Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

 Αν και η παθογένεια της ΙΠΙ δεν έχει πλήρως κατανοηθεί (&, the MUSIC trial:  Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis) τα χαρακτηριστικά παθολογοανατομικά ευρήματα  στη συνήθη διάμεση πνευμονία είναι:
⇒ίνωση, αμφοτερόπλευρη, αλλά εμβαλωματική, με προτίμηση τους κάτω λοβούς και υποπλεύριες περιοχές, συχνά με εικόνα μελιττοκηρύθρας,
⇒διάσπαρτες εστίες ινοβλαστών και μυοϊνοβλαστών, διαπλεκόμενες με ακύτταρους σχηματισμούς κολλαγόνου,
⇒⇒Οι εστίες ινοβλαστών αναπτύσσονται εκεί που έχει προηγηθεί πνευμονική βλάβη, και συνδέονται με ενεργή σύνθεση κολλαγόνου, δηλωτικό ότι υπάρχει ενεργός ίνωση.
⇒εμβαλωματική κατανομή
⇒επινέμηση της περιφέρειας του βοτρυδίου.
⇒η φλεγμονή του διάμεσου ιστού είναι, εν γένει, περιορισμένη και χαρακτηρίζεται από τη συρροή λεμφοκυττάρων, πλασματοκυττάρων, ιστιοκυττάρων και υπερπλαστικών πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ.Η ΙΠΙ, πρωτοπαθώς, προσβάλλει την κυψελιδοτριχοειδική μεμβράνη. Αναγνωρίζονται δύο, διακριτές μεταξύ τους, ιστολογικές ποικιλίες: Η αποφολιδωτική διάμεση πνευμονίτις και η συνήθης διάμεση πνευμονίτις, οι οποίες δεν είναι αμοιβαία αποκλειστές, καθώς χαρακτηριστικά της μιας και της άλλης μπορεί να ανιχνευθούν στο ίδιο βιοπτικό δείγμα. Για το λόγο αυτό, μερικοί συγγραφείς θεωρούν τις δύο ποικιλίες αλληλοδιάδοχες και την αποφολιδωτική μορφή της φλεγμονής να αναπαριστά, απλά, την προηγούμενη κατ΄εξοχήν φλεγμονώδη αντίδραση.
a. Αποφολιδωτική διάμεση πνευμονίτις
Η αποφολιδωτική διάμεση πνευμονίτιδα χαρακτηρίζεται από διήθηση εκ κυττάρων φλεγμονής της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης, που αποτελείται κατά κύριο λόγο από λεμφοκύτταρα και, σε μικρότερο βαθμό, από ηωσινόφιλα, σιτευτικά κύτταρα και πλασματοκύτταρα. Παρά την επικράτηση των πολυμορφοπύρηνων στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, τα κύτταρα αυτά δεν εντοπίζονται σε αφθονία στα ιστολογικά παρασκευάσματα. Ένα από τα χαρακτηριστικότερα ευρήματα, επί αποφολιδωτικής πνευμονίτιδας, είναι η πλήρωση του κυψελιδικού χώρου από μεγάλο αριθμό κυττάρων, που στην αρχή πιστευόταν ότι επρόκειτο περί αποφολιδωμένων κυψελιδικών, επιθηλιακών κυττάρων τύπου ΙΙ (από όπου αντλούσε και το όνομά της), αλλά ήδη έχει αναγνωρισθεί ότι πρόκειται περί κυψελιδικών μακροφάγων. Είναι ενδιαφέρον να τονισθεί η διατήρηση της αρχιτεκτονικής των κυψελιδικών τοιχωμάτων και η ελάχιστη παραγωγή ινώσεως.
