Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

import_contactsεισαγωγή.Η σύγχρονη αντίληψη για την παθογένεια της ΙΠΙ είναι ότι πρόκειται για αυτοάνοση πάθηση, με πρόγνωση χειρότερη, παρ΄ότι του καρκίνου του πνεύμονος. Έχει δειχθεί ότι ως αποτέλεσμα μιας αρχικής βλάβης ενεργοποιείται αθρόα εισροή κυττάρων οξείας και χρόνιας φλεγμονής, με αποτέλεσμα τη μεσολαβούμενη ανοσολογικά συνέχιση της ιστικής καταστροφής, που είναι η κατ΄εξοχήν υπεύθυνη για την εξέλιξη της παθήσεως. Οι ιστοπαθολογικές μεταβολές που χαρακτηρίζουν την ΙΠΙ είναι η κυτταρική φλεγμονή, και η ανόμοιας κατανομής διάμεση ίνωση, που εκδηλώνεται ως προοδευτική πάχυνση του κυψελιδικού τοιχώματος, που, τελικά, οδηγεί σε περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθεια (&, &).  
H προοδευτικά εξελισσόμενη ίνωση μπορεί να διασπά τη φυσιολογική δομή του οργάνου και να απολήγει σε δυσλειτουργία του. Επομένως, η ίνωση του πνεύμονος και των εσωτερικών οργάνων, γενικότερα, είναι υπεύθυνη για τη σοβαρή νοσηρότητα και θνητότητα (&, &)   Η υποστήριξη της ιδέας περί ενός ανοσοπαθογενετικού μηχανισμού, στον οποίον ενσωματώνεται η αθρόα ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης, στο διάμεσο ιστό του πνευμονικού παρεγχύματος, στους ασθενείς με ΙΠΙ., που συδέεται με σκληρόδερμα και την επικράτηση των λεμφοειδών κέντρων στη ΙΠΙ. Πιστεύεται ότι τα μακροφάγα, επίσης, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο με την παραγωγή του ογκονεκρωτικού παράγοντα-α, της ιντερλευκίνης-1 και -6, των χημοκινών που ενισχύουν την κυκλοφορία των κυττάρων φλεγμονής, όπως η ιντερλευκίνη-8 και MCP-1, MCP-1, MIP1, MIP-2 και οι ινοπαραγωγικόί παράγοντες, όπως, οι TGF-, IGF-1, PDGF. Έχει δειχθεί ότι τα ουδετερόφιλα, επίσης, παράγουν ελεύθερες ρίζες οξυγόνου και ότι τα ηωσινόφιλα και τα σιτευτικά κύτταρα μπορεί να προκαλούν βλάβη στον πνευμονικό ιστό, απελευθερώνοντας ηωσινοφιλικα κατιονικά προϊόντα και αγγειοδραστικές αμίνες.
Εν τούτοις, η σημασία της υποθέσεως ότι η φλεγμονή πρέπει να προηγείται της παθογένειας της -ανεξάρτητα αιτιολογίας- ΙΠΙ, τελεί υπό αναθεώρηση, καθώς, π.χ., αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία, είναι πρώιμη μορφή της της συνήθους διάμεσης πνευμονίας, βάσει της διαπιστώσεως της συσσωρεύσεως κυψελιδικών μακροφάγων. Εν τούτοις, πολλοί από τους ασθενείς με συνήθη διάμεση πνευμονία είναι τρέχοντες ή πρώην καπνιστές και ήδη πιστεύεται και η συσσώρευση των κυψελιδικών μακροφάγων, που είναι συμβατά με την αναπνευστική βρογχιολίτιδα, με συνοδό διάμεση πνευμονοπάθεια που είναι αποτέλεσμα της εκθέσεως στον καπνό. Επομένως, η πρωτοπαθής συγκέντρωση κυψελιδικών μακροφάγων δεν είναι κατ΄ανάγκη πρωτοπαθές παθογενετικό γνώρισμα. Δεν υπάρχουν, στην πραγματικότητα ευρήματα που να επιβεβαιώνουν ότι η τελικού σταδίου ίνωση ακολουθεί διάχυτη φλεγμονή και σε περιπτώσεις πρώιμης συνήθους διάμεσης πνευμονίας είναι, γενικά, πολύ περιορισμένη και παρατηρείται σε περιοχές που δεν επηρεάζουν με άλλον τρόπο την πνευμονική λειτορυγία. Επιπλέον, παθήσεις όπως η σαρκοείδωση και η Πνευμονία εξ υπερευαισθησίας, ενώ εμφανίζουν