Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

!περιεχόμενα |εισαγωγή|δομή|λιπιδικοί μεσολαβητές|ρύθμιση της παραγωγής και δραστηριότητας των ΛΤ|βιολογική δράση|υποδοχείς|Τα λευκοτριένια στις αναπνευστικές παθήσεις|αντιλευκοτριενικά βρογχοδιασταλτικά|λευκοτριένια|συμπεράσματα||
εισαγωγή
Τα λευκοτριένια, ΛΤ, είναι ισχυροί βιοδρατικοί λιπιδικοί μεσολαβητές των οποίων η σύνθεση αυξάνεται σε απάντηση φλεγμονικών ερεθισμάτων. Το LTB4 και τα κυστεϊνυλικά LT (LTC4, LTD4, LTE4) παράγονται από τη δράση της 5-λιποξυγενάσης στο μεταβολικό καταράκτη του αραχιδονικού οξέος, και ασκούν τη βιολογική τους δράση μέσω ειδικών υποδοχέων που ευρίσκονται στις επιφάνειες των κυττάρων-στόχων. Πέρα από το γεγονός ότι προάγουν τη στρατολόγηση και διατήρηση μεγάλου αριθμού κυττάρων της φλεγμονής στους πνεύμονες, τα ΛΤ αυξάνουν την παραγωγή τραχειοβρογχικών εκρίσεων, ενισχύουν την αγγειακή διαπερατότητα και προκαλούν βρογχόσπασμο. Η γενετική και φαρμακολογική διαχείριση της συνθέσεως των ΛΤ και η επισήμανση των παθολογικών εξελίξεων σε πειραμαικές διατάξεις έχουν διαφωτίσει τις διάφορες δράσεις τους σε πειραματικά πρότυπα πνευμονοπαθειών, στα οποία συμπεριλαμβάνονται η επαγόμενη από την δράση αλλεργιογόνων φλεγμονή και βρογχική υπραντιδραστικότητα, η πνευμονική ίνωση, και η καρκινογένεση. Κλινικά δεδομένα, μταξύ των οποίων και η αύξηση των συγκεντρώεών τους στις βρογχοκυψελιδικ΄δες εκπλύσεις, σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, επίσης, απογελούν ενδείξεις ότι για τον κετρικό ρόλο που διαδραματίζουν γτα ΛΤ στην παθολογία και λειορυγία του αναπνευστικού συστήματος. Παρ΄όλο ότι  οι δράσεις των τροποποιητών των ΛΤ σε πολλές πνευμονοπάθειες δεν έχουν μελετηθεί επισταμένα, η χρήση των αναστολέων των ΛΤ και των αντσγωνιστών των υποδοχέων των ΛΤ έχουν  αποβεί ανεκτίμητης αξίας στη θεραπεία του άσθματος. Η συνεχιζόμενη έρευνα επί του παθογενετικού ρόλου των ΛΤ ή/και των υποδοχέων τους θα εισφέρουν αναμφίσβητη βελτίωση των θεραπευτικών αποδόσεων των πνευμονοπαθειών. 
Τα ΛΤ παράγονται ενδογενώς κατά τις διαδικασίες της φλεγμονής και ασκούν δυσμενείς επιδράσεις στην αναπνευστική λειτπρυγία και την παθογένεια νοσημάτων, μέσω δράσεων διαμεσολαβούμενων από αντίστοιχους υποδοχείς στις επιφάνειες διαφόρων κυττάρων. Η βραδέως αντιδρώσα ουσία της αναφυλαξίας, που αρχικά περιγράφηκε το 1930, αναγνωρίσθηκε, αργότερα, ότι αποτελείται από κυστεϊνυλικά ΛΤ. Έκτοτε το ενδιαφέρον επικεντρώθηκε στην ανάμιξη των ΛΤ στην παθογένεια του άσθματος. Προσπάθειες να περιοριστεί ο ρόλος των ΛΤ μέσω αναστολής της παραγωγής του και αποκλεισμού των  υποδοχέων του απέληξε σε βελτίωση των θεραπευτικών δυνατοτήτων της παθήσεως. Επιπλέον, κλινικά δεδομένα και πειραματικά συμπεράσματα έχουν εισφέρει στην ταυτοποίηση των ΛΤ που αναμιγνύονται στην παθογένεια άλλων πνευμονικών νοσημάτων, όπως η ΧΑΠ, η πνευμονική ίνωση και ο καρκίνος του πνεύμονος.
