Home

Ινοβλάστες -μυοϊνοβλάστες- ινοκύτταρα

starsΤα ινοκύτταρα είναι μεσεγχυματικά, μυελογενή κυκλοφορούντα πρόδρομα κύτταρα που αναγνωρίζονται για το δομικό ρόλο που διαδραματίζουν στη σύνθεση και αναδιαμόρφωση του εξωκυττάριου δικτύου, ΕΔ, Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην παθογένεια πολλών παθήσεων, διατηρώντας την ομοιοστασία των ιστών και προάγοντας την ίνωση σ παθήσεις, όπως η πνευμονική ίνωση |επιθηλιομεσεγχυματική μετάπτωση|. Υφίστανται χημοταξία στους ιστούς που έχουν υποστεί βλάβη, μέσω διαφόρων χημοκινών, ενώ διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο, στην υπερβολική εναπόθεση εξωκυττάριου δικτύου, ΕΔ, που απαρτίζεται από κολλαγόνο, πρωτεογλυκάνες και γλυκοπρωτεΐνες (&). Όπως είναι γνωστό, όταν τα επιθηλιακά ή/και ενδοθηλιακά κύτταρα υποστούν βλάβη / κάκωση, απελευθερώνουν μεσολαβητές της φλεγμονής που ενεργοποιεί μια αντι-ινολυτική διαδικασία πήξεως (&). Ο ακριβής βιολογικός ρόλος των ινοκυττάρων στις διαδικασίες ιστικής επιδιορθώσεως / αναγεννήσεως δεν έχει πλήρως κατανοηθεί. Πιστεύεται ότι εμπλέκονται στην παθογένεια διαφόρων ινωτικών εκτροπών, που προσβάλλουν τους πνεύμονες (&, &, &, &), το ήπαρ, τους νεδρούς, και άλλα όργανα και μπορεί να διαδραματίοζουν ρόλο βιοδείκτη της ενεργότητας της παθήσεως, καθώς είναι δυνατή η ποιοτική και ποσοστική τους αποτίμηση από ευχερώς παραλαμαβνόμενο δείγμα περιφερικού αίματος.    

 Όπως ο Virchow, τον 19ο αιώνα παρέδωσε, οι ινοβλάστες είναι η βασική πηγή συστατικών εξωκυττάριας ουσίας (&). Για το λόγο αυτό, οι ινοβλάστες στέκουν στο επίκεντρο του ερευνητικού ενδιαφέροντος και η αναστολή της συνθέσεως συστατικών του συνδετικού ιστό, κυρίως κολλαγόνου, αποτελεί κύριο στόχο της αντιινωτικής θεραπείας. Οι ινοβλάστες παραμένουν, μάλλον, μυστηριώδεις, υπό μοριακούς όρους, με αποτέλεσμα δεν έχουν ακόμη επινοηθεί σχετικά φάρμακα. Οι ινοβλάστες εννοούνται ως "σιωπηρά" κύτταρα, υπεύθυνα για την δόμηση τους εξωκυτάριου δικτύου, αναγνωρίζεται προοδευτικά ως κρίσιμο κύτταρο στις λειτουργίες της σύμφυτης και προσαρμσμένης άμυνας και της παθογένειας της ινώσεως, ενώ εμπλέκονται στη διαφοροποίηση των άλλων ανοσοαρμόδιων κυττάρων, μέσω ρυθμίσεως του της συγκεντρώσεως κιτοκινών στο μικροπεριβάλον των τελευταίων (&).  

Figure 1εικόνα 1 (&). η επίδρα ση των συστα τικών του σύμφυ του και προσα ρμοσμέ νου αμυντι κού συστή ματος στην ενεργο ποίηση των ινοβλαστών. Κυτοκίνες, αυξητικοί παράγοντες και ένζυμα, που απελευθερώνονται από το ανοσοαρμόδια κύτταρα επάγουν ευθέως την ενεργοποίηση των ινοβλαστών (μαύρα βέλη) και εμμέσως στην ενεργοποίηση των μυοϊνοβλαστών (κόκκινα βέλη), μέσω περαιτέρω επαγωγής των προ-φλεγμονωδών και προ-ινωτικών παραγόντων σε άλλα ανισοκύτταρα. 