αξιοσημείωτη διάμεση φλεγμονή κατά τα πρώιμα στάδια των παθήσεων, σε πολλές περιπτώσεις, ακολούθως, δεν εγκαθίσταται σημαντική ίνωση, ακολούθως. Ως γενικός κανόνας ισχύει, ότι όταν η φλεγμονή προηγείται και οφηγεί στην ανάπτυξη ινώσεως επί ΙΠΙ, η θεραπεία με αντιφελγμονώδη και ανοσοκατασταλτικά συνεπάγονται καλή έκβαση. Αλλά πιστεύται, πρόσφατα, ότι η υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών δεν είναι αποτελεσματική στη συνήθη διάμεση πνευμονία.ακόμη και σε συνδυασμό με ανοσοκτασταλτικά.  Επιπλέον, οι κλινικοί βιοδείκτες της φλεγμονής εχουν περιορισμένη προγνωστική αξία στην έκβαση της συνήθους διάμεσης πνευμονίας.  Το σπινθηρογράφημα με Galium-67 συσχετίζεται καλώς με την περιεκτικότητα κυττάρων φλεγμονής στον πνευμονικό ιστό, αλλά η υψηλή πρόσληψη galium δεν προεξοφλεί την θετική έκβαση. Κατ΄όμοιο τρόπο, η αυξημένη κυτταροβρίθεια στο BAL δεν αποτελεί σταθερό οδηγό σημείο για την έκβαση της θεραπείας. Σε υποστήριξη των πεποιθήσεων αυτών, η επανειλημμένη διενέργεια CT σε ασθενείς με συνήθη διάμεση πνευμονία δεν επιβεβαιώνουν μεττσατόπιση από την κατάσταση της εικόνας θαμβής υάλου -που είναι δείγμα αυξημένης κυτταροβρίθειας-, στην κατάσταση του μόνιμου πρότυπου δικτυώσεως, που είναι δείγμα ινώσεως.
Η συγκέντρωση ανοσοδραστικών και φλεγμονωδών κυττάρων στο διάμεσο χώρο και τις κυψελίδες, δηλαδή η πρόκληση μιας κυψελιδίτιδας, φαίνεται ότι αποτελεί την αφετηρία για την ανάπτυξη της παρεγχυματικής βλάβης και της επακόλουθης ινώσεως (⇒). Τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα στα βρογχοκυψελιδικά εκπλύματα αυξάνονται σε μεγάλο βαθμό, καθώς επίσης, σε μικρότερο βαθμό και ασταθώς, αυξάνεται ο αριθμός των ηωσινόφιλων και των λεμφοκυττάρων. Η ενεργοποίηση των κυψελιδικών μακροφάγων, προφανώς διεγειρόμενη από την τοπική εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων, φαίνεται να αποτελεί το κεντρικό  στοιχείο για την πυροδότηση των φλεγμονωδών εξεργασιών και την απελευθέρωση χημειοτακτικών παραγόντων που προσελκύουν πολυμορφοπύρηνα στο πνευμονικό παρέγχυμα. Σε συνδυασμό, τα ενεργοποιημένα κυψελιδικά μακροφάγα και τα πολυμορφοπύρηνα είναι ικανά να προκαλέσουν εκσεσημασμένη ιστική βλάβη, με την απελευθέρωση οξειδωτικών ριζών Ο2, που είναι κυτοτοξικοί παράγοντες και ιστολυτικών ενζύμων, που αποδομούν δομικά συστατικά του διάμεσου χώρου. Από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα απελευθερώνονται, επίσης, διάφοροι μεσολαβητές, όπως ο παράγων που προσελκύει αιμοπετάλια, ο παράγων αναπτύξεως και η ινοδεσμίνη, που επάγουν τις διεργασίες της επακόλουθης αναπτύξεως της ινώσεως, καθώς τα πεπτίδια αυτά πυροδοτούν τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών, την προσήλωσή τους στο εξωκυττάριο δίκτυο και την παραγωγή κολλαγόνου. Επίσης ο μετασχηματισμός των επιθηλιακών κυττάρων σε ινοβλάστες και η τροποποίηση του φαινότυπου των τελευταίων, φαίνεται ότι υπεισέρχονται στην παθογένεια της πνευμονικής και άλλων ιστικών ινώσεων. | ιστική ίνωση | πνευμονική ίνωση*** |  παρεγχυματική βλάβη | παθογενετικοί μηχανισμοί | στη ΓΟΠ οφειλόμενη ΙΠΙ | βιομιμητικά συστήματα