b. Συνήθης διάμεση πνευμονίτις
Αναγνωρίζεται συχνότερα της αποφολιδωτικής ποικιλίας ΙΠΙ. Το χαρακτηριστικό εύρημα, πράγματι,  είναι εκείνο της συνήθους διάμεσης πνευμονίας, ΣΔΠ, που ορίζεται από την αρχιτεκτονική αναδιαμόρφωση, την ίνωση, συχνά με σχηματισμό εικόνας μελιττοκηρύθρας, τις διάσπαρτες ινοβλαστικές εστίες, με εμβαλωματική κατανομή με εντόπιση στην περιφέρεια του βοτρυδίου. αν και εικόνα της συνήθους διάμεσης πνευμονίας δεν είναι ενιαία επί ΙΠΙ και μπορεί να αναγνωριστεί σε πολυάριθμες ινωτικές πνευμονοπάθειες, όπως η αμιάντωση, οι σχετιζόμενες με νοσήματα του συνδετικού ιστού πνευμονοπάθειες, η χρόνια πνευμονία εξ υπερευαισθησίας, και οι φαρμακοεπάγωγες πνευμονοπάθειες, όπως προτάθηκε από την ATS/ERS, το 2011. Αντίθετα με την προηγούμενη ποικιλία, η αναγνώριση φλεγμονώδους δραστηριότητας είναι λιγότερο έκδηλη και την ιστολογική εικόνα χαρακτηρίζει ο αθρόος πολλαπλασιασμός ινοβλαστών και η (κατά τόπους) εναπόθεση κολλαγόνου, η οποία προοδευτικά προκαλεί πάχυνση και αποδιοργάνωση των κυψελιδικών τοιχωμάτων. Προοδευτικά η ίνωση προχωρεί προς τον κυψελιδικό χώρο, ενώ παράλληλα αναπτύσσονται αλλοιώσεις στην επιθηλιακή στοιβάδα της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης. Τα αποπλατυσμένα επιθηλιακά κύτταρα, τύπου Ι, αντικαθίστανται προοδευτικά με τα κυβοειδή κύτταρα,  τύπου ΙΙ και από βρογχιολικά, επιθηλιακά κύτταρα, προκαλώντας, έτσι, περαιτέρω πάχυνση της κυψελιδοτριχοειδικής μεμβράνης. Στις εξελιγμένες μορφές της συνήθους διάμεσης πνευμονίτιδας, οι ινωτικές μεταβολές προκαλούν τη διαμόρφωση κυστικών αεροχώρων, οι οποίοι επενδύονται από μεταπλαστικό βρογχικό επιθήλιο. Έτσι παράγεται ο δίκην μελιττοκηρύθρας πνεύμονας, που παριστά μη ειδικό, τελικό στάδιο φελγμονωδών αλλοιώσεων και ινωτικής εξαλλαγής, σε μεγάλο αριθμό πνευμονοπαθειών.

 

---

---

---

---

Η ΙΠΙ διακρίνεται από την σε άλλοτε άλλο βαθμό διάμεση ίνωση. Παρ΄όλο ότι οι ακριβείς μηχανισμοί της παθογένειας της πνευμονικής ινώσεως δεν έχουν με ακρίβεια κατανοηθεί, αν κι έχουν προαταθεί διάφορες υποθέσεις. Η πλέον αξιοσήμειωτη απ΄αυτές, είναι το παράδειγμα της μεταπτώσεως από την κατάσταση της ινώσεως που οφείλεται σε φλεγμονώδεις διεργασίες, προς τις διεργασίες που συναντώνται στους μηχανισμούς επουλώσεως τραυμάτων. Σύμφωνα με την αντίληψη αυτή, το κυψελιδικό επιθήλιο υφίσταται κλινικά σιωπηλές μικροβλάβες, για παρατεταμένο χρονικό διάστημα. Με τη συνάθροιση πολλών, αλλεπάλληλων βλαπτικών επιδράσεων, η κατάσταση φτάνει σ΄ένα θεωρητικό σημείο, πέρα από το οποίο ενεργοποιούνται αθρόα οι μηχανισμοί επουλώσεως (&, &).