Ινοβλάστες

Οι ινοβλάστες είναι ετερογενή 'στρωματικά' κύτταρα, ατρακτοειδούς σχήματος, αποπλατυσμένα, με ωοειδή πυρήνα, που στερούνται επιθηλιακών, αγγειακών και λευκοκυτταρικών χαρακτήρων και την ικανότητα προσκολλήσεως. Αναγνωρίζονται για το δομικό ρόλο που διαδραματίζουν στη σύνθεση και αναδιαμόρφωση του εξωκυττάριου δικτύου. Παράγουν (και αντιδρούν σε) κυτοκίνες, χημοκίνες και αυξητικούς παράγοντες (*&*). Η αποστολή τους είναι η ομοιοστασία παρακειμένων κυττάρων ενώ ενορχηστρώνουν την φλεγμονώδη διήθηση, και διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην ισιτιλή ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση, τον ανασχηματισμό, και την επιδιόρθωση.
Παράγουν αυξητικούς παράγοντες, χημοκίνες, και εξωκυττάρια ουσία που διευκολύνουν την αγγειογενετική αύξηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και των περικυττάρων. Διασφέρουν από ανατομική σε αναστομική περιοχή, από πάθησηση σε πάθηση, ακόμη και στα όρια του ίδιου ιστού (&), ως προς τη διαφοροποίησή τους, και την ικανότητα παραγωγής κολλαγόνου και μεταλοπρωτεϊνών δικτύου, ως προς τον ρυθμό αναπτύξεως, τη συσταλτικότητά τους και την ανοσοτροποποιητική λειτουργία (&). Οι διαφορές αυτές καθιστούν τους ινοβλάστες ιστικά ταυτοποιήσιμους (&, &, & ). Οι μυοϊνοβλάστες δεν αποτελούν φυσιολογικά συστατικά του πνεύμονος, και διαφοροποιούνται ωες τέτοιοι, ως αποτέλεσμα ιστικής βλάβης. Πρόκειται για κινητά κύτταρα με συσταλτικές ικανότητες και παρισοτύν τους κύριους παραγωγούς κολλαγόνου και άλλων πρωτεϊνών του εξωκυττάριου χώρου. Τα κύτταρα αυτά αναπτύσσονται, χωρίς την προϋπόθεση της ακινητοποιήσεώς τους, κι έτσι, έχουν συμπεριφορά, παρόμοια με τα νεοπλασματικά κύτταρα (&, &). εικόνα 2 (&) Ο ρυθμός αναπτύξεως των ινοκυττάρων από ιστό σε ιστό. Οι ινοβλάστες διαδραματίζουν, επομένως, σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των νεοπλασμάτων και παριστούν σημαντικό στόχο στη θεραπεία τους. Οι ινοβλάστες διαφοροποιούνται όχι μόνο μεταξύ των οργάνων, αλλά και εντός αυτών. Οι ινοβλαστες της φλοιώδους μοίρας του νεφρού, π.χ., διαφέρουν εκείνων του  μυελού, καθώς ένας συγκεκριμένος υποπληθυσμός τους εμπλέκεται στην παραγωγή ερυθροποιητίνης (&), αλλά και ειδικοί ινοβάστες εμπλέκονται στη δόμηση του ερεθισματαγωγού συστήματος της καρδιάς (&). Στην καρδιά, ειδικότερα, όπου οι ινοβλάστες αποτελούν το 60-70% της κυτταρικής της μάζας (&, &), ενώ τα μυοκαρδιοκύτταρα, μόνο το υπόλοιπο 40-30%, οι μεταξύ τους αντεπιδράσεις είναι σημαντικές τόσο για τις καρδιακές προσβολές, όσο κια για την αποκατάσταση. Οι καρδιακοί ινοβλάστες έχουν συσταλτική συνέπεια και συζεύγνυνται ηλεκτρικά με τα καρδιομυοκύτταρα, ώστε επιτρέπουν την ομοιογενή κατανανομή καθ όλη την έκταση του μυοκαρδίου ενώ εισφέρουν στην αγγειογένεση, όπως έχει ήδη, πρόσφατα ανασκοπηθεί (&, &).
