ΧΑΠ: σύνοψη-1

☛ Κατά τον ορισμό, στον οποίο συμφωνούν όλοι οι διεθνείς επιστημονικοί οργανισμοί, όπως η American Thoracic Society, ATS, η European Respiratory Society, ERS, η ΧΑΠ είναι αναχαιτιζόμενη και θεραπεύσιμη πάθηση, που χαρακηρίζεται από μη πλήρως αναστρέψιμο περιορισμό της ροής, αλλά που δεν μεταβάλλεται ουσιωδώς σε διάστημα πολλών μηνών. Έχει βραδεία εξέλιξη και οριστική έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας, που οδηγεί σε προοδευτική επιδείνωση των συμπτωμάτων. Ο μη (ή μη πλήρως) αναστρέψιμος περιορισμός της εκπνευστικής ροής και η αύξηση των αντιστάσεων στους αεραγωγούς  συσχετίζεται ευθέως με το καπνιστικό ιστορικό ή άλλου είδους έκθεση σε τοξικά αέρια, παρ΄όλο ίτι παρατηρείται ευρεία διαπροσωπική διακύμανση, όπως συμπεραίνεται από το γεγονός ότι ολοι οι καπνιστές δεν προσβάλλονται από σοβαρές μορφές ΧΑΠ.  |επιπολασμός|καμπύλη Fletcher|The natural history of chronic airflow obstruction|. Εμείς πρόσφατα διαπιστώσαμε ότι η βαρύτητα της ΧΑΠ ή/και των συννοσηροτήτων αποτελούν κύριους αν οχι μοναδικούς παράγοντες διακοπής του καπνίσματος, μάλλον, παρά οι λογής αντικαπνιστιές εκστρατείες.  
⇒αιτιολογία. 95% των περιπτώσεων, οφείλεται στο κάπνισμα (τυπικά>20 pyears). H ΧΑΠ προσβάλλει 10-20% των καπνιστών (στη μελέη μας POLHQ5, βρέθηκε ότι η επίπτωση της ΧΑπ ήταν 15, 3% μεταξύ ναδρών και 13,7% μεταξύ γυναικών, γεγονός που δείχνει  ότι ενδεχομένως, υπάρχει γενετική προδιάθεση). Η επίπτωσή της αυξάνεται, παντού στον κόσμο, ιδίως σε μερικές αναπτυσσόμενες χώρες, λόγω υψηλής επιπτώσεως της καπνιστικής συνήθειας και των ανθυγιεινών όρων διαβίωσης (αστικού τύπου ρύπανση). Άλοι παράγοντες ενοχοποιούνται επίσης. Μεταξύ αυτών, οι λοιμώξεις της παιδικής ηλικίας και μορφές υποκλινικής υπογαασφαιριναιμίας. Μπορεί, επίσης, να προκληθεί από περιβαλλοντικούς ή επαγγελματικούς παράγοντες, όπως η σκόνη, τα χημικά και η ρύπανση του εξωτερικού ή εσωτερικού χώρου. Ο περιορισμός της ροής συνήθως εξελίσσεται βραδέως και οφείλεται σε χρόνια φλεγμονή που έχει εγκατασταθεί  στους πνεύμονες, λόγω επιδράσεως τοξικών σωματιδίων ή αερίων. 
☛ Πρόκειται για ένα σύνδρομο, υπό το οποίο εντάσσονται πληθώρα εκτροπών οφειλόμενων στο κάπνισμα, όπως η χρόνια βρογχίτιδα, το πνευμονικό εμφύσημα και μερικές μορφές χρόνιου άσθματος. Η χρονία βρογχίτιδα ορίζεται κλινικά, ως χρόνιος παραγωγικός βήχας, σε αλλεπάλληλα επεισόδια, συνολικής διάρκειας 3 μηνών, που παρατηρούνται επί δύο συνεχή χρόνια, επί ασθενούς στον οποίο έχουν αποκλειστεί άλλα αίτια χρόνιου βήχα. Αντίθετα, το πνευμονικό εμφύσημα ορίζεται παθολογοανατομικά ως παρουσία οριστικής μεγεθύνσεως των αεροχώρων, των τελικών βρογχιολίων, που χαρακτηρίζονται από καταστροφή των τοιχωμάτων τους, χωρίς να έχει αναπτυχθεί εμφανής πνευμονική ίνωση. Οι ασθενείς με ΧΑΠ εμφανίζουν μικτές εικόνες που συνιστούν ένα φάσμα παθολογικών εκτροπών η μιά άκρη του οποίου καθορίζεται από το αμιγές πνευμονικό εμφύσημα, ως επί ανεπάρκειας α1ΑΤ και το άλλο, από την  απλή χρόνια βρογχίτιδα. |σύνοψη-2|Η ΧΑΠ είναι 5η αιτία ανικανότητας και νοσηρότητας[i],ενώ, κατά τον WHO [edn25], συγκαταλέγεται μεταξύ των συχνοτέρων παθήσεων, η οποία αναμένεται να αναχθεί σε 3η αιτία θανάτου, στα επόμενα χρόνια[ii]. H επίπτωσή της, μεταξύ ενηλίκων, ηλικίας >40 ετών, εμφανίζεται μεγαλύτερη, 9-10%, εάν η διάγνωση βασίζεται σε σπιρομετρικές μόνο εκτιμήσεις, και μικρότερη, 3.4%, εάν χρησιμοποιούνται και κλινικά κριτήρια[iii]. Η συχνότητα της παθήσεως αναμένεται να περιοριστεί, στο μέτρο περιστολής της καπνιστικής συνήθειας, αλλά και μειώσεως των ατμοσφαιρικών ρύπων[iv] και άλλων προκλητικών παραγόντων. 
Από παθογενετικής απόψεως, η ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από [α] (μη αναστρέψιμες) δομικές αλλοιώσεις του τραχειοβρογχικού δένδρου (υπερτροφία, υπερπλασία και μεταπλασία των καλυκοειδών κυττάρων, λείων μυϊκών ινών και τραχειοβρογχικών αδένων) και του παρεγχύματος (κατακερματισμός κυψελιδικών τοιχωμάτων) και (αναστρέψιμες) λειτουργικές διαταρχές (οίδημα του βλεννογόνου, κατάληψη του αυλού των αεραγωγών από παθολογικής συστάσεως, παχύρρευστες εκκρίσεις), που προκαλούν βρογχοστένωση και [β] (αναστρέψιμες) λειτουργικές διαταραχές (επίμονη σύσπαση των λείων μυϊκών ινών)  που προκαλούν βρογχόσπασμο. Τόσο οι δομικές, όσο και οι λειτουργικές διαταραχές επί ΧΑΠ οφείλονται στη δράση μορίων που παράγονται από ενεργοποθημένα κύτταρα της φλεγμονής, με προεξάρχοντα δενδριτικά, τα ουδετερόφιλα, , ηωσινόφιλα  και μακροφάγα.   Το μέτρο του περιορισμού της εκπνευστικής ροής διακρίνεται σε δύο συνιστώσες, μια αναστρέψιμη, τον βρογχόσπασμο, και μια μη αναστρέψιμη, τη βρογχοστένωση, που δικαιολογούν τον χαρακτηρισμό της ως πάθηση μερικώς αναστρέψιμου περιορισμού της ροής. Τελευταία, έχει δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στην ετερογένεια της ΧΑΠ, καθόσον αναγνωρίζονται υποομάδες μεταξύ των ασθενών, με διαφορετικά χαρακτηριστικά, που επιβάλλουν προγνωστικές και θεραπευτικές τροποποιήσεις. Επιπλέον, θεωρείται πολυδιάστατη πάθηση, με ενδιαφέρουσες εξωπνευμονικές εκδηλώσεις, ώστε ο FEV1, κρίσιμος για τη διάγνωση και την αποτίμηση της φυσικής ιστορίας της παθήσεως, σύμφωνα με τις υποδείξεις διεθνών φορέων) είναι πλέον ανεπαρκής για την πλήρη αποτύπωση της ετερογένειάς της[vi].

