Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

σύνοψη

κυριότερες εντοπίσεις Ινώσεως

πειραματικά μοντέλα για τη μελέτη της παθογένειας της ιστικής ινώσεως

μικροαγγείωη και υποξία - άσηπτη φλεγμονή

ιστική αναδιαμόρφωση στις χρόνιες πνευμονοπάθειες

παρεγχυματική βλάβη

χημοκίνες  

ο ρόλος των μακροφάγων και των ινοβλαστών

Μείζονες προϊνωτικοί μεσολαβητές

Σύμφυτη και προσαρμοσμένη άμυνα στην ανάτπυξη της ιστικής ινώσεως

Το σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας στην παθογένεια της ιστικής ινώσεως

Ίνωση αντικαταστάσεως

οργανοειδική ιστική ίνωση

ιδιοπαθής πνευμονική Ίνωση

συμπεράσματα

βιβλιογραφία

σύνοψη

  Γενικά, η ίνωση αποτελεί παθολογοανατομικό υπόστρωμα πληθώρας φλεγμονωδών παθήσεων (&). Χαρακτηρίζεται από την  υπερβολική εναπόθεση συστατικών ινώδους συνδετικού ιστού  σε ιστικές θέσεις όπου έχει εγκατασταθεί βλάβη, σε απομίμηση των μηχανισμών τραύματος-επουλώσεως, η οποία δεν αναχαιτίζεται, εάν η βλάβη είναι σοβαρή ή επαναλαμβανόμενη. Πολλά διακριτά ερεθίσματα μπορεί να επάγουν τους μηχανισμούς των ινωτικών παθήσεων, μεταξύ τους, επίμονες λοιμώξεις και χρόνιες φλεγμονώδεις καταστάσεις, ανοσοαντιδράσεις, αλλεργικές απαντήσεις, εκθέσεις σε τοξίνες, ερεθιστικά αέρια και καπνούς, επιδράσεις, ακτινοβολία, και ιστική βλάβη, χρόνια αυτοάνοση φλεγμονή, ελάσσονες αναντιστοιχίσεις ανθρώπινων λευκοκυτταρικών αντιγόνων στις μεταμοσχεύσεις, έμφραγμα μυοκαρδίου, υψηλές συγκεντρώσεις χοληστερόλης, η παχυσαρκία, ελλειπώς ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης και υπέρταση (&). Από τα συνηθέστερα προσβαλλόμενα όργανα αναφέρονται το δέρμα (υπερτροφική ουλοποίηση, σκληρόδερμα), οι φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, που απολήγουν στο σχηματισμό στενώσεων, οι παθήσεις των αρθρώσεων (ρευματοειδής αρθρίτις, αντικατάσταση αρθρώσεων), η ίνωση του μυελού των οστών (μυελοσκλήρυνση), παθήσεις των πνευμόνων (ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση, βρογχοπάθειες, άσθμα), καρδιαγγειακή ίνωση. Επιπλέον, το στρώμα (stroma, &) των συμπαγών όγκων μπορεί να θεωρηθεί ινωτικός ιστός (&). Οι όγκοι, πράγματι, μπορούν να θεωρηθούν ως ιστική κάκωση που έχει απωλέσει την ικανότητα επουλώσεως, καθώς τα εμπλεκόμενα με την αγγειογένεση και την ιστική απάντηση στην κάκωση κύτταρα, όπως τα ενδοθήλια και οι ινοβλάστες, διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην εξέλιξη, την ανάπτυξη και τη διασπορά τoυς.

