Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Λιπίδιο που αποτελείται από ένα σκελετό γλυκερόλης, επί του οποίου είναι συνδεδεμένα δύο μόρια λιπαρών οξέων και μια φωσφορική ομάδα. βλ.: φωσφολιπίδια.Αμφιπαθή οργανικά μόρια που συμμετέχουν στη δομή της κυτταροπλασματικής μεμβράνης και (σε ορισμένους οργανισμούς) στη δομή του κυτταρικού τοιχώματος.

Λιπίδια πνευμονικού ιστού

οι λιπιδικοί μεσολαβητές στον πνέυμονα, στις πνευμονοπάθειες και την ομοιοστασία.

                     ΛΙΠΙΔΙΚΟΙ ΜΕΣΟΛΑΒΗΤΕΣ

περίληψη. Οι λιπιδικοί μεσολαβητές συνιστούν προϊόντων που προέρχονται από την ενζυματική υδρόλυση των φωσφολιπιδίων, οι οποίοι δρουν μέσω υποδοχέων, για την πρόκληση ευρείας σειράς βιολογικών φαινομένων. Οι γνωστότεροι λιπιδικοί μεσολαβητές είναι ο "ενεργοποιητής των αιμοπεταλίων" και τα εικοσανοειδή, οι οξυγονομένοι μεταβολήτες στους οποίους περιλαμβάνοται τα προστανοειδή, τα λευκοτριένια και οι λιποξίνες. Τα μόρια αυτά συντίθενται κια απελευθερώνονται εντός λεπτών, εκ διεγέρεως των αγωνιστών τους, σχεδόν από όλα τα είδη κυττάρων, του μυελού των οστών και πνευμονικής προελεύσεως, που εμφανίζουν εξωκρινή και αυτοκρινή χαρακτηριστικά και επηρεάζουν σχεδόν κάθε βιολογική διεργασία. Η σύνθεση των λιπιδικών μεσολαβητών ρυθμίζεται από, και τροποποιεί πολλές δράσεις, πολυπεπτιδίων, όπως ορμόνες, και κυτοκίνες. Εν όψει τις πολυποίκιλης δράσεώς τους, οι λιπιδικοί μεσολαβητές  εμπλέκονται σε μεγάλη ποικιλία πνευμονοπαθειών, όπως το άσθμα, οι διάμεσες πνευμονοπάθειες, οι πνευμονικές αγγειοπάθειες, και η οξεία πνευμονική βλάβη. Αναγνωρίζονται, επίσης, ότι συνεισφέρουν σε ομοιστατικές ή προστατευτικές δράσεις όπως η σύμφυτη ανοσία. Υπερπαραγωγή παθολογικών λιπιδικών μεσολαβητών, αλλά και, αντίθετα, η υποαραγωγή προστατευτικών μεσολαβητών, εμπλέκεται στην παθογένεια διαφόρων παθολογικών καταστάσεων. Στην καθημερινή κλινική πράξη έχουν, ήδη, εισαχθεί ποικιλία φασρμακολογικών παραγόντων, που αναστέλλουν είτε τη σύνθεσή τους ή τους υποδοχείς μέσω των οποίων εκδηλώνουν τη φαρμακολογική τους επίδραση και υπάρχουν στον ορίζοντα πρόσθετες εφαρμογές ανάλογων θεραπειών.    
