της οξείας πνευμονικής βλάβης περιλαμβάνει μια σειρά δυνητικών ενδεχομένων, όπως η διάνοιξη των διακυτταρικών γεφυρών  απώλεια της επιθηλιακής στιβάδας, η μερική απόρριψη των κατεστραμμένων κυττάρων, μέχρι την απογύμνωση της βασικής μεμβράνης. In vivo μελέτες επιθηλιακής αναγεννήσεως σε πειραματικές διατάξεις έχουν δείξει ότι τα επιθηλιακά κύτταρα έχουν την ικανότητα να διαφοποιούνται, διασπείρονται και μεταναστεύουν καθ΄όλη την έκταση της βασικής μεμβράνης που είχε απογυμνωθεί, και προοδευτικά επαναδιαφοροποιούνται προς αποκατάσταση λειτουργικά επαρκούς επιθηλίου σε διάστημα μερικών εβδομάδων (►).  Έχει γνωστεί από μελέτες στο πεδίο της κυτταρικής βιολογίας ότι τα επιθηλιακά κύτταρα εξαρτούν τη λειτουργία τους  από επαρκή επαφή κυττάρου με κύτταρο, από αντεπιδράσεις με το υποκείμενο εξωκυττάριο δίκτυο καθώς και από τη διάθεση θρεπτικών συστατικών. Μεταβολές στις κύτταρο - κύτταρο και κύτταρο-εξωκυτάριο δίκτυο ανεπιδράσεις ή μεταβολές στο μεταβολισμό του επιθηλιακού κυττάρου, πιστεύεται ότι, συνεπάγονται αλλοιώσεις στην επιθηλιακή λειτουργία. Επί φλεγμονωδών παθήσεων, όπως η ΧΑΠ, το άσθμα, τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών και του πονεύμονος εκτίθενται διαλειπόντως κια κατά μεγάλες χρονικές περιόδους σε ποικιλία φλεγμονωδών παραγόντων και δραστικών μορίων από τα κύτταρα της φλεγμονής (ουδετερόφιλα, εωσινόφιλα, σιτευτικά κύτταρα, λεμφοκύτταρα). Τα επιθηλιακά κύτταρα απαντούν στα ερεθίσματα των παραγόντων αυτών, πολλοί από τους οποίους αλλοιώνουν την ακεραιότητα και τον μεταβολισμό τους. Επιπλέον, αλλοιώσεις προκαλούνται από τους ίδιους παράγοντες της φλεγμονής και στο υποεπιθηλιακό εξωκυττάριο δίικτυο, που, με τη σειρά τους επιφέρουν διαταραχές στη διαφοροποίηση και λειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων, που είναι προσηλωμένα επ΄αυτού. Τελικά η σύνθεση της επιθηλιακής στιβάδος που απαρτίζεται από πολλά είδη επιθηλιακών κυττάρων υφίστανται μεταβολέςσα στους αεραγωγούς, υποό συνθήκες χρόνιας φλεγμονής. Συμπερασματικά, τα επιθηλιακά κύτταρα σ΄ένα περιβάλλον διάχυτης φλεγμονής εμφανίζουν λειτουργικές αλλοιώσεις που εισφέρουν στην παθοφυσιολογία των υποκείμενων παθήσεων (►, ►, ►, ►).  

Η διαδικασία αυτή διαμεσολαβείται από μεταλοπρωτεϊνάσες δικτύου, ματρυλισίνη (ΜΜΡ-7), και ξελατινάση Β (ΜΜΡ-8), ενώ κατά το στάδιο της μεταναστεύσεως και του πολλαπλασιασμού τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών εκφράζουν, σε πολύ υψηλά επίπεδα, IL-8, ενώ η ψευδοστιβαδωτή τους διάταξη και η διαφοροποίησή τους ελέγχεται από αύξηση των μεταλοπρωτασών δικτύου και μείωση της IL-8. Οι διαδικασίες αναγεννήσεως των επιθηλιακών κυττάρων των ανθρωπίνων αεραγωγών είναι ένα ιδιαίτερα πολύπλοκο φαινόμενο, που έχει μόνο μερικώς διαφωτισθεί σε ανάλογες πειραματικές διατάξεις.