Τα δυσλειτουργικά επιθηλιακά κύτταρα ενεργοποιούν προφλεγμονώδεις δράσεις στις οποίες εμπλέκονται αυξητικοί παράγοντες, και χημοκίνες, όπως ο TGF-b1 (&, &). Η επακόλουθη μετανάστευση πολλαπλασιασμός και ενεργοποίηση μεσεγχυματικών κυττάρων οδηγούν στο σχηματισμό εστιών ινοβλαστών, και εκκρίσεως κι εναοποθέσεως εξωκυττάριου ουσίας (&, &). Αποτέλεσμα των δράσεων αυτών είναι η ανάπτυξη ινοπαραγωγικής παθήσεως. Η συγκέντρωση ινοβλαστών στις ινοβλαστικές εστίες, διαφοροποίηση και πολλαπλασιασμός των μυοϊνοβλαστών, και η επακόλουθος σύνθεση εξωκυττάριας ουσίας αποτελούν χαρακτηριστικά παθογενετικά ευρήματα επί ΙΠΙ (&). |μυοϊνοβλάστες | ινοβλάστες | εξωκυττάριο δίκτυο | μεταλλοπρωτεάσες | IL8 | με εναλλακτικό τρόπο ενεργοποιημένα μακροφάγα | CCL18 |. Η ΙΠΙ αναγνωρίζεται από τον χαρακτηριστικό ιστολογικό τύπο της συνήθους διάμεσης πνευμονίας, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται υποπλεύρια και παραδιαφραγματικη ίνωση ετερογενή καταστροφή της αρχιτεκτονικής του παρεγχύματος, με ή χωρίς τη δημιουργία εικόνας μελιττοκηρύθρας, και την παρουσία συστάδων ινοβλαστών και μυοϊνοβλαστών σε  περιοχές ενεργού ινώσεως, που ονομάζονται
εστίες ινοβλαστών (&).Οι εστίες ινοβλαστών, αποτελούνται από συναθροίσεις πολαπλασιαζόμενων ινοβλαστών και μυοϊνοβλάστών και αναπτύσσονται σε περιοχές όπου έδρασαν οι βλαπτικοί παράγοντες και χαρακτηρίζονται από ενεργό σύνθεση κολλαγόνου που υποδηλώνει ότι η ΙΠΙ είναι σε ενεργό στάδιο. Πσρ΄όλο ότι οι εστίες ινοβλαστών δεν είναι παθογνωμονικές, η αναγνώρισή τους είναι απαραίτητη για την ιστολογική διάγνωση της συνήθους διάμεσης πνευμονίας. Οι εστίες ινοβλαστών αναπτύσσονται σε περιοχές όπου έχει προηγηθεί κάκωση του πνευμονικού παρεγχύματος και συνδέονται με περιοχές ενεργού παραγωγής κολλαγόνου, υποδηλώνοντας, έτσι, ότι η ίνωση είναι ενεργή. παρ΄όλο ότι οι ινοβλαστικές εστίες δεν είναι παθογνωμονικές είναι αναγκείες για την  εκμηρίωση της διαγνώσεως της συνήθους διάμεσης πνευμονίας.|οι εστίες ινοβλαστών στη δδ| 
Η φλεγμονή στο διάμεσο ιστό είναι, συνήθως, ήπια προς μέτρια, εμβαλωματική, και χαρακτηρίζεται από διήθηση των μεσολοβιδίων διαφραγματίων από λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα και ιστιοκύτταρα που συνοδεύονται από υπερπλαστικά τύπου ΙΙ πνευμονοκύτταρα. Επιπλέον, παρατηρούνται υπερτρορφία των λείων μυϊκών ινών, αντιδραστική μεταπλασία και υπερπλασία των τύπου ΙΙ πνευμονοκυττάρων, βλεννόσταση, δευτεροπαθείς αλλοιώσεις πνευμονικής υπερτάσεως, βρογχεκτασίες εξ έλξεως, και βρογχιολιοεκτασίες, μείωση των αεροχώρων, και καταστροφή και διαστροφή της αρχιτεκτονικής των κυψελίδων.
Σε εξελιγμένες περιπτώσεις αναγνωρίζεται υποϋπεζωκοτικό λίπος και μεταπλαστική οστεογένεση. Στα χειρουργικά δείγματα δεν αναγνωρίζονται περιοχές φυσιολογικού παρεγχύματος, οπότε μπορεί να είναι δύσκολο για τους παθολογοανατόμους να διακρίνουν την παρουσία άλλων διαταραχών του διάμεσου ιστού και είναι, εν γένει, δυσχερής η αναγνώριση των χαρακτηριστικών της συτνήθους διάμεσης πνευμονίας. Σχετικά πρόφατα, πολλές ερευνητικές ομάδες  έχουν αναγνωρίσει ότι το πρότυπο της συνήθους διάμεσης πνευμονίας μπορεί να εντοπιστεί σ΄ένα χειρουργικό βιοπτικό δείγμα πνεύμονος  ενώ δείγματα από δεύτερο ή τρίτο λοβό εμφανίζουν άλλα ιστολογικά πρότυπα κι είναι ενδιαφέρον να επισημανθεί ότι οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν κλινική εικόνα και προσδόκιμο επιβιώσεως συμβατά με συνήθη διάμεση πνευμονία ή ΙΠΙ.