εισαγωγή. Ο όρος 'λιπιδικοί μεσολαβητές', γενικώς αναφέρεται στα ενζυηματικά παράγωγα των φωσφολιπιδίων της κυτταρικής μεμβράνης, που εκκρίνονται και δρουν υπό συγκεντρώσεις νανομοριακού βάρους στα κύτταρα στόχους, στις περισσ΄τοερε ςτων περιπτώσεων μέσω υποδοχέων G-πρωτεΐνης. Στις ουσίες υτές παριπλαμβ΄πανεται  ενεργοποιητής των αιμοπεταλίων, PAF, όπως και οξυγονομένοι μεταβολίτες των εξ 20-C λιπαρού οξέος, του αραχιδονικού οξέος, που αθροιστικά ονομάζονται εικοσανοειδή. Τα καλύτερα μελετηθέντα εικοσανοειδή είναι τα προστανοειδή (προσταγλανδίνες), η θρομβοξάνη, τα λευκοτριένια και οι λιποξίνες. Παρ΄όλο ότι αρχικά περιγράφηκαν με βάση την ικανότητά τους να προκαλούν βιολογικές αποκρίσεις, όπως σύσπαση των λείων μυϊκών ινών, οίδημα, και συνάθροιση αιμοπεταλίων, οι λιπιδικοί μεσολαβητές είναι ήδη γνωστοί να επηρεάζουν μια ευρύτερη σειρά βιολογικών αντιδράσεων, όπως η φλεγμονή και οι ανσοαπαντήσεις, μέχρι την χρόνια ιστική ανδιαμόρφωση, και την καρκινογένεση. Στην πραγματικότητα, μπορεί σπάνια να συναντηθεί μια βιολογική διεργασία, στην οποία τα μόρια αυτά δεν εμπλέκονται. Κατά συνέπεια, μεγάλη ποικιλία φαρμακοθεραεπυτικών προϊόντων βασίζονται στους λιπιδικούς μεσολαβητές, ενώ άλλα ευρίσκονται στον ορατό μας ορίζοντα.
Ιστορικά δεδομένα. Οi προσταγλανίδενες, όχι ακριβώς με την έννοια που τους κατανοούμε σήμερα, ήταν γνωστοί από τη δεκαετία του 1930. Αρχικά, ο Von Euler αναγνώρισε μια συσταλτική δραστηριότητα στα λεία μυϊκά κύτταρα των κυστιδίων των όρχεων και του πρστάτη, αποδιδόμενη σε μια ουσία που, γι αυτό, ονόμασε προσταγλανδίνη κια, ακολούθως, οι Feldberg και Kellaway   περιέγραψαν μια αντίστοιχη βιοδραστικότητα, οφειλόμενη στο δηλητήριο της κόμπρας, ικανού να προκαλέσει πολύ ισχυρή μυϊκή σύσπαση στα πνευμονικά λεία μυϊκά κύτταρα, που την αποκάλεσαν "ουσία βραδείας αντιδράσεως". Κατά τα επόμενα 40 χρόνια, η ουσία βραδείας αντιδράσεως, αποδείχτηκε ότι αποτελεί μίγμα λευκοτριενίων και ότι οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια, είναι μέλη μιας οικογένειας λιπιδικών μεσολαβητών, παραγομένων με ενζυματική οξυγόνωση του αραχιδονικού οξέος. Η σύνθεση των προασταγλανδινών αρχίζει με τη δράση της κυκλοξυγενάσης, ενώ των λευκοτριενίων, με τη δράση της λιποξυγενάσης-5. Το 1982,  το βραβείο Νobel για την Ιατρική  και τη Φυσιολογία παραχωρήθηκε από κοινού στους Sune Bergstrøm, John Vane, and Bengt Samuelsson για την εργασία τους στα εικοσανοειδή. Ακολούθως, αναγνωρίστηκλαν πολλές άλλες οικογένειες εικοσανοειδών, μέσω άλλων συσνδυασμών λιποξυγενάσης, των λιποξινών. κια μεταβολιτών του P450 του αραχιδονικού οξέος (βλ.: φωσφολιπίδια, η σύνθεση των λιπιδικών μεσολαβητών).
δράσεις  των λιπιδικών μεσολαβητών στους πνεύμονες. Όπως σημειώθηκε στην εισαγωγή, οι λιπιδικοί μεσολαβητές αναγνωρίζονται, ήδη, ότι επηρεάζουν ολόκληρο το φάσμα των βιολογικών απαντήσεων, από το επίεπδο της συσπάσεως των λείων μυϊκών ινών των αεραγωγών, μέχρις τις πλέον σταθερές ενδοκυττάριες επιδράσεις όπως η αντιγραφή και η ρύθμιση της αναπτύξεως. Οι βασικότερες από τις δράσεις τους συνοψίζονται στον επόμενο πίνακα.

