Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Όλες οι μορφές συγγενεύουν κι όμως, καμμιά δεν μοιάζει με την άλλη: Είναι μια χορωδία που διαλαλεί την κρυφή τέχνη του Θεού

                                                                                                    Γκαίτε

περιεχόμενα

περίληψη

εισαγωγή

κλινικοί φαινότυποι:

ΧΑΠ- φαινότυποι Ι
ΧΑΠ- φαινότυποι ΙΙ
ΧΑΠ- φαινότυποι ΙΙΙ
ΧΑΠ- φαινότυποι ΙV
ΧΑΠ- φαινότυποι V

ρύθμιση της θεραπείας, ανάλογα με το στάδιο κατά βαρύτητα

[α] Ασθενείς με βρογχίτιδα ή εμφύσημα, χωρίς παροξύνεις

[β] ο φαινότυπος του συνδρόμου επικαλύψεως  "άσθμα-ΧΑΠ"

[γ] ο φαινότυπος του πνευμονικού εμφυσήματος

[δ] ο φαινότυπος της χρονίας βρογχίτιδας

[ε] ο φαινότυπος της καρδιοπνευμονικής νόσου

χαρακτηρισμός φαινοτύπων

περιπτώσεις ασαφούς φαινότυπου

Θεραπεία της ΧΑΠ, τύπου Α

θεραπεία της ΧΑΠ τύπου Β

Θεραπεία της ΧΑΠ, τύπου C

εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή

Θεραπεία της ΧΑΠ, τύπου D

αναστολείς φωσφοδιεστεράσης 4

βλεννολυτικά

λοιμώξεις ως αίτιο παροξύσνεως της ΧΑΠ

αντιβιοτικά στη σταθεροποιημένη ΧΑΠ

θεραπευτικοί αλγόριθμοι στη ΧΑΠ

πρόσθετη βιβλιογραφία

βλέπε:COPD Phenotypes and Biomarkers: Introducing Personalised Medicine. Alexandros G. Mathioudakis, Victoria Chatzimavridou-Grrigoriadou, Alexandru Corlateanu, Georgios A. Mathioudakis and Peter MA. Calverley. Current Respiratory Medicine Reviews, 2013,9,372-378

