Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Ο ρόλος των Τ-λεμφοκύτταρων έχει μεγάλο ενδιαφέρον επί άσθματος. Ελέγχουν την αλλεργική φλεγμονή, μέσω εκλεκτικής απελευθερώσεως προφελγμονωδών κιτοκινών IL-4, IL-5 που χαρακτηρίζουν το φαινότυπο  των Τ-λεμφοκυττάρων (τύπος 2).  Η γονιδιακή έκφραση της IL-5 είναι ενισχυμένη στις βρογχικές βιοψίες συμπτωματικών ασθματικών ασθενών, όπως επιβεβαιώνεται από κύτταρα που πραλήφθησαν μέσω BAL, καθώς και από περιφερικό αίμα. Η IL-5 διαδραματίζει κεντρικό ρόλο για την επαγωγή της διαφοροποιήσεως των ηωσινοφίλων και με τη βοήθεια της IL-4, ενισχύει την αγγειακή παραμονή και παρατείνει την επιβίωσή τους στους ιστούς. Είναι επίσης κεντρικής σημασίας κιτοκίνης στην όψιμη φάση του άσθματος και στο ατοπικό άσθμα και μπορεί να δρομολογεί τις αντιδράσεις της αλλεργικής φλεγμονής. Ενθαρρύνει τη συγκέντρωση των ηωσινοφίλων αναρρυθμίζοντας μόρια προσκλλήσεως, όπως τα V-CAM στο βρογχικό επιθήλιο, που απουσιάζει από τα ουδετερόφιλα και βοηθάει στην ερμηνεία της επικρατήσεως των ηωσινοφίλων στο άσθμα.
ΟΙ IL4 και η IL5 δεν αποτελούν αποκλειστικές μορφές ατοπικού άσθματος (στο ενδογενές δεν φαίνεται να διαδραματίζουν σηματικό ρόλο) καθώς αναγνωρίζονται και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις, όπως στην ινώδη κυψελιδίτιδα. Ενώ η IL5 είναι πρωταγωνιστικής αξίας στην επαγωγή της τελικής διαφοροποιήσεως των ηωσινοφίλων και της αυξήσεως της παραγωγής τους από τον μυελό των ιστών, άλλα μόρια, όπως τα RANTES (: regulated on activation normal T-cell expressed and secreted) εμπλέκονται ως εκλεκτικές χημοκίνες που επάγουν τη μετανάστευση ηωσινοφίλων που κυκλοφορούν στο αίμα και τη διείσδυσή τους μέσω του βλεννογόνου προς τον αυλό των αεραγωγών από όπου αποκαθαίρονται. Τα ασθματικά επεισόδια συνδυάζονται με την παρουσία και άλλων κυτοκινών, όπως ο NF, ο GM–CSF, η IL1, η IL2 και η IL6. Ο GM-CSF φάινεται ότι αυξάνεται στις όψιμες φάσεις της αλλεργικής αντιδράσεως, Πέραν της ικανότητάς τους να παράγουν τοξίνες και παράγωγα του αραχιδονικού οξέος, τα ηωσινόφιλα μπορούν, επίση,ς να απελευθερώνουν προφελγμονώδεις κιτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες για τον TNF, IL6 and GM-CSF.
Τα μακροφάγα φαίνεται ότι αυξάνονται στο σοβαρότερο άσθμα και τις ενδογενείς μορφές του.
Επί θανατηφόρου άσθματος, παρατηρείται αθρόα διήθηση καθ όλο το το τοίχωμα των αεραγωγών, στα πτύελα και τα βύσματα πτυέλων που αποφράσσουν τους αυλούς των αεραγωγών. Τα ουδετερόφιλα είναι σπάνια επί άσθματος, αλλά εμφανίζονται στα πτύελα, κατά τη διάρκεια των παροξύνσεων, που ενεργοποιούνται από λοίμωξη και επί status asthmaticus όπου ο θάνατος είναι επί θύραις.