 Ήδη από το 1955 ο AC. Dornholst[vii] είχε διακρίνει δύο φαινότυπους της  ΧΑΠ που οριοθετούν ένα φάσμα κλινικών ποικιλιών, μεταξύ των ασθενών με  αμιγές πνευμονικό εμφύσημα, ως pink puffer (: μη κυανωτικός δυσπνοϊκός)  και αμιγή χρονία βρογχίτιδα, ως plue bloatter (: κυανωτικός πληθωρικός). Ενώ οι ακραίοι αυτοί φαινότυποι είναι, σήμερα, πολύ σπάνιοι, οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζονται με άλλοτε άλλη αναλογία βρογχικών αλλοιώσεων και απώλειας κυψελιδικών τοιχωμάτων[viii]. Ακολούθως, ο Burrows et al.[ix] διέκριναν, ανάλογα με την πρόγνωση, τους χρόνιους εμφυσηματικούς, μη ατοπικούς και χωρίς ιστορικό άσθματος, ασθενείς, με πτωχότερη πνευμονική λειτουργία και μεγαλύτερη θνητότητα και τους χρόνιους βρογχιτιδικούς, επί ατοπικών, μη καπνιστών, με άσθμα.Το σύνδρομο επικαλύψεως ΧΑΠ-άσθματος εξακολουθεί να είναι δυσεπίλυτο κλινικό πρόβλημα[x], αν και τελευταία, έχει διαπιστωθεί ότι το επίμονο άσθμα, ως ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών, συνδέεται με χρόνιο περιορισμό της εκπνευστικής ροής, που δεν αναστρέφεται παρά τη χορήγηση κορτικοειδών[xi]. Άλλοι τύποι, όπως η ανεπάρκεια α1ΑΤ και πρώιμη ΧΑΠ, και το φυσαλιδώσδες εμφύσημα έχουν, επίσης, προσελκύσει κλινικό ενδιαφέρον. Την τελευταία δεκαετία εκπονήθηκε τεράστιος όγκος κλινικών, εργαστηριακών, επιδημιολογικών μελετών και μετααναλύσεων[xii], από τις οποίες αναγνωρίστηκε η εμπλοκή σχεδόν όλων των οργάνων, που διαμορφώνουν ένα πολύπλοκο δίκτυο αλληλεπιδράσεων, ώστε χρειάστηκε να αναμορφωθεί ο ορισμός της[xiii]: Η ΧΑΠ είναι φλεγμονώδης πάθηση που χαρακτηρίζεται από -μερικώς αναστρέψιμο- περιορισμό της εκπνευστικής ροής και επεισόδια παροξύνσεων. Έχει αναγνωρισθεί ότι οι φλεγμονώδεις διεργασίες της ΧΑΠ δεν περιορίζονται στο τραχειοβροχικό δένδρο και το πνευμονικό παρέγχυμα, αλλά διασπείρονται στην κυκλοφορία και επινεμείται εξωπνευμονικά όργανα ή εξορμάται από αυτά (spill over theory)[xiv].