δομή Τα λευκοτριένια έλκουν την ονομασία τους επειδή κατάγονται από τα λευκά αιμοσφαίρια ενώ περιέχουν μια συνδεδεμένη τριάδα διπλών δεσμών. Είναι μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος που αποτελούνται από έναν σκελετό εξ 20 ατόμων άνθρακος, ππου διαφέρουν μεταξύ τους κατά σταθερό, αλλά σημαντικό δομικό τρόπο ως αποτέλεσμα ενζυματικής διεργασίας. Η οξυγόνωση του αραχιδονικού οξλεος οδηγεί στο σχηματισμό LTA4, που, ακολούθως, υδροξυλιώνεται στη θέση 12 ή συνδέεται με αμαχθείσα γλουτσαθειόνη  pστη θέση 6, προκαλώντας τη σύνθεση του LTB4 ή LTC4, αντίστοιχα. Οι μορφές LTD4 και LTE4, ακολούθως παράγονται μετά ενζυματική αφαίρεση ενός L-γλουταμικού οξέος ή μιας L-γλυκίνης, αντίστοιχα, από την το μόριο της γλουταθειόνης του LTC4.
ρύθμιση της παραγωγής και δραστηριότητα
Η παραγωγή ΛΤ μεσολαβείται από τη συνεργαζόμενη δραστηριότητα διαφόρων ενζύμων, εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα ελεύθερου αραιδονικού οξέος στο κύτταρο και επηρεάζεται από ποικιλία ενδογενών (κυτοκίνες, χημοκίνες, αυξητικοί) και εξωγενείς (π.χ., διαιτητικοί παράγοντες, τοξίνες) παράγοντες. Τα βασικόγτερα κύτταρα που παράγουν ΛΤ είναι τα ηωσινόφιλα, τα σιτευτικά κύτταρα, τα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα (ουδετερόφιλα), και τα μονοκύτταρα/μακροφάγα, ενώ δομικά κύτταρα, όπως τα επιθηλιακά και τα ενδοθηλιακά, εμφανίζουν ,ικρή συνθετική για τα ΛΤ δραστηριότητα. Τα ΛΤ δεν αποθηκεύονται στα κύτταρα που παράγονται. αλλά παράγονται de novo, κατ΄επίκληση, κατά ακολουθία κυτταρικής προκλήσεως από βακτηριακά πεπτίδια, ανοσοσυμπλέγματα, κυτοκίνες, αυκητικούς απρα΄γοντες, και άλλα ερεθίσματα. Παρόμοια ερεθίσματα οδηγούν σε μετατόπιση της κυτοσολικής φωσφολιπάσης Α, (cPLA2), προς τις εσωκυτταρικές μεμβράνες που απολήγει στη ν απελευθέρωση ελεύεθρου αραχιδονικού οξέος. Η 5-λιποξυγενάση, που μετακινείται από τον πυρήνα,ή/και το κυτόπλασμα, προς τον πυρηνικό φάκελλο, μετατρέπει το ελεύθερο αραχιδονικό οξύ σε 5-υδροπεροξυεικοσα τετρα ϊνοϊκό οξύ (5-ΗΡΕΤΕ) και ακολούθως, σε LTA4. Η παρουσία του συμπαράγοντα 5-LO που ενεργοποιεί την πρωτεΐνη FLAP απαιτείται γοα τη δράση του 5LO και, επομένως, για την σύνθεση του LTA4. Στην πραγματικότητα, τα κύτταρα που στερούνται FLAP ή εκείνα που τελούν υπό την επίδραση αναστολέως της FLAP, όπως και τα πειραματόζωα που σγερούνται γενετικά FLAP δεν έχουν την ικανότητα να παράγουν ΛΤ. ΤΟ LTA4 είναι ο πρόγονος της ενδοκυττάριας παραγωγής LTB4, που απράγεται μέσω της υδρολάσης του LTA4, και του LTC4, που σχηματίζεται μέσω της δράσης της  σχετικής συνθάσης. Μετά τη σύνθεσή τους, τα LTB4 και LTC4 μεταφέρονται, ενεργητικά, έξωθεν του κυττάρου, αν και το LTB4 μπορεί, επίσης, να δρα ενδοκυττάρια για τη ρύθμιση της γονιδιακής εκφράσεως μέσω αντεπιδράσεων των πυρηνικών υποδοχέων. Ο εξωκυττάριος μεταβολισμός του εκ γλουταθειόνης μορίου του LTC4 απολήγει στο σχηματισμό LTD4 και LTE4. αθροιστικά, τα τρία αυτά μόρια αναφέρονται ως κυσεϊνυλικά λευκοτριένια, cysΛΤ ή σουλφοδοπεπτιδικά ΛΤ.