Από κλινικής απόψεως πρέπει να διακριθούν δύο μορφές σοβαρού άσθματος:
εκείνη με σχετικά υψηλό αριθμό ηωσινοφίλων και,
εκείνη με σχετικά υψηλό αριθμό ουδετεροφίλων
Η φλεγμονή των τοιχωμάτων μπορεί να επεκταθεί στις παρακείμενες αρτηρίες, και, στα μικρά περιφερικά βρογχιόλια, στα παρακείμενα κυψελιδικά διαφραγμάτια. Τα κυψελιδικά τοιχώματα μπορεί να έχουν ευρήματα ηωσινοφιλικής διηθήσεως. Αλλά καταστροφή του παρεγχύματος δεν παρατηρείται επί άσθματος, όπως επί εμφυσήματος.
Έτσι, στο άσθμα πάχουν τόσο οι μεγαλύτεροι, όσο και οι μικροί περιφερικοί αεραγωγοί, και προσβάλλονται τόσο από λεμφοκύτταρα, όσο και από ηωσινόφιλα.
Έτσι, η παθολογοανατομική εικόνα του σοβαρού άσθματος είναι διαφορετική εκείνης του ήπιου, ώστε η θεραπεία, προκειμένου να είναι αποδοτική πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα. Αντίθετα με το ήπιο άσθμα, η σοβαρή μορφή του φαίνεται ότι συνδέεται με υψηλότερες συγκεντρώσεις ηωσινοφίλων στους μεγάλους αεραγωγούς και με χαμηλότερες συγεκντρώσεις λεμφοκυττάρων στους περιφερικούς.
Τα σιτευτικά κύτταρα |σιτευτικά κλύτταρα| διαδραμτίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στην  υπερευαισθησία τύπου Ι, όπως είναι, από μακρού γνωστό, αν και υπάρχουν δημοσιεύσεις που υποστηρίζουν αντικρουόμενα αποτελέσματα, μέσω απελευθερώσεως ποικιλίας μεσολαβητών, μεταξύ των οποίων ισχυροί βρογχοσπαστικοί παράγοντες, όπως η ισταμίνη, η προσταγλανδίνη D2, και το λευκοτριένιο L4. Στις πρώιμες μελέτες αναγνώριζαν μείωση  των σιτευτικών κλυττάρων, λόγω αποκοκκιώσεως και αποδομήσεως στις ήπιες ασθματικές κρίσεις και τις εκδηλώσεις υπερευαισθησίας τύπου Ι. Έχει γνωστεί ότι τα σιτευτικά κύτταρα αποτελούν πλούσια πηγή IL4, και άλλων προφλεγμονωδών κιτοκινών των οποίων η απελευθέρωση πυροδοτεί την επαγωγή παρατεταμένης απελευθερώσεως IL4 και IL5 από τα λεμφοκύτταρα. Μελέτες επί ΒAL ασθματικών ασθενών, δείνχουν πληθώρα σιτευτικών κυττάρων μαζί με Τ- επικουρικά λεμφοκύτταρα και ηωσινόφιλα, και ενδείξεις απελευθερώσεως ισταμίνης και αποκοκκιώσεως σιτευτικώνν κυττάρων και αποδομήσεως ηωσινοφίλων.
Τα βασεόφιλα διαδραματίζουν, ακόμη όχι καλά διευκρινισμένο ρόλο στο άσθμα, αν και είναι γνωστό ότι αθροίζονται, μαζί με τις πρόωρες μορφές τους,  στις θέσεις που εκδηλώνονται αλλεργικές αντιδράσεις.
Η επιθηλιακή επιφάνεια των βρόγχων ασθματικών ασθενών χαρακτηρίζεται από διήθηση δενδριτικών κυττάρων (:ισοδύναμα των κυττάρων Langerhans), που παριστούν μη φαγοκύτταρα ιστιοκύτταρα, τα οποία, όμως, φέρουν μεγάλο αριθμό επιφανειακών υποδοχέων και, πιστεύεται ότι δρουν στην αντιγονοπαρουσιαστική λειτουργία στ Τ-λεμφοκύτταρα. Φαίνεται ότι υπάρχουν πολύ λίγα κύτταρα Lαngerhans στον φυσιολογικό βρογχικό βλεννογόνο, αν και οι πρόωρες μορφές τους, τα δενδριτικά κύτταρα, είναι πολυαριθμότερα.