επιθηλιομεσεγχυματική μετάπτωση, ΕΜΜ

Η ΕΜΜ (&) αφορά την υποστροφή των επιθηλιακών κυττάρων σε μεσεγχυματικά κύτταρα, και συνέχεια σε ινοβλάστες, κάτω από ρισμένες συνθήκες, στα πλαίσια ιστικής αναδιαμορφώσεως [βλ.: ιστική αναδιαμόρφωση επί άσθματος]. Η μετάπτωση των επιθηλιακών κυττάρων σε μεσεγχυματικά κύτταρα είναι κρίσιμη λειτουργία όχιμόνι στην εμβρυογένεση, ειδικά στη διαφοροποίηση διαφόρων ιστικών δομών, και την ανάπτυξη των οργάνων, αλλά και λόγω της εμπλοκής της στην παθογένεια πληθώας παθολογικών εκτροπών, όπως οι νεοπλασίες και οι ινώσεις (&). Η διαδικασία αποτελεί παράδειγμα ευπλασίας των κυττάρων τα οποία όχι μόνο διαφοροποιούνται σε ανώτερες μορφές, αλλά μπορεί, επίσης, να υποστρέφονται σε αρχέγονες (&). Η λειτουργία αυτή είναι βέβαια απαραίτητη για την ανάπτυξη των πολυκύτταρων οργανισμών, υπεισέρχεται, όμως και στην παθογένεια της ιστικής αναδιαμορφώσεως και της ογκογενέσεως (&, &).  Η λειτουργία της ΕΜΜ ολοκληρώνεται σε δύο άξονες: αφ΄ενός αλλοιώνεται η πόλωση των κυττάρων με αποτέλεσμα να χαλαρώνει η σύνδεσή τους με τη βασική μεμβράνη και αφ' ετέρου, αυξάνεται η έκφραση μεσεγχυματικών πρωτεϊνών, στο εξωκυττάριο δίκτυο, όπως η ακτίνη, η βιμεντίνη και η ινοδεσμίνη και το κολαγόνο ή των αποδομητικών ενζύμων όπως η μεταλλοπρωτέασες, ΜΜΡ2 και ΜΜΡ9, που απολήγουν στην χαλάρωση των κυττάρων με τη βασική τους μεμβράνη κι επιτρέπουν την απόκτηση μεταναστευτικής ικανότητας. Η ΕΜΜ είναι φυσιολογικό φαινόμενο που εμπλέκεται στις λειτουργίες της εμβρυογενέσεως, αλλά και της καρκινογενέσεως, όπου εμπλέκεται στις δράσεις των διηθητικών όγκων και της μεταστατικής μεταναστεύσεως νεοπλασματικών κυττάρων (&) κι έχει αποδειχθεί σε πειραματικές διατάξεις καρκίνου του εντέρου (&), των οωθηκών (&), του οισφάγου  (&), του μαστού (&) και των βρόγχων (&). Η ΕΜΜ επίσης εμπλέκεται στην επούλωση των τραυμάτων και την επιδιόρθωση των ιστών, όπου εισφέρει στην στρατολόγηση ινοβλαστών που απαιτοούνται για την αναγέννηση των ιστών. Η ΕΜΜ, εν τούτοις, μπορεί να επιμένει, περά από την τις ανάγκες της φλεγμονής και να επιφέρει εκτεταμένη ίνωση, όπως στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (&, &).