 

Πνευμονική Ίνωση- Παθογένεια

Είναι σημαντική η ικανότητα διακρίσεως μεταξύ της καταστάσεων που προκαλούν κατ΄επικράτηση ίνωση των άνω ή κάτω πνευμονικών πεδίων. Σημειώνεται ότι οι συχνότερες αιτίες πνευμονικής ινώσεως (κρυπτογενής, φάρμακα) τείνουν να καταλαμβάνουν τα κάτω πνευμονικά πεδία. Η ίνωση, κατά προτίμηση καταλαμβάνει τα άνω πνευμονικά πεδία, επί: εξωγενούς αλλεργικής κυψελιδίτιδας πνευμονοκονίωση των ανθρακορύχων/εξελικτική μαζική ίνωση πυριτίαση σαρκοείδωση αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (σπάνια) ιστιοκύτωση Η ίνωση, κατά προτίμηση καταλαμβάνει τα κάτω πνευμονικά πεδία κρυπτογενής ινώδης κυψελιδίτις οι περισσότερες των παθήσεων συνδετικού ιστού, εκτός της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας  φαρμακοεπάγωγες ινώσεις : αμιοδαρόνη, μπλεομυκίνη, μεθοτρεξάτη αμιάντωση

παθογενετικοί μηχανισμοί στην πνευμονική ίνωση
Η πνευμονική ίνωση παραμένει μια πάθηση, απότοκη δυσλειτουργίας των ινοβλαστών, μάλλον, παρά απορρυθμίσεως των μηχανισμών φλεγμονής (&).  Όπως είναι γνωστό, η επιδιόρθωση των ιστών που έχουν υποστεί κάκωση είναι βασικός βιολογικός μηχανισμός, που επιτρέπει την εποπτευόμενη αντικαταστάση των νεκρών ή κακοποιηθέντων κυττάρων μετά την βλάβη, - ενός μηχανισμού απαραίτητου για την επιβίωση (&). Εν τούτοις,  εάν ο προβλεπόμενος μηχανισμός απορυθμιστεί, η απόληξη μπορεί να είναι η ανάπτυξη ουλώδους ιστού που χαρακτηρίζεται από υπερβολική εναπόθεση συστατικών του εξωκυττάριου δικτύου, όπως το υαλουρονικό οξύ, η ινοδεσμίνη, οι πρωτεογλυκάνες, και το κολλαγόνο. Κατά συνέπεια, ως ινογένεση ορίζεται μια εκτός ελέγχου απάντηση της διαδικασίας επουλώσεως. Της επουλώσεως, ως μηχανισμού αποκαταστάσεως διακρίνονται 4 φάσεις: [α] στην πρώτη φάση περιγράφεται ο σχηματισμό θρόμβου/πήξεως, [β] η δεύτερη φάση χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη φλεγμονής, [γ] στην τρίτη φάση παρατηρείται μετανάστευση και πολλαπλασιασμός ινοβλαστών και, στην [δ[ 4η φάση, η φάση της τελικής ιστικής αναδιαμορφώσαεως.
εικόνα 1. απορρύθμιση του μηχανισμού φυσιολογικής επουλώσεως απολήγει στην ανάπτυξη πνευμονικής ινώσεως. 1. φάση του σχημαρτισμού θρόμβου, 2. φάση της φλεγμονής, 3, φάση της προσελκύσεως/πολλαπλασιασμού ινοβλαστών, 4. φάση της ισιτκής επιδιορθώσεως και φάση της λύσεως (&). Μετά την πρόκληση της βλάβης, τα επιθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν μεσολαβητές της φλεγμονής που πυροδδοτούν την ενεργοποίηση του καταράκτη αντινολυτικής πήξεως. η φάση αναγνμωρίζεται από την εισροή λευκοκυττάρων (ουδετεροφίλων, μακροφάγων και Τ-λεμφοκυττάρων), που εκκρίνουν προϊνωτικές κυτοκίνες, όπως IL-1β, TNF, IL-13 και TGF-β. Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα και ουδετερόφιλα αποσύρουν τα νεκρά κύτταρα και αποκαθαίρουν οποιονδήποτε παθογόνο μικροοργανισμό. Στην επόμενη, φάση προσέρχονται ινοκύτταρα από τον μυελό των οστών και τους τοπικούς ινοβλάστες που πολλπλασιάζονται και διαφοροποιούνται σε μυοϊνοβλάστες που απεκκρίνουν συστατικά του εξωκυττάριου δικτύου. Οι ινοβλάστες προέρχονται επίσης από τα επιθηλιακά κύτταρα τα οποία υφίστανται επιθηλιο-μεσεγυχμνματική μετάπτωση. Στην τελική φάση της ανδιαμορφώσεως και λύσεως οι ενεργοποιημένοι μυοϊνοβλάστες προάγουν την επούλωση προάγοντας την σύμπτηξη της κακώσεως και την αποκατάσταση της αγγειώσεως. Εν τούτοις, η ίνωση, επίσης, αναπτύσσεται εάν οποιοδήποτε από τα προαναφερόμενα στάδια υποστεί απορρύθμιση ή εάν το βλαπτικό στον πνεύμονα ερέθισμα παραταθεί.