Πολλοί από τους λιπιδικούς μεσολαβητές  εμφανίζουν επικαλυπτόμενη δραστηριότητα, όπως, οι PGD2, TxA2, cysLTs, PAF  προκαλούν βρογχόσπασμο, ενώ οι PGD2, PAF, LTB4, and cysLTs Οι επιδράσεις των καθ΄εκαστου λιπιδικού μεσολαβητού είναι εξαρτώμενες. Π.χ., η δράση της PGE2 μπορεί είτε να προάγει ή αναστέλλει την πραγωγή προφλεγμονδών κυτοκινών όπως και την αποκόλληση των ουδετεροφίλων από τα τοιχώματα των αγγείων και αυτό μπορεί, τουλάχιστον εν μέρει, να αντανακλά το ρόλο των διακριτών υποδοχέων ΕΡ σε διαφορετικά κύτταρα ή καταστάσεις. Πολλά από τα μόρια αυτά αντιτίθενται ή ανταγωνίζονται τις δράσεις των άλλων. ροκαλούν προσέλκυση λευκοκυττάρων.  
Οι λιπιδικοί μεσολαβητές στις πνευμονοπάθειες και την ομοιόσταση. Ο καθορισμός της εμπλοκής των (λιπιδικών) μεσολαβητών στην παθογένεια πνευμοοπαθειών βασίζεται στην ικανοποίηση τριών κριτηρίων: (α) Εάν αναγνωρίζονται σε κατάλληλα σωματικά υγρά, ιστούς ή μπορεί να παραχθούν από τα σχετικά κύτταρα (2) η εφαρμογή τους σε πειραματικές διατάξεις αναπαράγει τα παθολφυσιολογικά χαρακτηριστικά της παθήσεως και, (γ) η χορήγηση ανταγωνιστικών παραγόντων ή η αναστολή με φαρμακολογικά ή ανοσολογικά μέσα ή γενετικές μεθόδους βελτιώνει τις εκδηλώσεις της παθήσεως. Με τα κριτήρια αυτά, οι λιπιδικοί μεσολαβητές, έχει δειχθεί ότι, εμπλέκονται σε σωρεία παθολογικών καταστάσεων του αναπνευστικού συστήματος, οι κυριότερες των οποίων καταχωρούνται στον πίνακα 2. 

Η σχέση μεταξύ λευκοτριενίων και άσθματος έχει σταθερά αποδειχθεί και έχει συγκεντρωθεί πληθώρα παρατηρήσεων επί της εμπλοκής των λευκοτριενίων στην παθογένεια της ΧΑΠ, της οξεάις πνευμονικής βλάβης, και των διάμεσων πνευμονοπαθειεών. Επίσης, έχει αναγνωριστεί εμπλοκή των προσταγκανδινών στην παθοο΄γενεια του άσθματος και των προσταγλανδινών και των λευκοτριενίων στην παθογένεια του πνευμονικού καρκίνου και τη διατήρηση της ομοιστασίας του οργανισμού. Σημειώνεται η προστατευτική δράση της PGI2 στα πνευμονικά αγγεία, της PGE2 και των λιποξινών στο άσθμα, της PGE2 στις ινωτικές πνευμονοπάθειες, και των λευκοτριενίων στην αντιμικροβιακή άμυνα.  Όπως έχει δειχθεί, το επίπεδο μιας παθολογικής καταστάσεως μπορεί να αποτιμηθεί αό το βαθμό υπερπαραγωγής βλαπτικών, σπαστικών, προφλεγμονωδών λιπιδικών μεσολαβητών, όπως οι LTs, PGD2 και PAF,αλλ΄επίσης και από την υποπαραγωγή προστστευτικών, χαλαρωτικών, αντιφλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως οι PGE2, PGI2 και οι lipoxins). Παρ΄όλο ότι οι καταστάσεις σχετικής ανεπάρκειας λιπιδικών μεσολαβητών δεν έχουν λέπτομερώς κατανοηθεί, στα σχετικά απραδείγματα περιλαμβάνονται η ανεπάρκεια της συνθέσεως της PGI2 επί πρωτοπαθούς πνευμονικής υπερτάσεως, των λιποξινών στο άσθμα, και της PGE2 στην ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση.  Έτσι, η προφλεγμονώδης δράση  των λευκοτριενίων μπορεί να θεωρηθεί προστατευτική μάλλον, παρά καταστροφική, συπό την έννοια της αντιμικροβιακής προστασίας, ενώ, όπως είναι ήδη γνωστό, μπορεί να επισημανθεί η ικανότητα της συνθέσεως των λευκοτριενίων έχει, σχετικά διαταραχθεί όπως συμβαίνει επί λοιμώξεων HIV και επί δυσθρεψίας. Οi αντιφλεγμoνώδεις δράσεις των PGE2 μπορεί να καταλήξει σε καταστροφικές συνέπειες υπό την έννοια της αντιμικροβιακής προστασίας, και η αυξημένη επηρρέπεια στις λοιμώξεις μπορεί, επίσης, να είναι συνακόλουθη καταστάσεων υπερπαραγωγής PGE2, όπως συμβαίνει εποί καρκίνου κια παρωχημένης ηλικίας. 