Η ειδική κυτατρική έκφραση των ενζύμων βιοσυνθέσεως των ΛΤ συνεισφέρει σημαντικά στη ρύθμιση της δράσεως των ΛΤ στους πνεύμονες. Τα ου=δετερόφιλα και τα δενδριτικά κύτταρα συνθέτουν πρωτογενώς LTB4, τα σιτευτικά κύτταρα και τα ηωσινόφιλα συνθλετουν cysΛΤ και τα μακροφάγα διασφαλίζουν μια ισορροπία των δύο. Καθώς τα κύτταρα που συνθέτουν ΛΤ είναι πρωτογενώς κύτταρα της φλεγμονής, η παρουσία τους είναι ασυνήθης στον πνεύμονα, αλλά αυξάνονται, σε σημαντικό αριθμό, από τους μεσολαβητές της φλεγμονής που εκκρίνονται από τα πνευμονικά επιθήλια ή/και ενδοθήλια που υπέστησαν βλάβη ή στρεσσ και τα παρευρισκόμενα εκεί μακροφάγα.  Πέρα από τη στρατολόγηση κυττάεων της φλεγμονής που παράγουν ΛΤ, οι μεσολαβητές της φλεγμονής μπρούν να αναβαθμίσουν την έκφραση των βιοσυνθετικών ενζύμων των ΛΤ  και των υποδοχέων τους στα κύτταρα της φλεγμονής και άλλα, όπως τα λεία μυϊκά κύτταρα και τα επιθηλιακά. Το τελικό αποτέλεσμα είναι είναι ένα περιβάλλον στο οποίο η σύνθεση των ΛΤ εισφέρει στην έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας και τη προσέλευση και συγκράτηση περισσοτέρων κυττάρων φλεγμονής μέσω αμέσων χημοτακτικών επιδράσεων και μέσω της συνεχιζόμενης παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών, και χημοκινών.
Στους μεσολαβητές της φλεγμονής που ενισχύουν τη σύνεθση των ΛΤ περιλαμβάνονται η ιντερλευκίνη-4, η ινετρλευκίνη-5, ο μετασχηματικός αυξητικός παράγων β, και άλλοι. Επίσης, η (ορμόνη) λεπτίνη που εκκρίνεται από τα αδιποκύτταρα σε συχέτιση με τη συνολική μάζα λίπους του σώματος, έχουν επίσης ευοδωτική δράση στην αύξηση της παραγωγής των ΛΤ υποδηλώνοντας μια πιθανή συνεργητική σύνδεση μεταξύ της παχυσαρκίας και του άσθματος. Η ρύθμιση της παραγωγής των ΛΤ, επίσης, φαίνεται να υπάρχει στο γενετικόεπίεπδο, καθώς πολυμορφισμοί στις προαγωγικές περιοχές των γονιδίων της συνθετάσης 5-LO και LTC4, έχει ταυτοποιηθεί και μπορεί να εισφέρει στις πνευμονοπάθειες και επηρεάζει τη θεραπευτική έκβαση των αντι-ΛΤ φαμάκων.