Συνοπτικά, η ιστική ίνωση διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην παθογενετική εξέλιξη πληθώρας παθολογικών εκτροπών. Μακροσκοπικά (Α) και μικροσκοπικά (Γ) τα διάφορα ινωτικά όργανα παρουσιάζουν ομοιότητες

Εικόνα 1. Α: φυσιολογικός ηπατικός ιστός, μακροσκοπικά, Β: φυσιολογικός ηπατικός ιστός, μικροσκοπικά, και Γ: ινωτικός ηπατικός ιστός, σχηματικά). Τα ινωτικά όργηανα είναι σκληρότερης συστάσεως, λόγω εκτεταμένης εναποθέσεως συσττικών εξωκυττάριου δικτύου, είναι ωχρότερα, λόγω αραιώσεως της αγγειώσεώς τους, και έχουν ανόιογενή επιφάνεια, λόγω της συσπάσεως των ινοβλαστών. Από τις ιστοπαθολογικές εξετάσεις αναγνωρίζεται ότι η ιστική ίνωση εξαρτάται αποκλειστικά από ιστική βλάβη του παρεγχύματος, συγκέντρωση ινώδους εξωκυττάριου συνδετικού ιστού, αραίωση της μικροαγγειώσεώς τους, και διήθηση από μονοπύρηνα. 

Επειδή διακρίνονται ιστομορφολογικές ομοιότητες στην ίνωση οποιουδήποτε οργάνου, η προοπτική επινοήσεως ενιαίων θεραπευτικών παραγόντων αποδοτικών σε όλους τους ιστικούς τύπος ινώσεως στο  μέλλον είναι ελκυστική(&).

Γενικά, η ίνωση επισυμβαίνει σε απάντηση επίμονης φλεγμονής, απότοκης εκτεταμένης ή επαναλαμβανόμενης ιστικής καταστροφής και μπορεί να θεωρηθεί ως ανάρμοστη απάντηση στην ιστική βλάβη ή την ακατάλληλη επούλωση. Η ενεργοποίηση και αντεπιδράσεις μεταξύ του σύμφυτου και προσαρμοσμένου αμυντικού συστήματος και οι διαντιδράσεις με εξωαγγειακούς ιστούς επάγουν την παραγωγή και έκκριση μεσολαβητών της φλεγμονής, όπως οι ρίζες οξυγόνου, οι κυτοκίνες και οι χημοκίνες, όπως, επίσης, και αυξητικοί παράγοντες και πρωτεολυτικά ένζυμα, που σε συνεργασία ενεργοποιούν μεσεγχυματικά κύτταρα προς επαγωγή της συνθέσεως, καθηλώσεως, και συγκεντρώσεως συστατικών του εξωκυττάριου δικτύου στους προσβληθέντες ιστούς. Με το χρόνο, οι μεταβολές αυτές επιφέρουν εκτεταμένη ιστική αναδιοργάνωση και αντικατάσταση του φυσιολογικού παρεγχύματος με ουλώδη ιστό. Η διαμορφούμενη κατάσταση ονομάζεται ίνωση αντικαταστάσεως.  

Το κρίσιμο κύτταρο για την εξέλιξη της ινώσεως αντικαταστάσεως είναι  ο μυοϊνοβλαστης, ο οποίος, ενεργοποιούμενος συμπεριφέρεται ως  κολαγονο-παραγωγό κύτταρο. Οι μυοϊνοβλάστες παρουσιάζουν συσταλτική δράση και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη συστολή και στην ελάττωση της έκτασης του σχηματιζόμενου ουλώδους ιστού.

Η επιδιόρθωση των ιστικών βλαβών είναι κρίσιμη βιολογική λειτουργία για την επιβίωση που επιτρέπει την προβλεπόμενη αντικατάσταση του  πληγέντος ή νεκρού κυττάρου, με την αφορμή μιας φλεγμονώδους διεργασίας. Ιστική βλάβη μπορεί να προκληθεί από διάφορα οξέα ή χρόνια ερεθίσματα, όπως οι λοιμώξεις, οι αυοάνοσες αντιδράσεις και η μηχανική βλάβη. Στη διαδικασία επιδιορθώσεως, προβλέπονται δύο κρίσιμες φάσεις:

1. φάση αναπαραγωγής, κατά την οποία τα πληγέντα κύτταρα αντικαθίστανται από πανομοιότυπα κύτταρα, ώστε δεν καταλείπονται ενδείξεις τις προηγηθείσας βλάβης, και, 
2. φάση της, λεγόμενης ινοπλασίας ή ινώσεως, κατά την οποία ο συνδετικός ιστός αντικαθιστά τον φυσιολογικό παρεγχυματικό ιστό. 

 Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι εξελίξεις διέρχονται και τις δύο φάσεις, προκειμένου να αναχαιτίσουν ή ανατρέψουν την βλαπτική επιβουλή, αλλ΄ενώ, αρχικά, είναι επωφελής, η αποκατάσταση μπορεί, ακολούθως να εξελιχθεί σε παθολογική, εφ΄όσον συνεχίσει να εξελίσσεται ανέλεγκτα, παρά το γεγονός ότι δεν υφίσταται, πλέον, το αίτιο που προκάλεσε την ενεργοποίησή της, προκαλώντας Ιστική αναδιαμόρφωση με την εγκατάσταση οριστικού συνδετικού ιστού. Σε μερικές περιπτώσεις, μπορεί όντως, να προκαλέσει λειτουργική ανεπάρκεια του προσβληθέντος οργάνου και θάνατο του ξενιστή.

Καθώς οι μηχανιστικές μελέτες της ιστικής ινώσεως δεν είναι εύκολο ή επιτρεπτό να διενεργούνται σε ανθρώπινα όντα, συνήθως χρησιμοποιούνται πειραματικά μοντέλα, τα οποία, γενικά περιλαμβάνουν ό,τι εμπεριέχεται στον πίνακα. 

 πίνακας 2. ινοπαραγωγικές παθήσεις

 Αντίθετα με τις οξείες φλεγονώδεις καταστάσεις, όπου επισυμβαίνει ταχεία αποκατάσταση των αγγειακών διαταραχών, του οιδήματος και της διηθήσεως ουδετεροφίλων, η χρόνια φλεγμονή ορίζεται ως αντίδραση που επιμένει για μερικές εβδομάδες ή μήνες, και κατά την οποία η καταστροφή του ιστού και η επιδιόρθωση εξελίσσονται ταυτόχρονα. Εάν συμβεί χρόνια βλάβη, η φλεγμονή που αναπτύσσεται χαρακτηρίζεται από από μεγάλη διήθηση μονοπύρηνων κυττάρων στα οποία συμπεριλαμβάνονται:

• μακροφάγα

  • ουδετερόφιλα

• αιμοπετάλια

• ηωσινόφιλα

• πλασματοκύτταρα

• σιτευτικά κύτταρα

• ινοβλάστες

• λεμφοκύτταρα.

• μικροαγγείωση και υποξία

Ο ινωτικός ιστός, γενικά, εμφανίζεται μακροσκοπικά, ωχρός, λόγω αραιώσεως της αγγειώσεως και μειώσεως της αιματώσεως, λόγω της οποίας οι ιστοί είναι, συνήθως, υποξικοί, ένεκα μειώσεως της εκφράσεως του ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντος VEGF. ΑΠόμ μηχανιστικής απόψεως, η ίνωση συσχετίζεται με την αδυναμία δημιουργίας νέων αγγείων και, επομένως, η ίνωση σχετίζεται με μειωμένα επίεπδα VEGF και ανβάθμιση των ενδογενών μορίων με αντιαγγειογενετική δράση, ενώ η χορήγηση VEGF έχει αποδειχθεί επωφελής σε πειραματικές διατάξεις με ίνωση διαφόρων οργάνων (&, &). Η κίρρωση, πχ., αποτελείται από ηπατοκύτταρικά οζίδια που περιβάλλονται από αγγειοβριθή ινώδη ιστό. Η ηπατοκυτταρική υποξία, πχ., και η αγγειογένεση εξελίσσονται απράλληλα μ ετην ίνωση μετά από ηπατική βλάβη και η υποξία εισφέρει στην ανάπτυξη της ιστικής ινώσεως (&).  Η μείωση της εκφράσεως του VEGF, εν τούτοις, δεν ερμηνεύει όλες τις περιπτώσεις υποξικής ιστικής ινώσεως. Η υποξία συσχετίζεται ευθέως με την ινογένεση. Για το λόγο αυτό, έχει επιχειρηθεί μείωση της εξελίξεως της ινώσεως, μπορεί να επιχειρηθεί μέσω αυξήσεως της ιστικής αιματώσεως (&).  Έχει, επίσης, δειχθεί ότι η υποξία επάγει την ινογένεση in vivo, μέσω διεγέρσεως της επιθηλιο/ενδοθηλιακής μεσεγχυματικής μεταπτώσεως, που επάγει ο HIF-1 (&).