Στα πρώιμα στάδια τα επιθηλιακά ή/και τα ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθερώνουν μεσολαβητές της φλέγμονής που ενεργοποιούν τον καταρράκτη των συστατικών πήξεως και αναπτύσσουν ένα προσωρινό εξωκυττάριο δίκτυο. Η συγλκέντρωση και επακόλουθος κατακερματισμός των αιμοπεταλίων προάγει την δαγγειοδιαστολή και αύξηση της διαπερατόττητάς τους επιτρέποντας την πευχερή πρσέλευση κυττάρων φλεγμονής (όπως ουδετερόφιλα, μακροφάγα, λεμφοκύτταρα, ηωσινόφιλα),  στη θέση της βλάβης. Τα ουδετερόφιλα είναι ο αφθονότερος κυτταρικός τύπος που συγκεντρώνεται από τα πρωιμότερα στάδια της διαδικασίας επουλώσεως αλλά μετά την αποκοκκίωσή τους αντικαθίστανται σε αριθμό από τα μακροφάγα. Κατά τη διάρκεια της αρχικής φάσεως της εισροής ουδετεροφίλων, τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα και μακροφάγα ασκούν έντονη φαγοπεπτική δράση και αποσύρουν κάθε βλαπτικό παράγοντα, ενώ παράγουν ποικιλία κυτοκινών και χημοκινών, ενισχύοντας την φλεγμονώδη απάντηση και πυροδοτώντας τον πολλαπλασιασμό και στρατολόγηση ινοβλαστών. Παρατηρείται τοπική αριθμητική αύξηση των μυοϊνοβλαστών από διάφορες πηγές, συμπεριλαμβανομένων των τοπικών μεσυγγχυματικών κυττάρων και της επιθηλιο-μεσεγχυματικής μεταπτώσεως, κατά την οποία τα επιθηλιακά κύτταρα μεταπίπτουν σε μεσυγχυματικά και αυτά, με τη σειρά τους σε ινοβλάστες. Μετά την ενεργοποίησή τους, οι ινοβλάστες μετατρέπονται σε μυοϊνοβλαστες, που φέρουν α- ακτίνη κι έχουν την ικανότητα να παράγουν συστατικά του εξωκυττάριου δικτύου, όπως το κολλαγόνο.Τέλος, στη φάση της ωριμάνσεως της κακώσεως οι μυοϊνοβλάστες επάγουν τη συρρίκνωση της βλάβης διαδικασία κατά την οποία τα όρια της βλάβης συρρικνώνονται προς το κέντρ της, ενώ τα επιθηλιακά.ενδοθηλιακά κύτταρα διαιρούνται και μετανατεύουν προς το προσωρινό εξωκυττάριο δίκτυο αναγεννώντας τον κατεστραφέντα ιστό. Η ίνωση αναπτύσσεται όταν η βλάβη είναι σοβαρή κι εκτεταμένη, όταν η προσβολή επιμείνει ή όταν η ρύθμιση των διαδικασιών αποκαταστάσεως διαταραχθεί.  Έτσι, σε πολλά στάδια μπορεί να σημειωθεί εκτροπή και να ευοδωθεί ο σχηματισμός ουλής, εξηγουμένης, έτσι, της πολύπλοκης φύσεως της πνευμονικής ινώσεως.  
εικόνα 2. δυνητικές πηγές ινοβλαστών (&)
Παρ΄όλο ότι η σημασία της φλεγμονής στην παθογένεια της πνευμονικής ινώβσεως έχει αμφισβητηθεί πολλές μορφές της παθήσεως επάγεται, τουλάχιστον κατά τα αρχικά τους στάδια, από μια ισχυρή φλεγμονώδη απάντηση (&).  Αν και μερικοί τύποι πνευμονική ινώσεως διατηρούν ουσιώδες φλεγμονώδες στοιχείο καθ΄όλη την πορεία της παθήσεως, άλλες μορφές χαρακτηρίζονται ως εξόχως παραγωγικές ινώδεις διεργασίες, απουσία φλεγμονής (&).