Η βιολογική δράση των ΛΤ μεσολαβείται από της ρυθμισμένη έκφραση, τη κατανομή και την ενεργοποίηση των υποδοχέων τους. Ειδικοί επιφανειακοί υποδοχείς κυττάρων για το LTB και τα cysLT ευρίσκονται σε διάφορα κύτταρα των πνευμόνων και της φλεγμονής. Τα επίπεδα εκφράσεως αυτών των υποδοχέων μπορούν να μεταβάλλονται από μια δέσμη παραγόντων, όπως οι κυτοκίνες, οι χημοκίνες, τα ΛΤς, και άλλοι μεσολαβητές των οποίων οι συγκεντρώσεις ποικίλουν με την ένταση της παθολογικής εξελίξεως.
βιολογική δράση
Τα ΛΤ εκλύουν διάφορες σημαντικές επιδράσεις στους πνεύμονες, όπως προαγωγή της στρατολογήσεως και τηςς προσκολλήσεως κυττάρων φλεγμονής, έκριση τραχειοβρογχικής βλέννης, βρογχσόσπασμο και αύξηση της βρογχικής διαπερατότητας. To LTB₄ είναι ένας ισχυρός χημοελκυστής και ενεργοποιητής των λευκοκυττάρων, όπως τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα και τα ηωσινόφιλα. Ως παράδειγμα, η ενδοτραχειακή ενστάλλαξη LTB₄ επάγει τη στρατολόγηση ουδετεροφίλων στους αεραγωγούς χωρίς να μεταβάλλει την διαπερατότητα των αγγείων. Τα LTB4 είναι αναγνωρισμένος διεγέρτης αυτοκρινών δράσεων των ουδετεροφίλων και ασκεί αντιαποπτωτικές δράσεις, για την παράταση της επιβιώσεως των οθυδετεροφίλων και των ηωσινοφίλων. Εμλπέκονται, επίσης, στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των Τ-λεμφκυττάρων στο άσθμα, δρώντας σε συνεργασία με τις κυτοκίνες και χυμοκίνες στην επαγωγή της μεταναστεύσεως των Τ-λεμφοκυττάρων σε θέσεις όπου διαδραματίζονγαι φλεγμονώδεις διεργασίες.
Τα cusLT είναι ισχυροί μεσολαβητές του βρογχοσπάσμου, ως απόρροια των αλλεργικών και άλλων ερεθισμάτων, και είναι ισχυρότερα της ισταμίνης στην έκλυση βρογχοσπάσμου, στον άνθρωπο. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων τους αποδυναμώνει το βρογχοσπαστικό τους αποτέλεσμα έναντι ποικιλίας ερεθισμάτων, όπως η αλλεργία, η εισπμοή κρύου αέρα, η άσκηση, η εισπνοή αδενοσίνης, υποστηρίζοντας, έτσι, τον κεντρικό ρόλο των ΛΤ στην απόφραξη των αεραγωγών. Πλέον των βρογχοσπαστικών τους ιδιοτήτων, τα cysLT εισφέρουν σημαντικά στην προσέλκυση και την παραμονή των λυττάρων φλεγμονής στους πνεύμονες, επάγουν την παραγωγή κυτοκινών, από τα ηωσινόφιλα και τα σιτευτικά κύτταρα και αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα. ΤΑ cysLT, επίσης, ασκούν διάφορες δράσεις στα δενδριτικά κύτταρα, επηρεάζουν την ανάπτυξή τους, την μετακίνησή τους, και τις ανοσοτροποποιητικές τους λειτουργίες. Δεδομένης της σημασίας των δενδριτικών κυττάρων στη λειτουργία των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, τα ΛΤ διαδραματίζουν ένα πρόσθετο, σημαντικό, ρόλο στην παθογένεια του άσθματος.