θεραπευτικές στρατηγικές για τη μείωση της συνθέσεως ή της δράσεως των λιπιδικών μεσολαβητών. Δεδομένης της σημασίας των λιπιδικών μεσολαβητών, στις παθοφυσιολογικές εξελίξεις παθ΄σηεων και νόσων, έχουν καταβληθεί προσπάθειες θεραπευτικής τροποποιήσεως της βιολογικής συμπεριφοράς τους, ή των ιστικών συγκεντρώσεών τους. Στις γενικές θεωρήσεις περιλαμβάνονται: [1] εφαρμογή δυνητικά ωφέλιμων ουσιών (ή υπερέκφρασεως των γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνεθσή τους) [2] αναστολή της συνθέσεως, όσων εξ αυτών έχουν δυσμενείς επιδράσεις, [3] αναστολή της φαρμακολογικής τους δράσεως. Και οι τρεις αυτές στρατηγικές έχουν  με επιτυχία δοκιμαστεί στην κλινική πράξη. [α] συστηματικές ή με εισπνοές χροηγήσεις PGI2, PGE2, ή αναλόγων, για τη θεραπεία των πνευμονικών αγγειοπαθειών. [β] αναστολή των COX, για τη θεραπεία του πόνου, του πυρετού, και του καρκίνου, και της 5-LO για τη θεραπεία του άσθματος. [γ] χορήγηση αναστολέων των υποδοχεών τους, όπως των cystLT, για τη θεραπεία του άσθματος.
Ως γενικός κανόνας ισχύει ότι, η ειδικότητα της δράσεώς τους αυξάνεται σε προηγούμενη μόρια, κατά τη διαδικασία της μεταβολικής τους οδού, και στην εντόπιση ειδικών υποδοχέων. Πχ., ένας αναστολέας τοης 5-LO θα έχει μεγαλύτερη ειδικότητα παρ΄ό,τι ένας αναστολέας των προσταγλανδινών, αλλά πολύ μικρότεη ειδικόττηα, παρ΄ότι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων cystLΤ1. Η επίτευξη μέγιστου επιπέδου ειδικότητας, εν τούτοις, εξαρτάται από την υπό θεραπεία πάθηση, και του διαφορετικού ρόλου που οι μεσολαβητές διαδραματίζουν στην παθογένειά τους. Εάν, πχ., πρόκειται για θεραπεία του άσθματος, όπου σχετίζονται μόνο οι υποδοχείς των systLT, που δρουν μέσω των systLT1 ένα αναστολέας τν υποδοχέων αυτών αναμένεται θεραπευτικά επωφελής. Αντίθετα, εάν οι systLT2 επίσης μεσολαβούν δράσεις των systLT σχετικά με το άσθμα, τότε μάλλον ένας αναστολέας των 5-LO αναμένεται να έχει καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα. 