παθογένεια πνευμονικής ινώσεως

Η κατανόηση της παθογένειας της πνευμονικής ινώσεως παραμένει ελλειπής. κατά το αρχικό υποθετικό μοντέλλο, εγκαθίσταται χρόνια φλεγμονή, ενώ εμπλέκονται η επιθηλιακή βλάβη και ο μηχανισμός επουλώσεως κακώσεων, παθογενετικές εξελίξεις δηλαδή που δεν προϋποπθέτουν την παρουσία φλεγμονής. στις εξελίξεις σημαίνουσα θέση καταλαμβάνει η κατανόηση της σημασίας της της ακεραιόττηας της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης για τη συντήρηση της αρχιτεκτονικής του πνευμονικού παρεγχύματος, και, αντίθετα, η αποτυχία επαναεπιθηλιοποιήσεως και επαναενδοθηλιοποιήσεως της βασικής μεμβράνης απολήγουν σε ιστική ίνωση, ο TGF-β είναι αναγκαίος αλλά όχι επαρκής για την ινωτική εξέλιξη της ινώσεως στους πνεύμονες, ενώ αναζητείται ο ρόλος της επίμονης παρουσίας αντιγόνων στην παθογένεια της συνήθους διάμεσης πνευμονίας, τρέλος, η η μετάπτωση επιθηλιακών/ενδοθηλιακών  κυττάρων σε μεσεγχυματικά κύτταρα και η στρατολόγηση προγονικών μορφών από τον μυελό των οστών έχει, επίσης, σημαίνοντα ρόλο στην παθογένεια. Έχει υποτεθεί ότι ενδογενή ελλείμματα στους μηχανισμούς επουλώσεως κακώσεων/ταυμάτων που αφορούν στα επιθηλιακά πνευμονοκύτταρα και τους ινοβλάστες, εισφέρουν στην εξέλιξη της πνευμονικής ινώσεως.