υποδοχείς
Η βιολογική δράση των ΛΤ ασκείται μέσω διαντιδράσεωνμε τους ειδικούς, συνδεδεμένους με G-πρωτεΐνη στη διαμεμβρανική θέση 7 υποδοχείς. Έουν ταυτοποιηθεί δύο υποδοχείς, ο BLT1 και BLT2 για τα LTB4 και LTB2, που είναι υψηλής και χαμηλής συγγένειας με τα LTB4 αντίστοιχα. O BLΤ1 δεν εκφράζεται ισχυρά στους πνεύμονες, αλλά είναι παρών σε ποικιλία λευκοκυττάρων όπως τα ουδετερόφιλα, τα ηωσινόφιλα, και τα CD4+ και CD8+λεμφοκύτταρα. Ο BLT2 εκφράζετα ευρέως σε όλους τους ανθρώπινους ιστούς,  και, επίσης, στα λευκοκύτταρα. Επιπλέον, έχουν ταυτοποιηθεί δύο ειδών υποδοχείς για τα ΛΤ1 και 2, που ευρίσκονται σε όλους τους κυτταρικούς τύπους. Η έκφραση του LT1 στα λεία μυικά κύτταρα είναι πρωτογενώς υπεύθυνοι για τον βρογχόσπασμο επί άσθματος, ως αποτέλεσμα της από την αλλεργία επαγωγής της παραγωγής των ΛΥ1 και ο στοχευμένος ανταγωνισμός του υποδοχέως αυτού έχει δειχθεί ότι προσφέρει πρόσθετο θεραπευτικό πλεονέκτημα στης θεραπεία του άσθματος.
Η έκφραση του LTB4 και των υποδοχέων ΛΤ μπορεί να τροποποιηθεί από τις κυτοκίνες, και άλλους παράγοντες που ευρίσκονται στο μικροπεριβάλλον του σε παθολογική κατάσταση ευρισκόμενου πνευμονικού ιστού. Π.χ., η ινγερφερόν -γ διεγείρει τους BLT1 στα μακροφάγα, ενώ η ιντερλευκίνη-4 και -13 οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες πιστεύεται ότι διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην παθογένεια του άσθματος, καθώς αναβαθμίζουν την έκφραση των cysLT. Επομένως, οι δράσεις των ΛΤ στις πνευμονοπάθειες που εμπλέκονται  προφανλώς διαμεσολαβούνται από πολύπλοκες διαντιδράσεις μεταξύ LRB4 και υποδοχείς cysLT και τη ρυθμισμένη /απορρυθμισμένη παραγωγή LTB4 και cysLT.
Καθώς οι υποδοχείς LTB4 και LTC4 συντίθενται εντός των κυττάρων, η παορυσία νέων ενδοκυττάριων υποδοχέων που μεσολανούν τις ενδοκρινείς δράσεις των LTB4 και csyLT έχει, έχει από μαρού υποτεθεί. Ο πυρηνικός υποχέας PPAR-a (peroxisome proliferator-activated receptor alpha ήταν το πρώτο μόριο που ταυτοποιήθηκε ως υποδοχέας για το LTB4 και μπορεί να εμπλέκεται στη ρύθμιση της μεταγραφής των γονιδίων που εμπλέκονται στην αδρανοποίηση και κάθαρση των LTB4. έχει υποτεθεί, επιπροσθέτως, ένας ενδοκυττάριος υποδοχέας cysLT, βάσει της ικανότητας των cysLT να απελευθερώνουν ιντελευκίνη-4 από τα κηωσινόφιλα, των οποίων η μεμβράνη έχει υπσοτεί αύξηση της διαπερατότητάς της συγκριτικά με τα ηωσινόφιλα που δεν έχουν την μεταβολή αυτή.
.Τα λευκοτριένια στις αναπνευστικές παθήσεις    
Τα λευκοτριένια και οι υποδοχείς τους εμπλέκονται σε μεγάλο αριθμό πνευμονοπαθειών, που καταχωρούνται στον πίνακα. 