ΕΜΜ-ταξινόμηση

Όλα τα κύτταρα στον οργανισμό προέρχονται από ένα κύτταρο και οι φιανοτυπικές ποικιλίες είναι αποτέλεσμα ειδικών εκφράσεων ορισμένων  αντιγραφών που διευκολύνουν την περαιτέρω λειτουργική διαφοροποίησή του. Κατά την εμβρυογένεση, τα επιθήλια θεωρούνται άκρως εύπλαστα κι ευμετάβλητα και ικανά να υποστρέφονται και να διαφοροποιούνται μετξαύ επιθηλιακών κυττάρων και κυττάρων του μεσεγχύματος, μέσω των διαδικασιών των ΕΜΜ, ή και, αντίστροφα, μέσω διαδικασιών μεταμορφώσεως των μεσεγχυματικών κυττάρων σε επιθηλιακά (&, &).  Με την ολοκλήρωση της αναπτύξεως των οργάνων, τα επιθήλια, τυπικά, παρέχουν εξειδικευμένες λειτουργίες (&, &), αλλά αυτό για να εξελιχθεί δεν είναι απαραίτητη η πλήρης ωρίμανση (και η προστασία της ωριμότητας) των επιθηλίων. Αυτό έχει αμφισβητηθεί, υπό το φως των ερευνών, κατά τα αποτελέσματα των οποίων οι φαινότυποι των επιθηλίων μπορούν να αλλάζουν υπό την επίδραση διαφόρων διαδικασιών επουλώσεως ή παθολογικών καταπονήσεων (&, &, &). Ένα από τα φαινόμενα που διευκολύνει την κυτταρική διαφοροποίηση κατά την ανάπτυξη και την ηλικίωση, είναι η επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάπτωση (*&*, &) και αντίστροφα,  που αποσκοπεί στην παραγωγή κυττάρων με διακριτό φαινότυπο και ιστική λειτουργία προς διευκόλυνση κινήσεως κυττάρων σε ιστούς που έχουν υποστεί κάκωση, ακόμη και για να καταστήσει γενετικά ασταθή νεοπλάσματα να αποκτήσουν μεσεγχυματικό φαινότυπο με τον οποίο θα εμφανιζτούν τοπικά και θα διασπαρούν. Η διάφορα της λειτουργίας μεταπτώσεως κατά την εμδομήτρια ή εξωμήτρια ζωή είναι η φλεγμονώδης ενεργοποίηση (από κοινού με επιγενετική) στη δεύτερη που στερείται η πρώτη.

Η ΕΜΜ ταξινομείται σε τρεις κατηγορίες λειτουργικών διαφορετικοτήτων (εικόνα 2), με βάση τους βιολογικούς και βιοχημικούς δείκτες, υπό τους οποίους εκδηλώνεται.

Εικόνα 2.  Ι τύπος Ι συνδέεται με φυσιολογικές διεργασίες που, χωρίς την παρουσία φλεγμονής,  εμπλέκονται στο σχηματισμό ιστών και οργάνων κατά την εμβρυογένεση (&), όπως, με τη σύμπραξη της φλεγμονής, και στην αναγέννηση των ιστών, την ίνωση, την εξέλιξη των όγκων (&, &). Ο τύπος 1 της ΕΜΜ δεν εμπλέκεται ούτε στην ίνωση ούτε στην διασπορά των υψηλής διαφοροποιήσεως επιθηλιακής προελεύσεως νεοπλασματικών κυττάρων αλλά  μάλλον στην παραγωγή κυττάρων για την  αναγέννηση ιστών με διακριτή λειτουργία.Ακολούθως, με την επέκταση του ιστού, το πρωτογενές μεσέγχυμα διεγείρει την  την δευτερογενή επιθηλιοποίηση, μέσω ΜΕΤ (εικόνα 2).

Εκτός από τον τύπο 1 ΕΜΜ που εμπλέκεται με την επούλωση, την αναγέννηση των ιστών και την ίνωση των οργάνων, περιγράφεται ένας δεύτερος τύπος ΕΜΜ (&), που αρχίζει ως επιδιορθωτικό γεγονός, προς παραγωγή ινοβλαστών για την αναδόμηση και την επιδιόρθωση ιστών, μετά από κάκωση ή φλεγμονώδη δράση και αναστέλλεται μετά την αποκατάσταση της επιδιορθώσεως και της υποχωρήσεως της φλέγμονής. Στις διατάξεις της ιστικής ινώσεως, ο τύπος 2 ΕΜΜ μπορεί να συνεχίσει απαντώντας, στη συνεχιζόμενη φλεγμονή, απολήγοντας στην καταστροφή του ιστού.

Ο τύπος 3 ΕΜΜ, η αποστολή του οποίου, αντίθετα με τους δύο προηγούμενους, δεν έχει μάλλον, ακόμη, αποσαφηνιστεί πλήρως,  παρατηρείται στ αεπιθηλιακής προελεύσεως καρκινικά κύτταρα που διαφέρουν γενετικά και επιγενετικά από τα αδιαφοροποίητα επιθηλιακά κύτταρα (&). Οι μεταβολές αυτές επηρεάζουν τόσο τα ογκογονίδια, όσο και τα κατασταλτικά γονίδια, με αποτελέσματα πολύ διαφορετικά από τα αποτελέσματα των προηγούμενων δύο τύπων. Τα διαμορφούμενα από τον τύπο 3 ΕΜΜ κύτταρα μπορούν να διηθήσουν και να μεθίστανται μέσω της κυκλοφορίας και έτσι, προκαλούν νσυστηματικές διαταραχές της κακοήθους εξαλλαγής. 