• άσηπτη φλεγμονή

Η ίνωση, στις πλείστες των περιπτώσεων, συνοδεύεται με φλεγμονή. Παρ΄όλο ότι οι διηθήσις που παρατηρούνται μπορεί να αντανακλούν ειδικές ανοσοαπαντήσεις, όπως η ίνωση επί ιογενούς ηπατίτιδας ή σχιστοσωμιάσεως, στο ήπαρ ή η βακτηριακή πυελονεφρίτις, στους νεφρούς, η πρότυπη ίνωση συνοδεύεται από άσηπτη φλεγμονή, ως απάντηση του κυτταρικού θανάτου (&, &). Το κατά πόσον η φλεγμονή είναι προαπαιτούμενο για την ανάπτυξη της ινώσεως ή, εάν η ινοπαραγωγική απάντηση και η φλεγμονώδης απάντηση είναι διακριτές παθογοφυσιολογικές οντότητες που συνυπάρχουν, είναι ζήτημα έντονων συζητήσεων (&). Σημειώνεται, εν τούτοις,μ ότι τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα είναι αναποτελεσματικά για την αναχαίτιση της ινώσεως σε κλινικές διατάξεις, γεγονός που υπστηρίζει το σκεπτισμό επί της συν αταυτίσεως των δύο παθογενετικών εξελίξεων.

παρεγχυματική βλάβη

Εξ ορισμού, κάθε απώλεια λειτουγικά διαφοροποιημένου κυττάρου αντικαθίσταται από ουλή κια η ίνωση συνδέεταια με προοδευτική απώλεια του παρεγχύαμτος του προσβληθέντος οργάνου, όπως τα ηπατοκύτταρα,στο ήπαρ, οι νεφρώνες στους νεφρούς, τα μυοκαρδιακά κπύτταρα στην καρδιά, τα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι και ΙΙ, στους πνεύμονες. Με την εγκατάσταση της ινώσεως χάνεται η αναπαραγωγική ικανότητα του παρεγχύματος, το οποίο αντικαθίσταται από ινωτικό ουλώδη ιστό (&, &, &, &). Τα αρμόδια για την αναγέννηση των επιθηλιακών κυψελιδικών κυτταρων είναι τα κύτταρα Clara (CLUB). Η πρώιμη γήρανση των ηπατικών κυττάρων σε συνθήκες μη αλκοολικής λιπωδους εκφυλίσεως, συσχετίζεται ισχυρά με την αναπτυσσόμενη ίνωση (&).  Υπό τα νεότερα αυτά δεδομένα, τα πληγέντα επιθηλιακά κύτταρα, με τα κύτταρα της φλεγμονής και τους ινοβλάστες συνεργάζονται προκειμένου να εξελιχθούν οι διαδικασίες της ινώσεως. Επι πλέον της απελευθερώσεως προϊνωτικών μεταβολιτών -όπως οι ρίζες οξυγόνου- τα πληγέντα επιθηλιακά κύτταρα οδηγούν την ινογένεση μέσω εκκρίσεως χημοκινών και αυξητικών παραγόντων. Όπως προειπώθηκε, ο κρίσιμος προϊνωτικός παράγων είναι ο αυξητικός μετασχηματικός παράγων, TGF-b. Ο αυξητικός παράγων υπερεκφράζεται σε όλους τους ινωτικούς ιστούς, και επάγει την παραγωγή κολλαγόνου, σε καλλιεργήματα ινοβλαστών ανεξάρτήτως της προελεύσεώς τους (&, &, &, &). Η σχέση του αυξητικού μετασχηματιστικού παράγοντα με την ίνωση δεν αμφισβητείται, σε βαθμό που ο TGF-β θεωρείται κύριος στόχος στη θεραπεία της ινώσεως (&). Σημειώνεται, εν τούτοις, ότι η ίνωση, π.χ., που παρατηρείται ως αποτέλεσμα της εξελίξεως διαφόρων ηπατοπαθειών, μπορεί να παρατηρηθεί ανεξάρτητα της ενεργοποιήσεως και δράσεως του TGF-β, που, π.χ., διαμεσολαβείται από την δράση της iL-13.