Συμπερασματικά, τα Τ-λεμφοκύτταρα διαδραματίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στον έλεγχο των εξελίξεων επί ηπίου άσθματος, ενώ τα ηωσινόφιλα παριστούν τα κύτταρα βασικής δράσεως. Εν τούτοις, με την αύξηση της βαρύτητας του άσθματος και τις αφορμές λοιμώδους παροξύνσεως, παρατηρείται αυξημένη εμπλοκή των ουδετεροφίλων και ίσως και των μακροφάγων, τροποποιώντας δραστικά τις εξελίξεις της φλεγμονής επί σοβαρού άσθματος, που ευθύνονται για την εμφανιζόμενη ανθεκτικότητα στην κλασικά εφαρμοζόμενη θεραπεία, με εισπνεόμενα ή συστηματικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή. Επομένως, πρεπει να επινοηθούν εναλλακτικές παρεμβάσεις  για τη θεραπεία του σοβαρού άσθματος.
το επιθήλιο των αεραγωγών στο άσθμα
Το επιθηλιακά κύτταρα είναι ο πρώτος κυτταρικός τύποος που προσβάλλεται από περιβαλλοντικούς παράγοντες, όπως τα παθογόνα, τα αλλεργιογόνα, και οι γύρεις, όπως επίσης και από τα εισπνεόμενα φάρμακα που χορηγούνται για την αντιμετώπιση του άσθματος. Ως τέτοια, τα επιθηλιακά κύτταρα αναγνωρίζονται τώρα ότι διαδραματίζουν πρωτεύοντα ρόλο στον έλεγχο της φλεγμονής των αεραγωγών, στις δομικές τροποποίησεις και τη λειτουργία του φυσιολογικού και πάσχοντος βρογχικού δένδρου (& 2013, &).
Το άσθμα είναι φλεγμονώδης πάθηση που ελέγχεται από τα Τ- λεμφοκύτταρα που προκαλούν αύξηση της τραχειοβροχγικής βλέννης και ιστική ανδιαμόρφωση των ιστών, που συνεπάγεται βρογχική αντιδραστικότητα και απόφραξη των αεραγωγών (&). Τα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών θεωρούνται ότι ασκούν ειδική εποπτεία στις φλεγμονώδεις διεργασίες, την ανοσολογική και ανγεννηρσικές απαντήσεις των αεραγωγών έναντι τωνε εισπνεόμενων αλλεργιογόνων, ιών, και περιβαλλοντικών ρύπων, που εμπλέκονται στην παθογένεια του άσθματος.
Τα επιθηλιακά κύτταρα (&) εκφράζουν υποδοχείς αναγνωρίσεως (pattern recognition receptors) που ανιχνεύουν περιβαλλοντικά ερεθίσματα και εκπέμπουν σήματα κινδύνου μέσω των οποίων ενεργοποιούνται τα δενδριτικά κύτταρα που γεφυρώνει τις απαντήσεις του σύμφυτου με το προσαρμοσμένο σύστημα (&). Η καλύτερη κατανόηση ττης λειτουργίας του επιθηλίου στη διατήρηση της ακεραιότητας των αεραγωγών και τις δυσλειτουργίες τους στο άσθμα, έχουν εισφέρει την καλύτερη κατανόηση της παθογένειας του άσθματος και παρέχουν αναγκαίες γνώσεις για την επιλογή ακριβέστερων θεραπευτικών στρατηγικών, με τις οποίες αναμένεται να αναστείλουν τις παροξύνσεις και να επιτύχουν καλύτερο έλεγχο της παθήσεως και να μεταβάλουν τη φυσική ιστορία της παθήσεως. 