περίληψη
Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια είναι φλεγμονώδης, ετερογενής πάθηση, με παθολογοανατομικές αποκλίσεις, κλινικές  παραλλαγές και εξωπνευμονικές εκδηλώσεις που καθορίζουν τη συνολική επιβάρυνση της παθήσεως, επιτείνουν την ανικανότητα και καθιστούν τη ΧΑΠ μια συστηματική πάθηση. Η ΧΑΠ αρχικά ορίστηκε ως ομάδα διακριτών κλινικών και παθοφυσιολογικών οντοτήτων, κυρίως χρονία βρογχίτις και πνευμονικό εμφύσημα, με ευρήματα προοδευτικά επιδεινούμενου περιορισμού της εκπνευστικής ροής Λόγω της αιτιολογικής, παθοφυσιολογικής και θεραπευτικής τους ομοιότητας, οι διάφορες αυτές καταστάσεις ομαδοποιήθηκαν ώστε να αποτελούν μια παθολογική οντότητα, αναχαιτιζόμενη και θεραπεύσιμη, που χαρακτηρίζεται από επίμονη και εξελικτική μείωση της εκπνευστικής ροής απότοκη συνδυασμού επιδράσεως νόσου των μικρών αεραγωγών (αποφρακτική βρογχιολίτις), παρεγχυματικής καταστροφής (πνευμονικού εμφυσήματος) και της συντηρούμενης φλεγμονής των αεραγωγών, αντιδραστικής στην εισπνοή τοξικών σωματιδίων.
Την τελευταία δεκαετία η κλινικο-εργαστηριακή έρευνα για την ΧΑΠ έχει σημειώσει αξιοπρόσεκτη πρόοδο, αλλ' εν τούτοις, η πάθηση μετακινήθηκε από την 6            η αιτία θανάτου στην 3η, παρά το γεγονός ότι οι αντικαπνιστικές προσπάθειες επιτάθηκαν, τα αποτελέσματά τους βελτιώθηκαν (&) και πληθώρα επιμέρους ζητημάτων αναφορικά με την ΧΑΠ ως πολυσυστηματικής παθήσεως διαλευκάνθηκαν. Έχει κατανοηθεί ότι η ομαδοποίηση των ασθενών σε ομοιογενείς ομάδες, με παρόμοια χαρακτηριστικά, όπως ο ΒΜΙ, ο βαθμός του εμφυσήματος, η επιρρέπεια στις λοιμώξεις, το μέγεθος της αναστρεψιμότητας της αποφράξεως και η συχνότητα των παροξύνσεων, διευκολύνει το σχεδιασμό αποδοτικότερων θεραπευτικών προγραμμάτων, αν σκοπός είναι η προστασία των ασθενών από τις παρενέργειες της πολυφαρμακίας, αλλά και η υποστήριξή τους με φάρμακα χρήσιμα και αποδοτικά. Έτσι, η ανάγκη σχεδιασμού εξατομικευμένης θεραπείας, οδήγησε στην περιγραφή τριών φαινοτύπων ΧΑΠ, που από κοινού διαμορφώνουν 4 θεραπευτικές ομάδες, με βάση κλινικοανατομικά χαρακτηριστικά, παραμέτρους αναπνοής και  την επιρρέπεια στις  παροξύνσεις.
εισαγωγή
Στις  κατευθυντήριες οδηγίες (GOLD 2014), η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια είναι ετερογενής, προλήψιμη και θεραπεύσιμη πάθηση που εκδηλώνεται με περιορισμό της εκπνευστικής ροής, αναπνευστικά συμπτώματα και με σημαντικές εξωπνευμονικές εκδηλώσεις, που μπορεί να εισφέρουν στην νοσηρότητα και θνητότητα της παθήσεως. Ο περιορισμός της ροής επιδεινώνεται προοδευτικά (#) και οφείλεται σε παθολογική εξέλιξη χρόνιας φλεγμονής των πνευμόνων, που ενεργοποιούμενη από την εισπνοή τοξικών αερίων, αιωρούμενων σωματιδίων και καπνών, μπορεί να ανατροφοδοτείται παράγοντας καταρράκτη μεσολαβητών και στρατολογώντας κύτταρα της φλεγμονής.
Η χρόνια φλεγμονή συνεπάγεται τις διαταραχές στους αεραγωγούς (υπερτοφία/υπερπλασία/μεταπλασία καλυκοειδών κυττάρων, λείων μικών ινών, τραχειοβρογχικών αδένων) και διαταραχές στην αρχιτεκτονική του παρεγχύματος (πν. εμφύσημα). Η πνευμονική λειτουργία υποστρέφεται, βραδέως, προοδευτικά με αυξανόμενης εντάσεως συμπτώματα (βήχα, δύσπνοια, παραγωγή παθολογικής συστάσεως εκκρίσεων) (&). Καταγράφονται επεισόδια παροξύνσεων με επίταση των συμπτωμάτων, που αποτελούν δυσοίωνα σημεία για την ταχύτερη επιδείνωση της πνευμονικήςλειτουργίας (&) και μείωση της ποιότητας της ζωής (&). Αυξάνουν το οικονομικό και κοινωνικό κόστος, με νοσηλείες και απώλειες ημερών εργασίας.
Παρ΄όλο οι αποφρακτικοί ασθενείς, κυρίως, ταξινομούνται ανάλογα με την έκπτωση της πνευμονικής τους λειτορυγίας, όπως αποτυπώνεται από μια σπιρομετρική τιμή (π.χ., FEV1), στους περισσότερους ασθενείς, η συνολική επιβάρυνση της παθήσεως, οφείλεται στην ποικιλία των εξωπνευμονικών εκδηλώσεών της, που επιτείνουν την ανικανότητα και καθιστούν τη ΧΑΠ μια συστηματική πάθηση. Από τις συνηθέστερες εξωπνευμονικές εκδηλώσεις, οι καρδιοαγγειακές παθήσεις, η δυσλειτουργία των σκελετικών μυών, η οστεοπόρωση, και η κατάθλιψη/ευερεθιστότητα (&). Οι συνοσηρότητες κατατείνουν στην αύξηση των νοσηλειών και της θνητότητας, παράλληλα με την επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας (&). βλέπε: ΧΑΠ και ισχαιμία μυοκαρδίου.
Οι μεσολαβητές της φλεγμονής (κύτταρα και μόρια) δεν περιορίζονται στα πλαίσια του τραχειοβρογχικού δένδρου ή του πνευμονικού παρεγχύματος, αλλά διασπείρονται μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας σε ολόκληρο τον οργανισμό, πυροδοτώντας την εμφάνιση συνοσηροτήτων (&). Εναλλακτικά, η παρουσία χαμηλής εντάσεως, συστηματικής χρόνιας φλεγμονής, από μεγάλη ποικιλία εξωπνευμονικών πηγών, μπορεί να απελευθερώνονται μεσολαβητές της φλεγμονής ή να προκαλείται πολλαπλασιασμός κι ενεργοποίηση κυττάρων της φλεγμονής, που μεταφέρονται στους ευαίσθητους πνευμονικούς ιστούς, ενεργοποιώντας συνθήκες ευνοϊκές παθογενετικών μεταβολών, συμβατών με ΧΑΠ.
Είναι γεγονός ότι η συνεχής προσφορά νέων ενδείξεων σε διάφορες ιατρικές περιοχές συνεπάγεται ότι οι κατευθυντήριες οδηγίες και οι θέσεις ομοφωνίας πρέπει να αναθεωρούνται κατά περιόδους, προκειμένου να ενσωματώνουν τα νέα δεδομένα, με τα οποία βελτιώνεται η διάγνωση των παθήσεων και η θεραπεία των ασθενών. Στο πεδίο της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας έχουν από μακρού προταθεί κατευθυντήριες οδηγίες που διευκολύνουν τους ιατρούς από οποιαδήποτε ειδικότητα, να έχουν ολοκληρωμένη άποψη για την πολύπλοκη πάθηση της ΧΑΠ, και να διαθέτουν τις καλύτερες ενδείξεις στην καθημερινή κλινική πράξη.