Η διαφορά μεταξύ λιπιδικών και πεπτιδικών μεσολαβητών. εΕίναι ενδιαφέρον να τονιστεί ότι οι λιπιδικοί μεσολαβητές έεμφανίζουν αξιόλογες ομοιότητες με τους πεπτιδικούς μεσολαβητές, όπως ιδια΄τιερα με τις κυτοκίνες. Όπως οι κυτοκίνες, οι λιπιδικοί μεσολαβητές έχουν την ικανότητα να προκαλέσουν μεταβολές ενδοκυττάριων σημάτων που, εν τέλει, επηρεάζουν κάθε άποψη της κυτταρικής βιολογίας. Όπως οι κυτοκίνες, οι λιπιδικοί μεσολαβητές εμφανίζουν λειτουργικό πλεονασμό. και ομοιάζουν με τις κυτοκίνες στην εκδήλωση εξάρτησης στη δράση τους., από τις συνθήκες του μικροπεριβάλλοντος. Τέλος, ζεύγη λιπιδικών μεσολαβητών επιδιεκνύουν λειτουργική αντίθεση, μια σχέση yin-yang στις δράσεις τους. Εν τούτοις, σημειώνονται και σημαντικές διαφορές, στις μεταξύ τους δράσεις. Ειδικότερα, ενώ οι λιπδικοί μεσολαβητές μπορούν, θεωρητικά να εξομοιώσουν όλες τις δράσεις των κυτοκινών, αντίθετα, οι λιπιδικοί υποδοχείς εμφανίζουν δράσεςι τις οποίες, γενικά, οι κυτοκίνες στερούνται. Στις διαφορές τους περιλαμβάνονται η δυνατότητα των λιπιδικών μεσολαβητών να ρυθμίζουν τη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών, τηην αγγειακή διαπερατότητα, και τη συγκέντρωση αιμοπεταλίών. Μια άλλη διαφορά έγκειται στο γεγονός της προσωρινής συνθέσεώς τους. Ενόσω η παραγωγή κυτοκινών, γενικά, προϋποθέτει μεταφραστικές τροποποιήσεις, τείνουν να χρειάζονται μεγαλύτερο χρόνο παραγωγής, περίπου μερικών ωρών. Αντίθετα, επειδή τα ένζυμα που αναγκαιούν για τη σύνθεση των λιπιδικών μεσολαβητών μπορούν να διατεθούν σε διάστημα μόλις 1-15 λεπτών, μετά την έκθεση στον σχετικό αγωνιστή. Για το λόγο αυτό, οι λιπιδικοί μεσολαβητές είναι κατά πολύ σημαντικότεροι των κυτοκινών, στη διαμεσολάβηση πρώιμης και όψιμης απαντήσεως σε διάφορα ερεθίσματα. Επιπλέον, επειδή τα ένζυμα που εμπλέκονται στη βιοσύνθεσή τους μπορεί να αναβαθμίζονται με επαγωγή ή φωσφορυλίωση, σε απάντηση ερεθισμάτων ή άλλων μεσολαβητών, μπορεί να εμφανίζονται επακόλουθα κύματα παραγγής λιπιδικών μεσολαβητών επιτρέποντας στις ουσίες αυτές να παράγονται σε όψιμα στάδια μιας βιολογικής αποκρίσεως. Η περαιτέρω κατανόηση της βιολογίας των λιπιδικών μεσολαβητών μα τους πεπτιδικούς μεσολαβητές, όπως οι κυτοκίνες, οι αυξητικοί παράγοντες, οι πρωτεάσες, και η ισταμίνη, απολήγει στην εκίμηση των μεταξύ τους αντεπιδράσεων. Στην πραγματικότητα, οι λιπιδικοί μεσολαβητές μπορούν να τροποποιούν την έκφραση των πεπτιδικών μεσολαβητών όπως και τις επιδράσεις τους και, αντίθετα, οι πεπτιδικοί μεσολαβητές μπορούν να τροποποιούν το ρυθμό μετασχηματισμού των ενζύμων που σχηματίζουν εικοσανοειδή, καθώς, επίσης, και τους υποδοχείς τους. Με την έννοια των διαπλεκόμενων αυτών δικτύων οι κυτοκίνες, στην πραγματικότητα, μεσολαβούν πολλές δράσεις των λιπιδικών μεσολαβητών, και αντίθετα. Η αναγώριση των αντεπιδράσεων αυτών, έχει πρωτεύουσα φυσιολογική σημασία όπως και θεραπευτικές συνέπειες. 

 βιβλιογραφία