ιστική αναδιαμόρφωση στις χρόνιες πνευμονοπάθειες

Η ιστική ανδιαμόρφωση στο επίπεδο των αεραγωγών είναι κρίσιμη λειτουργία στις χρόνιες βρογχοπάθειες, που χαρακτηρίζεται από άτυπη διόρθωση του επιθηλίου βκαι τη συγλκέντρωση ινοβλαστών, που εισφέρουν στην εναπόθεση εξωκυττάριου δικτύου με αποτέλεσμα τη στένωση του αεραγωγού. Πρόσφατα έχει αναγνωριστεί ως νέα προέλευση ινοβλαστών, η επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάπτωση, που θα μπορούσε, με αυτόν τον τρόπο να εισφέρει περαιτέρω στην αναπτυσσόμενη ιστική αναδιαμόρφωση. Το φαινόμενο αυτό βασίζεται στην απώλεια του επιθηλιακού φαινότυπου από τα επιθηλιακά βρογχικά κύτταρα και την υιοθέτηση μεσεγχυματικού φαινότυπου. ΤΑ διαμορφούμενα κύτταρα, μπορούν, τώρα να μεταναστεύοσυν και να εκκρίνουν προϊόντα εξωκυττάριοιυ δικτύου.

Σε περιπτώσεις χρόνιας φλεγμονής, η ΕΜΜ (τύπος ΙΙ) απολήγει στην ανάπτυξη ινώσεως, καθώς η οι διεργασίες που αφορούν στην ιστική αναγέννηση παρατείνονται, προσθέτωντας συνεχώς συνδετικό ιστό, με την αύξηση των ινβλαστών.

εικόνα 3. επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάπτωση, ΕΜΜ, τύπου ΙΙ, στην βρογχική αναδιαμόρφωση ECM: εξωκυττάρια ουσία.

Η ταυτοποίηση του ΕΜΜ προϋποθέτει την αναφορά σε ειδικούς δείκτες. Η απώλεια του επιθηλιακού φαινότυπου χαρακτηρίζεται από μείωση της εκφράσεως των επιθηλιακών πρωτεϊνών, μεταξύ των οποίων οι πρωτεΐνες συνδέσεως (E-cadherin και zonula occludens-1) κυτοκερατίνες, και μείωση της εκφράσεως των πρωτεϊνών επιφανείας όπως η MUC1. Παρ΄όλο ότι η απώλεια των πρετεϊνών αυτών έχει παρατηρηθεί από μακρού. κατά τη διάρκεια της ΕΜΜ, η παρουσία μσεγχυματικών δεικτών είναι πλέον δύσκολο να αποδειχθεί.Στοςυ δείκτες που χρησιμοποιούνται για να δειχθεί η παρουσία μεσεγχυματικού φαινότυπου είναι η βιμεντίνη, η α-SMA, ο FSP1, η δεσμίνη, η ινοδεσμίνη και η παραγωγή MMP (&) (βλέπε: το μακροφάγο, συνδετικός ιστός πνεύμονα). H α-SMA εκφράζονται μόνο από ένα κλάσμα ενεργοποιημένων ινοβλαστών (&, &). Η FSPI εκφράζεται από τα κύτταρα της φλεγμονής, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λεία μυϊκά κύτταρα (&, &). Οι (μυο) ινοβλάστες δεν πρέπει να συγχέονται με τα μυοεπιθηλιακά κύτταρα που είναι αμιγώς  επιθηλιακά κύτταρα.

Ίνωση

ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση   βλέπε: σύνοψη-1. 

βιβλιογραφία

1. Man SFP, Hulbert WC. Airway repair and adaptation to inhalation injury. In: Loke J, ed. Pathophysiology and Treatment of Inhalation Injuries. Lung Biology in Health and Disease. New York, NY, USA, Dekker, 1988; pp. 1–4).