Οι φαινότυποι της ΧΑΠ, αρχικά βασισμένοι σε μορφολογικά χαρακτηριστικά της εξωτερικής εικόνας των ασθενών (Dornholst), έχουν ήδη εξελιχθεί, ώστε να διασυνδέουν  κλινικά με εργαστηριακά/βιολογικά (βιοδείκτες) χαρακτηριστικά, συνήθως μέσω διαδικασιών βασισμένων στην επιστήμη της στατιστικής. Οι προσπάθειες συνεχίζονται με ευρύτατης κλίμακας κλινικές μελέτες, στις οποίες επιχειρείται να συνδυαστούν  μοριακές, γενετικές, κλινικοεργαστηριακές πληροφορίες, από μεγάλες φάλλαγες ασθενών με ΧΑΠ. Από τις μελέτες αυτές προσδοκάται να διατεθούν κλείδες καλύτερης κατανοήσεως των φαινότυπων της ΧΑΠ, που θα οδηγήσουν σε στοχευμένα και εξατομικευμένα θεραπευτικά προγράμματα, ώστε οι ασθενείς να λαμβάνουν φάρμακα χρήσιμα για την περίπτωσή τους και να μην φορτώνονται άλλα, που μελιγότερο/καθόλου όφελος, συνεπάγονται τις συνέπειες των παρενεργειών του (&).Υπάρχουν οι εξής επισημάνεις: [α] ΄'ενας φαινότυπος δεν είναι μοναδικός για τον κάθε ασθενή, ούτε ο κάθε ασθενής εμφανίζει το δικό του αποκλειστικά φαινότυπο. Όπως φαίνεται στο μη αναλογικό διάγραμμα του Venn, υπάρχουν επικαλύψεις αναφορικά με τον κάθε φαινότυπο της ΧΑΠ. Εντελώς πρόσφατα, ο Jørgen Vestbo (2014) έχει συμπεράνει ότι θα μπορούσαν να καταχωρηθούν οι επόμενοι φαινότυποι για την ΧΑΠ.