Η μεταναστευτική ικανότητα των ινοβλαστών είναι αναγκαία για την επούλωση των ιστικών κακώσεων (&).
Οι μυοϊνοβλάστες ενεργοποιούνται από ποικιλία ερεθισμάτων όπως τα πανακρινικά σήματα από τα λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα, και από μοριακά συγκρίμματα των παθογόνων (pathogen-associated molecular patterns, PAMPS), που αντεπιδρούν με πρότυπους υποδοχείς αναγνωρίσεως, όπως οι TLR επί των ινοβλαστών. Οι κιτοκίνες (IL-13, IL-21, TGF-β1), οι χημοκίνες (MCP-1, MIP-1β), αγγειογενετικοί παράγοντες (VEGF), αυξητικοί παράγοντες (PDGF), οι peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), οι πρωτεΐνες οξείας φάσεως(SAP), οι καπσάσες, κια συστατικά του άξονος ρενίνης-αγγειοτασίνης αλδοστερόνης  (ANG II) έχουν ταυτοποιηθεί ως σημαντικοί ρυθμιστές της ινώσεως και ήδη ερευνώνται ως στόχοι θεραπευτικών παρεμβάσεων (Βλέπε: Σύμφυτη και προσαρμοσμένη άμυνα στην ανάπτυξη της Ινώσεως).
Οι ινοβλάστες τροποποιούν την ποιότητα, την ποσότητα, και τη διάρκεια της φλεγμονώδους διηθήσεως και διαδραματίζουν σιοβαρό ρόλο στην μετάπτωση της οξείας λύσεως στην χρόνια επίμονη φλεγμονή (&), όπως συνοπτικά αναπαρίσταται στην εικόνα 3.
Figure 2εικόνα 3. η διαενδοθηλιακή μετανάστευση ινοβλαστών κατά τιςε διαδικασίες ιστικής επανορθώσεως. Το αγγειακό ενδοθήλιο αποτελεί ανατομικό τείχος άμυνας. Τα λευκά αιμοσφαίρια από την κυκλοφορία πρέπει να διασχίσουν τον ενδοθηλιακό φραγμό, προκειμένου να φτάσουν τους υποκείμενους ιστούς. Παραδοσιακά, επί αγγειακής φλεγμονής, τα λευκοκύτταρα εξαγγειώνονται και επάγουν την φεμονή μέσω απελευερώσεως προφλεγμονωδών ερεθισμάτων. Οι ινοβλάστες αποτελούν ελκυστές των εξαγγειούμενων λευκοκυτυττάρων (&) και επάγουν την ενεργοποίηση των ενδοθηλίων, αναγνωριζομένης μια διφασικής ενεργοποιήσεως σε απάντηση ενδεχόμενης ιστικής βλάβης. Οι ινοβάστες αποτελούν πλούσιες πηγές κυτοκινών που επάγουν χημοκίνες C–C και C–X–C συμπεριλαμβανιμένης της MCP-1, της πρωτεΐνης φλεγμονής των μακροφάγων (MIP)-1, RANTES και IP-10 και εκφράζουν υποδοχείς κυτοκινών (&).
Οι ενεργοποιημένοι ινοβλάστες  επάγουν τους CXCR4 στα T κύτταρα μέσω TGF-β (&), γεγον'ος που υποδηλώνει ότι οι ινοβλάστες τροποποιούν τον μεταναστευτικό φαινότυπο των λευκοκυττάρων μέσω αντεπιδράσεων της λιγανδίνης SDF-1 με τους υποδοχείς CXCR4 που συνεπάγονται την καθήλωση των διηθουμένων δια του ενδοθηλίου κυττάρων.
ο ρόλος των ινοβλαστών στην καρδιακή ανεπάρκεια