Ιστική αναδιαμόρφωση [βλέπε: ιστική αναδιομόρφωση]Έχει συγκεντρωθεί ικανός αριθμός βιβλιογραφικών πληοροφοριών, με βάση τις οποίες, η φλεγμονή, μόνη της, δεν είναι αρκετή για την ερμηνεία της παθογένειας του άσθματος. Δύο, ευρείας κλίμακας, προοπτικές μελέτες, όπου ενάχθηκαν ασθματικοί ασθενείς, έχουν δείξει ότι τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή έσχουν περιορισμένη δράση στην κλινική πορεία της παθήσεως. Η οξεία φλεγμονή των αεραγωγών επιδέχεται λύσεως, προκειμένου να αποκατασταθεί η φυσιολογική πνευμονική λειτουργία. Στο χρόνιο άσθμα,  μια κατάσταση προδοευστικά αυξημένης βλάβης και επιδιορθώσεως, θεωρείται ότι, οδηγεί σε ιστική αναδιαμόρφωση. Συντονίζεται από κύτταρα της φλεγμονής όπως τα ηωσινόφιλα, τα σιτευτικά κύτταρα, τα Τ-λεμφοκύτταρα και δομικά κύτταρα όπως οι ινοβλάστες. Εκκρίνονται αυξητικοί παράγοντες σε απάντηση της επιθηλιακής καταστροφής κια προκαλούν πάχυνση της βασικής μεμβράνης και υπερτροφία και υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών στους αεραγωγούς, που απολήγουν σε μείωση της εγκάρσια διατομής των αεαγωγών και μόνιμη βρογχοστένωση. Θεψρετίατι ότι η πρωτογενής διαταραχή του επιθηλίου επιδιενώνεται από τη δράση τοξινών. Οι αντεπιδράσεις μεταξύ της παχυσμένης βασικής μεμβράνης και του αλλοιωθέντος υποβλεννογόνιου χιτώνος -γνωστές και ως επθηλιομεσεγχυματική τροφική μονάδα [βλ.: επιθηλιομεσσγχυματική μετάπτωση], θεωρούνται ότι, διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην αρχική φάση της παθήσεως. Η υπόθεση αυτή υπσοτηρίζεται από την πρόσφατη επισήμναση του ADAM33 ως γονίδιο επιρρέπειας στο άσθμα, που εκφράζεται αθρόα από τα λεία μυϊκά κύτταρα και τους ινοβλάστες, αλλά όχι από τα κύτταρα της φλεγμονής. 
Η οξεία φλεγμονή είναι μια ωφέλιμη, μη ειδική αντίδραση των ιστών, έναντι βλαπτικών επιδράσεως και, γενικά, οδηγεί σε επιδιόρθωση και αποκατάσταση της φυσιολογικής δομής και της λειτουργίας. Αντίθετα, το άσθμα παριστά χρόνια φλεγμονώδη αντίδραση των αεραγωγών που ακολουθείται από επούλωση. Το τελικό αποτέλεσμα μπορεί να είναι μια τροποποίηση της δομής που αναφέρεται ως αναδιαμόρφωση των αεραγωγών. Η επιδιόρθωση (:repair), δηλαδή, αφορά σε αντικατάσταση του φθαρέντος ιστού από παρεγχυματικά κύτταρα ίδιου τύπου, αλλά  αντικατάσταση σημαίνει αντικατάσταση του ιστού από συνδετικό ιστό, ο οποίος, προοδευτικά ωριμάζει και μετατρέπεται σε ουλώδη ιστό. Στο άσθμα, η επιδιόρθωση μπορεί να ακολουθηθεί από πλήρη ή τροποποιημένη επανεγκατάσταση των δομών των αεραγωγών, με την αντίστοιχχη μεταβολή της λειτουργίας, που εμφανίζεται ως ίνωση κια αύξηση της μάζας των λείων μυϊκών ινών και των ταχειοβρογχικών αδένων. Ο ακριβής μηχανισμός της ιστικής αναδιαμορφώσεως δεν έχει απόλυτα κατανοηθεί και ελεί υπό εντατική έρευνα, αν και έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος τελευταία, αναφορικά με την επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάπτωση. Η ιστική αναδιοαμόρφωση των αεραγωγών είναι κρίσιμης σημασίας επειδή μπορεί να αναπαριστά έναν μη αναστρέψιμο γεγονός που μπορεί να έχει σοβαρότερες συνέπειες όπως οι χρόνιες αποφρακτικές πνευμονοπάθειες. Παρατηρήσεις σε παιδιά με άσθμα, συνηγορούν ότι μπορεί να συμβεί μείωση της πνευμονικής λειτουργίας κατά τη δια΄ρκεια των 5 πρώτων ετών της ζωής. Ακόμη μεγαλύτερη σημασία, όμως έχει ότι, ατυχώς, δεν διατίθεται θεραπεία, ικανή να τροποποιεί είτε την πρώιμη ή την όψιμη μείωση της αναπνεσυτικής λειτουργίας.