 Ρύθμιση της θεραπείας ανάλογα με τη βαρύτητα της παθήσεως Η
βαρύτητα της αποφράξεως των αεραγωγών, κατά παράδοση, αποτιμάται με την μείωση του FEV₁, ο οποίος αποτελεί και τη βασική κλείδα του θεραπευτικού σχεδίου.
σχήμα 1. Η φυσική ιστορία της ΧΑΠ, με βάση τoy διαχρονική έκπτωση του FEV1. Διαπιστώνεται ότι μετά κάθε παρόξυνση, η διαχρονική μείωση του FEV1 ακολουθεί  σε χαμηλόερο ισοϋψές, παράλληλη πορεία με την ετήσια μείωση επί υγιών. 
Έχει, όμως, ήδη κατανοηθεί ότι ο FEV₁, σχετίζεται σε πολύ περιορισμένο βαθμό με τα κλινικά χαρακτηριστικά της παθήσεως και δεν μπορεί να περιγράψει τη πολυπλοκότητά της (&). Επιπλέον έχει εγγενείς ατέλειες, επειδή καταλήγει σε υπερδιάγνωση της ΧΑΠ, μεταξύ των ηλικιωμένων, που φυσιολογικά έχουν μικρότερες τιμές FEV₁, λόγω των συνεπειών της ηλικιώσεως, και σε υποδιάγνωση της ΧΑΠ, στους νεότερους (ηλικίας <45 ετών), επειδή η μειωμένη τιμή του FEV1 μπορεί, ακόμη να παραμένει πάνω από το όριο του 80% της προβλεπόμενης τιμής του. Αποτέλεσμα αυτών των διαπιστώσεων ήταν η διέγερση του ερευνητικού ενδιαφέροντος προκειμένου να διαμορφωθεί ένα σύστημα κλινικοεργαστηριακής αξιολογήσεως της βαρύτητας της παθήσεως, με το οποίο θα μπορούσαν να περιγραφτούν καλύτερα τα πολύπλοκα χαρακτηριστικά της και να ταυτοποιηθούν υποομάδες ασθενών με τη μεγαλύτερη δυνατή ομοιογένεια, ώστε να διευκολυνθεί  ο καταλληλότερος θεραπευτικός σχεδιασμός. Ο απώτερος σκοπός είναι η χορήγηση των απολύτως αναγκαίων φαρμάκων, ώστε ο ασθενής να προφυλλάσσεται από τις παρενέργειες περιττών φαρμάκων, αλλά να μη στερείται το προσδοκώμενο ώφελος από τη λήψη των χρήσιμων.
Φαινοτυπικές διακρίσεις της ΧΑΠ είναι γνωστές, μετά την  περιγραφή τους από τον Dornholst, (βλέπε και 'κλινική εικόνα') τον 19ο αιώνα, ο οποίος περιέγραψες δύο διακριτές κλινικές εικόνες τον pink puffer (την εικόνα του αμιγώς εμφυσηματικού) και τον blue bloatter (την εικόνα του αμιγώς βρογχιτιδικού) (εικόνα 1 και εικόνα 2). Για πολλά χρόνια, εντούτοις, μετά την ίδρυση της GOLD (1998), υπεδείχθη ως μοναδικό κριτήριο ταξινομήσεως, κατα βαρύτητα, της ΧΑΠ, και οδηγού για τη διαμόρφωση θεραπευτικών σχημάτων, οι σπιρομετρικές τιμές ασθενών, για τους οποίους επεκλείσθη κάθε άλλο αίτιο χρόνιου περιορισμού της ροής και αποχρέμψεως. Η ΧΑΠ διακρίθηκε σε 4 στάδια βαρύτητας, και υποδείχθηκαν ιδιαίτερα θεραπευτικά σχήματα για το κάθε ένα από αυτά (πίνακας).
Η ΧΑΠ είναι ιδιαίτερα ετερογενής πάθηση κι επομένως, δεν είναι δυνατόν να οριστεί αποκλειστικά μεταβολές του FEV₁, μόνο (&) και εάν εξεταστεί από διαφορετικές απόψεις, που επηρεάζουν την εγκατάσταση, την παθογένεια και τα κλινικά χαρακτηριστικά της παθήσεως, διαπιστώνονται πολύπλοκες αντεπιδράσεις των παραμέτρων αυτών και του βαθμού στον οποίο ο καθένας υπεισέρχεται προκειμένου να διαμορφωθεί το κατ΄άτομο νόσημα, που γενικεύεται ως φαινότυπος ΧΑΠ. Η ποικιλία των απαντήσεων του κάθε ξενιστή και ο διαμορφούμενος φαινότυπος έχει διεγείρει το ερευνητικό ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια(&). Είναι πιθανό, ότι το γεγονός ότι οι θεραπευτικές αποτυχίες μπορεί να επηρεάσουν τη θνητότητα της παθήσεως, και να αναστρέψουν την εξέλιξη της παθήσεως οφείλεται στην ευρεία ετερογένεια, που καθιστά κάθε περίπτωση ξεχωριστή.Αφότου διαπιστώθηκε ότι η ΧΑΠ είναι μια ιδιαίτερα ετρογενής πάθηση, η εκτεταμένη πολυμορφία της οποίας δεν θα μπορούσε να αντιπροσωπευτεί από ένα, οποιοδήποτε, σπιρομετρικό δείκτη, μόνο (&). Επιπλέον, η επίπτωση της XAΠ διαφέρει ανάλογα με τα χρησιμοποιούμενα κριτήρια για τη διάγνωσή της, όπως η σπιρομέτρηση (7.6[6.0-9.5%]) κλινική/απεικονιστική εξέταση (13.7[12.0-14.5], παραγωγικός βήχας (6.7[5.4-8.3]) (μελέτη PLATINO). Με την αντίληψη αυτή, έχει προταθεί έαν τριαξονικό σύστημα: επίπεδο συμπτωμάτων, τιμή FEV₁ και ιστορικό παροξύνσεων (&), δηλαδή επιχείρειται να διαμορρφωθούν λεπτομερώς περιγραφόμενοι φαινότυποι, έναντι των οποίων να προταθούν ακριβέστερα σχεδιασμένα θεραπευτικά προγράμματα.