εικόνα 4.  Ο ρόλος των μυοϊνοβλαστών στην καρδιακή ανεπάρκεια.Διάφοροι παράγοντες κινδύνου (σακχαρώδης διαβήτης, ηλικία, κάπνισμα, υπέρταση κλπ), προάγουν την ενεργοποίηση ενδοθηλιακών κυττάρων και την επαγωγή των φλεγμονωδών αντιδράσεων που πυροδοτούν της διαφοροποίηση των ινοβλαστών σε μυοϊνοβλάστες μέσω απελευθερώσεως κυτοκινών και αυξητικών παραγόντων. Οι μυοϊνοβλαστες, με τη σειρά τους, οδηγούν στην εκτεταμένη παραγωγή κολαγόνου και την παραγωγή κυτοκινών που πεαιτέρω ενεργοποιούν φλεγμονώδη κύτταρα που προσκολλώνται στο ενδοθήλιο, ετοιμαζόμενα για εξαγγείωση και μετανάστευση με τη βοήθεια MMR-9 και έκφραση κυτοκινών, με την οποία προσελλκύονται νέα κύτταρα της φλεγμονής. Εκτός της διεγέρσεως ινοβλαστών, τα φλεγμονώδη κύτταρα επίσης οδηγούν σε φωσφορυλίωση τιτίνης στα μυοκαρδιακά κύτταρα μέσω επαγωγής του οξειδωτικού stress, με αποτέλεσμα την σκλήρυνησβ των μυοκαρδιακών κυττάρων και εισ΄φεροντας περαιτέρω στην ανάπτυξη της καρδιακής ανεπάρκειας (η εικόνα έχει προασρμοστεί από: Herz. 2012 37(8):875-9). Η θεραπεία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας με αντι- TNF-α ανταγωνιστές  δεν απέδωσαν τα προσδοκώμενα αποτελέσματα. Υπάρχει, επομένως, ανάγκη επανασεδιασμού της συμφορητικής ακρδιακής ανεπάρκειας. Ενδέχεται ο συνδυασμός των αντι TNF-α με την αναγνώριση TNF-α γενότυπου της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και  η θεραπευτική στοχοποίηση της γονιδιακής εκφράσεως μέσω σημάτων ανατολής μπορεί να παοβεί κλινικά χρήσιμη (&). 
ο ρόλος των ινοβλαστών στο άσθμα
Οι ινοβλάστες βρίθουν στο συνδετικό ιστό. Οι ινοβλάστες στον αθρώπινο πνεύμονα συμπεριφέρονται ως κύτταρα της φλεγμονής, μετά την ενεργοποίησή τους από ιντερλευκίνες ΙL-4 και IL-13. Oι ινοβλάστες εμπλέκονται στη ρύθμιση της φλεγμονής μέσω απελευθερώσεως κυτοκινών και της ιστικής αναδιαμοφώσεως. Στο άσθμα, οι ινοβλάστες αυξάνονται σε αριθμό κάτω από τη βασική μεμβράνη, και υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του αριθμού τους και του πάχους της δικυτώδους βασικής μεμβράνης, η πάχυνση της οποίας είνια χαρακτηριστικό εύρημα του ανυπόστρεπτου άσθματος.   
Ο ρόλος των ινοβλαστών στη ιδιοπαθή διάμεση ίνωση.
Oι ενεργοποιημένοι ινοβλάστες  είναι τα κεντρικώς δραστικά κύτταρα στις παθογενετικές εξελίξεις της ΙΠΙ και ο χαρακτηρισμός απομονωθέντων ινοβλαστών είναι ουσιώδης για την κατανόηση της παθογένεια της ΙΠΙ. Συγκρίνοντας τον γενομικό φαινότυπο των μη καλειργημένων ινοβλαστών από ασθενείς με εξελιγμένη ΙΠΙ και φυσιολογικών ατόμων, μπορεί να περιγραφούν νέα γονίδια βιολογικέ ςεξελίξεις και παράλληλες βιομοριακές εξελίξεις που δεν έιχαν μέχρι τώρα εντοπιστεί στη μελέτη των ινοβλαστών. Πράγματι, οι  Emblom-Callahan MC (&) παραετήρησαν μεταβολές στην έκφραση των πρωτεοσωμικών συστατικών, μεσολαβητών, απόπτωση, και μεταβολικές διαδικασίες βιταμινών και των κυτταρικών κύκλων ου είναι δεικτικά ότι έχει απωλεσθεί η κυτταρική τους ομοιογένεια. Ειδικότερα,  οι FBXO32, CXCL14, BDKRB1 και NMNAT1 βρέθηκαν αναβαθμισμένοι, ενώ οι RARA και CDKN2D υποβαθμισμένοι και, παραδόξως, οι επαγωγείς της αποπτώσεως, όπως TNFSF10, BAX και CASP6 βρέθηκαν, επίσης, να αυξάνονται. Η συνοπτική αυτή περιγραφή των γενετικών μεταβολών σε απομονωθέντες ενεργοποιημένους ινοβλάστες υπογραμμίζει τις πολύπλοκες διεργασίες που χαρακτηρίζουν την παθογένεια της ΙΠΙ,και αποτελούν βάση για μελλοντικές έρευνες στο πεδίο τη καταστροφικής αυτής παθήσεως. Άλλες κλινικές μελέτες, πρόσφατα, συγκλείνουν στην πεποίθηση ότι στην παθογένεια της ιδιοπαθούς πνευμονικής ινώσεως εμπλέκεται μια ιδιότυπη φλεγμονώδης δραστηριότητα ή μια ανεξάρτητη διαταραχή της ισορροπίας πειθηλιακών κυττάρων/μυοϊνοβλαστών. Η αντίληψη ότι η ΙΠΙ πρέπει να θεωρηθεί ως κακοήθης πάθηση των πνευμόνων αποτελεί ενδιοαφέρουσα εκδοχή, που εκτείνεται πέραν του παθογενετικού ενδιαφέροντος της ΙΠΙ. Τα κύτταρα αυτά αξιολογούνται περαιτέρω για το γεγονός ότι διάφοροι κυτταρικοί τύποι έχουν εντοπιστεί ως μητρικά τους κύτταρα: οι ιστικοί ινοβλάστες, επιθηλιακά κύτταρα (μέσω μεταπτώσεως σε μεσεγχυματικά κύτταρα) τα υπεζωκοτικά μεσοθηλιακά κύτταρα, και τα προερχόμενα από τον μυελό των οστών περικύτταρα και ινοκύτταρα (&, &).

βιβλιογραφία

1. Virchow R.  Die Cellularpathologie in ihrer Begruendung auf physiologische und pathologische Gewebelehre. Edited by Hirschwald A. Berlin, Germany: 1858.
2. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Tissue renewal and repair: regeneration, healing, and fibrosis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, editors. Pathologic Basis of Disease. Elsevier Saunders; Philadelphia, PA: 2005. pp. 87–118.