ιστική αναδιομόρφωση αεραγωγών επί άσθματος - κλινικές και λειτουργικές συσχετίσεις .Το άσθμα είναι χρόνια, φλεγμονώδης πάθηση των αεραγωγών που συνοδεύεται από βρογχική αντιδραστικότητα και οριστικές ιστικές μεταβολές, που συνεπάγονται εξελικτικές λειτουργικές διαταραχές, με προοδευτική έκπτωση της πνευμονιλής λειτουργίας,που τελικά οδηγούν στη μη πλήρη αναστρέψιμη ή εντελώς ανυπόστρεπτη απόφραξη των αεραγωγών. Οι δομικές αυτές μεταβολές ονομάζονται ιστική αναδιαμόρφωση των αεραγωγών και απαρτίζεται από:
[α] απώλεια της επιθηλιακής ακεραιότητας,
[β] πάχυνση της βασικής μεμβράνης,
[γ] υποεπιθηλιακή ίνωση,
[δ] υπερπλασία, μεταπλασία και υπερτροφία των καλυκοειδών κυττάρων
και των υποβλεννόγονιων αδένων,
[ε] αύξηση της μάζας των λείων μυϊκών ινών,
[στ] απώλεια της ακεραιόττηας των χόνδρινωνυ υποστηριγμάτων των αεραγωγών και,
[ζ] αύξηση της αγγειώσεως των αεραγωγών (&).
Οι δομικές αυτές μεταβολές εισφέρουν στην πάχυνση του τοιχώματος των αεραγωγών, τη διατήρηση βρογχικής αντιδραστικότητας οίδημα των αεραγωγών και παθολογικής συστάσεως υπερβολικές τραχειοβρογχικές εκκρίσεις. Η ιστική ανδιαμόρφωση των αεραγωγών επί άσθματος, συνεπάγεται φτωχότερηκλινική έκβαση μεταξύ ασθενών με άσθμα. Η πρώιμη διάγνωση και αντιμετώπιση αποσκοπεί στον περιορισμό της βαρύτητας της παθήσεως βελτίωση του ελέγχου του άσθματος και αναχίτιση των εκδηλώσεών της.
κλινικές δοκιμές
Η συμβολή της φλεγμονής στην παθογένεια του άσθματος. Έχει εκτιμηθεί ότι οι τρέχουσες μέθοδοι διαγνωώσεως και εκτιμήσεως της κλινικής καταστάσεως και του ελέγχου του άσθματος είναι ανεπαρκείς για τη διαχιείσή του με βάσει μόνο σπιρομετρικές τιμές. Το National Asthma Education Prevention Program (NAEPP) έχει θέσει ως κριτήρια την απόφραξη, την ένταση των συμπτωμάτων, και την ανάγκη λήψεως δόσεων διασώσεως εισπνεόμενων β2-διεγερτών. Στους θεραπευτικούς στόχους εμπεριέχονται: η διατήρηση φυσιολογικής φυσικής δραστηριότητας, με τις παραμέτρους της πνευμονικής λειτουργίας να κινούνται πλησίον των φυσιολογικών τιμών τους, η αναζστολή των παροξύνσεων, που συνεπάγονται ιστική βλάβη, αλλά και η αποφυγή φαρμακευτικής τοξικότητας. Για την προσέγγιση των στόχων αυτών προτείνονται η παρακολούθηση της παθήσεως και η βαθμιδωτή θεραπεία. Ατυχώς δεν υπάρχει κατάλληλο σχέδιο αντιμετωπίσεως της υποκείμενης φλεγμονής, που απολήγει στην μη επίτευξη του ελέγχου του άσθματος. Περιορισμένες δυνατότητες για αντιφλεγμονώδη θεραπεία προς έλεγχο του άσθματος οδηγούν συχνά σε σε σημαντική αύξηση της νοσηρότητας λόγω θεραπευτικών εφαρμογών με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοειδών Σκοπός της μελέτης είναι η διακρίβωση και εισαγωγή νέων δκοιμασιών παρακολουθήσεως της φλεγμονής και ο σχεδιασμός θεραπεθτικών δυνατοτήτων που, απο κοινού, μπορεί να περιορίσουν την φαρμακευτική τοξικότητα και να βλετιώσουν την μακροπερίοδη καλή κατάσταση υγείας των ασθενών.
επιλεγμένη βιβλιογραφία: &, &, &, &, &, &, &, &, &, &, &, &, &.
|άσθμα: παθογένεια |η φλεγμονή στο άσθμα,| η φλεγμονή στό άσθμα|άσθμα| υπερευαισθησία τύπου Ι |