Το γεγονός ότι η παρουσία φλεγμονής δεν είναι υποχρεωτική προϋπόθεση (&) για την εξέλιξη της πνευμονικής ινώσεως εξηγείται από το γεγονός ότι η εφαρμογή πρότυπης αντιφλεγμονώδους θεραπείας, με κορτικοειδή και ανοσκατασταλτικά φάρμακα δεν έχουν δείξει σημαντική αποτελεσματικότητα στην αναχαίτιση της πνευμονικής ινώσεως (&). Εάν η φλεγμονή ήταν αναγκαία για την εξέλιξη της παθήσεως, θα αναδεικνυόταν εισροή κυττάρων της φλεγμονής, ενώ η πάθηση θα ανταποκρινόταν στα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα.
Αντίθετα, η χορήγηση ακετυλοκυστεΐνης 600 mgX3 και αζαθειοπρίνης, έχει δείξει καλύτερα αποτελέσματα στην αναχαίτιση της εκπτώσεως της πνευμονικής λειτουργίας -διατήρηση της ικανόττηας διαχύσεως- σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, συγκριτικά με την πρότυπη θεραπεία. Βελτίωση της κλινικής, απεικονιστικής και ιστοπαθολογικής ταξινομήσεως των διαφόρων μορφών και σταδίων πνευμονικής ινώσεως και η λεπτομερέστερη κατανόηση των μοριακών μηχανισμών της ινογενέσεως θα καθοφήγήσουν τη διαμόρφωση αποδοτικότεων θεραπευτικών σχημάτων.
η ρυθμιση της φλεγμονής από τα μεσεγχυματικά κύτταρα (&)
ο ρόλος των προφλεγμονωδών μεσολαβητών
Οι προφλεγμονώδεις μεσολαβητές διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στα αρχικά στάδια και την εξέλιξη μορφών πνευμονικής ινώσεως (&).  Από ανάλυση χειρουργικών δειγμάτων, βιοχημικών υλικών από ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση ή συστηματική σκλήρυνση-πνευμονική ίνωση και κλινικές δοκιμές (&), παρατηρείται αυξημένη συγκέντρωση tNF-a και χημοκινών (&). Εν τοούτοις, αν κια οι αντι-TNF-a παράσγοπντες έχουν δείξει κάποια απόδοση σε μερικές μορφές ΙΠΙ επειδή οι παράγοντες αυτοί μπορούν να αναστείλουν τη σύνθεση του κολαγόνου από τους μυοϊνοβλάστες, οι ανταγωνιστές του TNF-a μπορεί να εμφανίσουν και την αντίθετη δράση: να επιδεινώσουν την ίνωση (&).  Πράγματι, έχει δειχθεί ότι ότι στους ασθενείς που λαμβάνουν μεθοτρεξάτη για ρευματοειδή αρθρίτιδα, αναστέλλεται η παρόιξυνση πνευμονικής ινώσεως (&).  Επομένως, παραμένει αδιευκρίνσιτο έαν οι αντιTNF-a μπορούν να ανστείλουν την εξέλιξη της ιδιοπαθούς πνευμονικής ινώσεως, ή άλλων μορφών ιστικής ινώσεως. η δράση της IL-1β είναι, επίσης, ενδιαφέρουσα, όπως και η επίδραση του οξειδωτικού stress, καθώς έχει κατανοηθεί ότι η έκκριση του Nalp3 (inflammasome) και της ΙL-1β οδηγούνται από ελεύθερες ρίζες οξυγόνου από τα μιτοχόνδρια (&) (βλέπε: Inflammation and Atherosclerosis—Revisited- & ). (βλέπε: αθηρογένεση). (***&***).
βιβλιογραφία
1.  Suki B, Bates JHT. “Lung tissue mechanics as an emergent phenomenon”. Journal of Applied Physiology. 2011;110:1111–1118.

---

---

|παθογένεια β|αποφολιφωτική διάμεση πνευμονίτις|Συνήθης διάμεση πνευμονίτις|αναδόμηση άσχοντος πνεύμονος|| κυτταρική θεραπεία | παθολογική ιστική αναδιαμόρφωση των αεραγωγών  | τα μακροφάγα στη ΧΑΠ |  Calgranulin B (S100A9 or MRP14) ||||