Οι  μηχα νισμοί αυτοί έχουν διεξοδικότερα μελετηθεί στο άσθμα. Πράγματι, έχει ανανγνωρισθεί ότι οι συγκεντρώσεις ΛΤ είναι αυξημένες στο BAL ασθματικών ασθενών και πειραματοζώων, συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες. Η αναστολή της βιοσυνθέσεως των ΛΤ ή η εξάνλτηση των cysLT μέσω της αναστολής cysLT1 μειώνει την φλεγμονη λόγω αλλεργίας, και την υπεραντιδραστικότητα στα ποντίκια και κλινικά δραστικοί αναστολείς και ανταγωνιστές της συθέσεως των cysLT έχουν ηδη αναπτυχθεί και διατίθενται στη θεραπευτική του άσθματος. Πρόσφατα, έχει αναγνωρισθεί ότι τα ΛΤ επηρεάζουν την ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων και την ανοσοτροποιητική τους δράση, που μπορεί να οδηγήσει στην εισαγωγή νεών φαρμακευτικών προϊόντων. 
Πέραν του άσθματος, αυξημένα είπεδα ΛΤ έχουν αναγνωρισθεί στο BAL ή την εκπνεόμενο αέρα ασθενών με πνευμονία, κυστική ίνωση, πνευμονικό καρκίνο, ΧΑΠ, και ιδιοπαθή πνευμονική Ίνωση, ΙΠΙ. Παρ΄όλο ότι διατίθεται περιορσιμένος αριθμός βιβλιογραφικών αναφορών, φαίνεται ότι τα LTB4 και cysLT εμπλέκονται οριστικ΄λα στην παθογένεια της ΙΠΙ. Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί συντηρητική ενεργοποίηση της 5-LO στον πνευμονικό ιστό ασθενών με ΙΠΙ και η ΙΠΙ από μπλεομυκίνη χαρακτηρίζεται από αύξηση στον πνεύμονα της παραγωγής cysLT και αποδυναμώνεται από τη διάσπαση του γονιδίου 5-LO. Μεταξύ άλλων μηχανισμών τα ΛΤ φαίνεται ότι επάγουν τον προϊνωτικό φαινότυπο μέσω αυξήσεως των κυττάρων της φλεγμονής και επαγωγής του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών και της παραγγής κολλαγόνου.
Το φαινόμενο του διακυτταρικού μεταβολισμού μπορεί να εισφέρει στην αύξηση της βιιοσυνθέσεως των ΛΤ που παρατηρείται στις πνευμονοπάθειες, όπως το άσθμα και η ίνωση. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες τα πνευμονικά επιθηλιακά κύτταρα  μεταβολίζουν αραχιδονικό οξύ, κατ΄αρχή μέσω της οδού της κυκλογενάσης, που δηγεί στο σχηματισμό αντιφλεγμονώδους, αντιινωτικής και βρογχοδασταλτικής PGE2 (προσταγλανδίνης Ε2). Σε παθολογικές συνθήκες, η βλάβη ή η δυσλειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων απολήγει σε διαταραχή της δραστηριότητας της κυκλοξυγενάσης με αποτέλεσμα τη μείωση της απραγωγής της PGE2. Συνεπώς, υπάρχει  αυξημένη διαθεσιμότητα ελέυθερου αραχιδονικού οξέος, που μπορεί να μεταβολιστεί από τα, παρακείμενα στα επιθηλιακά κύτταρα, λευκοκύτταρα. Ο διακυτταρικός μεταβολισμός του αραχιδονικού οξέος απολήγει σε αυξημένη απραγωγή ΛΤ από τα λευκοκύτταρα και μπορεί να εισφέρει στις φλεγμονώδεις διαδικασίες και τον βρογχοσπαστικό φαινότυπο διαφόρων αναπνευστικών παθήσεων. Είναι ενδιαφέφρον να προστεθεί, ότι τα ΛΤ έχουν δείξει αντιμικροβιακή δράση και εμπλεκονται στους προστατευτικούς μηχανισμούς, σε πειραματικές διατάξεις, σε προσβληθέντα από πνευμονία, γεγονός που καταδεικνύει ότι δεν είναι όλες οι δράσεις των μεσολαβητών αυτών βλαπτικές. βλέπε: αντιλευκοτριενικά φάρμακα