...συνέχεια..... 

πρόσθετη βιβλιογραφία

1. Soler Cataluña JJ, Martínez García MA, Catalán Serra P. The frequent exacerbator. A new phenotype in COPD?. Hot Top Respir Med. 2011;6:7-1

2. Miravitlles M. The overlap syndrome between asthma and COPD: implications for management. Hot Top Respir Med. 2011;16:15-20.

3. Nagai A, Aizawa H, Aoshiba K, Asano K, Hirata K, Ichinose M, et-al. Guidelines for the diagnosis and treatment of COPD. 2009

4. American Thoracic Society. Chronic bronchitis, asthma, and pulmonary emphysema, a statement by the Committee on Diagnostic Standards for Nontuberculous Respiratory Diseases. Am Rev Respir Dis. 1962;85:762-8

5. Montes de Oca M, Halbert RJ, López MV, Pérez-Padilla R, Tálamo C, Moreno D, et-al. Chronic bronchitis phenotype in subjects with and without COPD: the PLATINO study. Eur Respir J. 2012.

6. Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TMA, Lloyd-Owen SJ, Donaldson GC, Wilks M, et-al. Bronchiectasis, exacerbation indices, and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2004;70:400-7.

7. Appleton S, Jones T, Poole P, Pilotto L, Adams R, Lasserson TJ, et-al. Ipratropium bromide versus short acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;2:CD001387.

8. Hardin M, Silverman EK, Barr RG, Hansel NH, Schroeder JD, Make BJ, et al., for the COPDGene Investigators. The clinical features of overlap between COPD and asthma. Respir Res. 2011;12:127

9. Staykova T, Black PN, Chacko EE, Poole P. Prophylactic antibiotic therapy for chronic bronchitis. Cochrane Review. Published online: 21 January 2009. http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD004105.

10. Pomares X, Montón C, Espasa M, Casabon J, Monsó E, Gallego M. Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations. Int J Chron Obstruct Respir Dis. 2011;6:449-56.

11. National Institute for Health and Clinical Excellence. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Jun, 2010.