|η ιστολογική μελέτη στη διάγνωση και πρόγνωση| . Στις σοβαρότερες των περιπτώσεων, αναγνωρίζεται, ακόμη, υποπλεύριο λίπος και
Η θεωρία της φλεγμονής στην παθογένεια της πνευμονικής ινώσεως έχει, τουλάχιστον εν μέρει, αντικατασταθεί από τη θεωρία της επουλώσεως τραυμάτων, αποδιδόμενη σε αντεπιδράσεις μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων και ινοβλαστών, που καθορίζουν την ανάπτυξη ανέλεγκτης ινοπαραγωγής (&). Πρόσφατα, μελέτες επί της εκφράσεως κιτοκινών και χημοκινών στο BAL και τον ορό έχουν επισημάνει τον ινωτικό ρόλο των ενεργοποιημένων κυψελιδικών μακροφάγων και  των μεσολαβητών τους |ενεργοποιημένα μακροφάγα| στην παθογένεια της ΙΠΙ (&, &). |τα μακροφάγα στην παθογένεια της ΙΠΙ| Στην πραγματικότητα, ενεργοποιείται ένας φάυλος κύκλος μεταξύ των ενεργοποιημένων κυψελιδικών μακροφάγων, τα οποία εμφανίζουν ένα φαινότυπο εναλλακτικής ενεργοποιήσεως και των ινοβλαστών, που εμπλέκεται στην παθογένεια της ΙΠΙ. Π.χ., η IL13, όπως και η IL4,  και κάποιες χημοκίνες CC, εμπλέκονται απ΄ευθείας ως μεσολαβητές, των μακροφάγων (&).  IL-13 και IL-4 ενθαρρύνουν την πνευμονική ίνωση. ενώ η ινετερφερόνη -γ έχει αντιινωτικές δράσεις. Εν τούτοις, οι επιδράσεις των παραγόντρων αυτών στην παθογένεια της ΙΠΙ παραμένουν ουσιωδώς, αδιευκρίνιστες. Οι IL13 και 14 και η ιντερφερόνη -γ μελετήθηκαν στο BΑL ασθενών με ΙΠΙ και σε υγιείς μάρτυρες. Η έκφραση της IL-13 και της IL-13Ralpha1/alpha2
στον πνευμονικό ιστό ήταν υψηλότερη, μετρηθείσα με τεχνικές ανοσοϊστοχημείας (ELIZA) επί ΙΠΙ, συγκριτικά με τα δείγματα μαρτύρων. (P<0.05)τόσο στους ασθενείς μμε ΙΠΙ, όσο και στους ασθενείς με μη ειδική διάμεση πνευμονία (P<0.05), συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες κια, επίπλέον, συνδέονταν ικανοποιητικά με τις μεταβολές από τον λειτορυγικό έλεγχο αναπνοής, όπως η FVC%προβλ.,  (r=-0.47, P=0.043) και η DLCO% (r=-0.58, P=0.014), τόσο στους ασθενείς με ΙΠΙ,. όσο και σε εκείνους με μη ειδική διάμεση πνευμονία. Σημειώνεται, προσθέτως, ότι η IL-13 εκφραζόταν ισχυρά στα λεία μυϊκά κύτταρα, το βρογχικό επιθήλο, τα κυψελιδικά μακροφάγα, και το ενδοθήλιο των ασθενών με ΙΠΙ. Τα ενεργοποιημένα με τον κλασικό ή εναλλακτικό τρόπο μακροφάγα επάγουν την εναπόθεση άφθονου κολλαγόνου και την εγκατάσταση ΙΠΙ. Μελέτες επί BAL έχουν δείξει ότι τα κυψελιδικά μακροφάγα διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην παθογένεια της ΙΠΙ, εν γένει, όπως, π.χ., και στη σαρκοείδωση, όπου επάγουν την παθολογική αύξηση της συγκεντρώσως λεμφοκυττάρων κια το σχηματισμό κοκκιώματος με την επαγωγή της παρουσιάσεως αντιγόνων (&, &).  Επί ΙΠΙ, τα κυψελιδικά μακροφάγα διαδραματίζουν προϊνωτικό ρόλο μέσω απελευθερώσεως ινοδεσμίνης, αυξητικό παράγοντα της ινσουλίνης PDGF, κι άλλους μεσολαβητές (&, &). Με τον εναλλκατικό τρόπο ενεργοποιημένα μακροφάγα (φαινότυπος Μ2) έχουν κρίσιμο ρόλο στγην παθογένεια της ΙΠΙ καθώς ενισχύουν την ινογένεση μέσω των ινοβλαστών, διευκολύνουν την κυτταρική ανάπτυξη, το σχηματισμό κολλαγόνου (&) και την ιστική επιδιόρθωση (&). Oι Prasse et al., έδειξαν ότι ο εναλλακτικός τρόπος ενεργοποιήσεως των μακροφάγων (Μ2) ενεργοποιούν έναν φαύλο κύκλο μεταξύ των ενεργοποιημένων μακροφάγων και των ινοβλαστών, απελευθερώνοντας ανταγωνιστές των υποδοχέων IL10, IL1, και CCL18 (που αλλού ονομάζονται PARC ή MIP-4) που επάγουν την εναπόθεση κολλαγόνου και την ινωτική εξέλλιξη επί ΙΠΙ (&).  Επιπλέον, οι Pechovkshky et al., έχουν δείξει... |*&*|.  