• η δράση των ιντερλευκινών - ιντερλευκίνη-4

 Κάθε μια από τις IL 4,5 και 13 αναλαμβάνει διακριτό ρόλο στην ρύθμιση της ιστικής αναδιαμορφώσεως και την ίνωση. Η IL-4 ευρίσκεται υπό αυξημένες συγκεντρώσεις στο BAL ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση, στο πνευμονικό διάμεσο χώρο ασθενών με κρυπτογενή ινώδη λυψελιδίτιδα, στα περιφερικά μονοπύρηνα κύτταρα ατόμων με περιπυλαία ίνωση και στις περιπτώσεις μετακτινικής ινώσεως. Παρ' όλο ότι η έκταση, στην οποία η IL-4 συμμετέχει στην εξέλιξη της ινώσεως μπορεί να διαφορίζεται από πάθηση σε πάθηση, θεωρεςίται, ήδη από μακρού, ως προϊνωτικός μεσολαβητής, καθώς ασκεί διπλάσια επίδραση, στη πρόκληση ινώσεως, παρ΄ό,τι ο TGF-b, που αποτελεί έναν άλλον ισχυρό ινωποιητικό μεσολαβητή. Υποδοχείς για την IL-4 έχουν εντοπισθεί στους ινοβλάστες ποντικών και ανθρωπίνων όντων, ενώ πειαματικές μελέτες βεβαιώνουν ότι οι πρωτεϊνες του εξωκυττάριου δικτύου, όπως και οι τύποι Ι και ΙΙΙ του κολαγόνου και η ινοδεσμίνη συντίθενται μετά ενεργοποίηση από τη  IL-4. Αν η παραγωγή τους αναστέλλεται από την δράση αναστολέων της IL-4, δεν είναι, όμως, γνωστό και υπολείπεται  να διευκρινισθεί.      

• ιντερλευκίνη-13

• ιντερλευκίνη-6. iL-6

Συγκεντρώνεται ικανός όγκος πληροφοριών, επί του κρίσιμου ρόλου των ινοβλαστών, οι οποίοι -αντίθετα  με την παραδοσιακή αντίληψη ότι η αποστολή τους είναι να συντηρούν το εξωκυττάριο δίκτυο- ασκούν κρίσιμο ανοσοτροποποιητικό ρόλο και εμπλέκονται στις διεργασίες μεταπτώσεως της χρόνιας φλέγμονής σε ιστική ίνωση. Οι πολύπλοκες αντεπιδράσεις μεταξύ διαφοροποιημένων ανοσοκυττάρων, που διεγείρουν τους ινοβλαστες και της πολυπαραγοντικής ενισχύσεως της ιστικής φλεγμονής από τους ινοβλάστες, μπορεί, συνοπτικά, να περιγράψει τα διατρέχοντα τη διαδρομή από την ιστική βλάβη στην ισική ίνωση (&). βλέπε: ινοβλαστες στην καρδιακή ανεπάρκεια). Υπό το πρίσμα αυτό, έχει δειχθεί ότι τα μσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα και τα πρόσφατα αναγνωρισθέντα, καρδιακά κύτταρα ((CardAPs², &), αασκούν τόσο ανοσοτροποποιητικές (&, &, &2013) όσο και ανι-ινωτικές (&, &, &) δράσεις. Τα κύτταρα αυτά εγκαθίστανται στη θέση της βλάβης και τις καρδιπροστατευτικές τους επιδράσεις ασκούν μέσω του καρδιοσπληνικού άξονος. |αναδόμηση πνεύμονος|