Η πρόσφατη βιβλιογραφία, επί της παθογένειας της ΙΠΙ, περιλαμβάνει πληθώρα ερευνητικών εργασιών αναφορικά με τους διαγνωστικούς και προγνωστικούς βιοδείκτες και τον καθορισμό του δυνητικού ρόλου των ενεργοποιημένων μακροφάγων. Οι βιοδείκτες που προέρχονται από τα ενεργοποιημένα κυψελιδικά μακροφάγα που έχουν, μέχρι τώρα, ιδιαίτερα μελετηθεί είναι οι CCL18 (και CCL18) CCL2, IL-8 και η calgranulin B  (S100A9 or MRP14) και ο ανασταλτικός της μετανστεύσεως παράγων των μακροφάγων, MIF. 
 

attachmentΠΗΞΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΠΗΞΙΑ ΕΠΙ ΙΠΙ. Επιδημιολογικά δεδομένα συνηγορούν υπέρ μιας ενδοσχέσεως μεταξύ ΙΠΙ και αγγειακών, θρομβωτικών επεισοδίων (&, &, &, &), όπως η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση κάτω άκρων, πνευμονική εμβολή ή ή οξεία ισχαιμία του μυοκαρδίου (&!). Το σύστημα πήξεως όπως και το αντιθρομβωτικό σύστημα διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην διαδικασία ιστικής επιδιορθώσεως/αναγεννήσεως, που υποτίθεται ότι είναι παθολογική στην περίπτωση της ΙΠΙ. Σε πειραματικές διατάξεις και σε ασθενείς με ΙΠΙ έχει, πράγματι, διαπιστωθεί ανατροπή της ισορροπίας μεταξύ θρομβώσεως και ινοδωλύσεως στο κυψελιδικό περιβάλλον (&). Αναγνωρίζεται επίσης ότι διατηρείται μια τάση θρομβώσεως, αν και κλινικές μελέτες με αντιπηκτικά έχουν καταλήξει σε συγχυτικά αποτελέσματα. Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα μπορεί να ασκούν, επίσης, αντιθρομβωτική και αντιινωτική δράση.
ΙΠΙ ΕΠΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΕΩΣ  Παρ΄όλο ότι η ΙΠΙ είναι συχνή επί συστηματικής σκληρύνσεως. η παθογένεια της παθολογικής οντότητας ΙΠΙ-ΣΣ δεν έχει κατανοηθεί επαρκώς. Πιστέυεται ότι εμπλέκονται 3 παράγοντες:  1. επίμονες και επαναλαμβανόμενες βλάβες των ενδοθηλιακών κυττάρων, 2. ενεργοποίηση του προσαρμοσμένου κι επίκτητου αμυντικού συστήματος και, 3. ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμός των ινοβλαστών, που συνεπάγεται στην άθροιση εξωκυτταρίου δικτύου και σχηματισμό ουλών (&). Κρίσιμο ρόλο φαίνεται ότι διαδραματίζει ο μετασχηματιστικός, αυξητικός παράγων - β (TGF-β) που εκκρίνεται από τα αιμοπετάλια, τα μονοκύτταρα μακροφάγα, τα Τ-λεμφοκύτταρα και τους ινοβλάστες. filter_vintageΤα τελοκύτταρα είναι τύπος στρωματικών.........|τελοκύτταρα|
star ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΔΙΑΜΕΣΗ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΑ ΚΑΙ ΟΞΕΙΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ [ΙΔΠ+ΟΑΑ] Η έγκαιρη και ασφαλής διάγνωση της ιδιοπαθούς διάμεσης