Η ΧΑΠ ως πολυσυστηματική πάθηση

Οι ασθενείς με ΧΑΠ τελούν υπό αυξημένο κίνδυνο συνοσηροτήτων[xv],[xvi], με διακεκριμένο παθογενετικό υπόστρωμα, τη χαμηλής εντάσεως συστηματική φλεγμονή, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις (αθηρωμάτωση[xvii], ισχαιμική καρδιοπάθεια[xviii], υπέρταση, αρρυθμίες, καρδιακή ανεπάρκεια[xix]), παθήσεις των οστών (οστεοπόρωση[xx],[xxi] και οστεοπενία), η αναιμία[xxii],[xxiii], η απώλεια μυϊκής μάζας[xxiv], μεταβολικά νοσήματα (όπως σακχαρώδης διαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο και παχυσαρκία[xxv], απίσχναση), τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, η μείωση του επιπέδου συνειδήσεως, η κατάθλιψη[xxvi], η ευερεθιστότητα, η καχεξία, διαταραχές των λειτουργικών εφεδρειών των νεφρών[xxvii]. Στη μελέτη ECLIPSE δείχτηκε ότι οι συνοσηρότητες είναι σημαντικά συχνότερες μεταξύ των ασθενών με ΧΑΠ, παρά στους καπνιστές ή μη καπνιστές[xxviii]. Η μεγάλη συχνότητα της συνυπάρξεως όλων αυτών των παθολογιών με τη ΧΑΠ είναι ανεξάρτητη των κοινών αιτιολογικών τους παραγόντων.

Στις πιθανές κοινές παθογενετικές οδούς συμπεριλαμβάνονται πολύπλοκες συσχετίσεις μεταξύ μιας χρόνιας, χαμηλού βαθμού, συστηματικής φλεγμονής και οξειδωτικού stress και κοινών προδιαθεσικών παραγόντων, όπως η ηλικίωση, το κάπνισμα, ο περιορισμός φυσικής δραστηριότητας.

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια χαρακτηρίζεται από άλλοτε άλλης εντάσεως και σταθερότητας δύσπνοια, που οφείλεται στην προοδευτική έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας, απότοκη αναδιαμορφώσεως του τραχειοβρογχικού δένδρου και του πνευμονικού παρεγχύματος, απότοκη πληθώρας δράσεων οξειδωτικών παραγόντων, που συντηρούν, με αυξομειώσεις, χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες. Η φλεγμονή, διαχεόμενη, προκαλεί σωρεία συνοσηροτήτων (&). Η ΧΑΠ είναι πολυπαραγοντική πάθηση με πληθώρα φαινοτύπων, που οφείλονται στην ευρεία ετερογένειά της. Κατά τον WHO, συγκαταλέγεται μεταξύ των συχνοτέρων παθήσεων, η οποία αναμένεται να αναχθεί σε 3η αιτία θανάτου, στα επόμενα χρόνια (►). H επίπτωσή της, μεταξύ ενηλίκων, ηλικίας >40 ετών, εμφανίζεται μεγαλύτερη, 9-10%, εάν η διάγνωση βασίζεται σε σπιρομετρικές μόνο εκτιμήσεις, και μικρότερη, 3.4%, εάν χρησιμοποιούνται και κλινικά κριτήρια (►). Ο λόγος γι αυτό είναι ότι η μέθοδος εκτιμήσεως των σπιρομετρικών τιμών, ως ποσοστό της προβλεπόμενης τιμής του, τείνει να υποεκτιμά την πνευμονική λειτουργία στις μεγαλύτερες ηλικίες. Χαρακτηρίζεται από μερικώς, μόνο, αναστρέψιμο περιορισμό της εκπνευστικής ροής, που, προοδευτικά επιδεινούμενος, συνοδεύεται από παθολογική φλεγμονώδη αντίδραση, οφειλόμενη στη δράση αυτόχθονων μεσολαβητών, η οποία δεν αίρεται μετά την άρση του ερεθίσματος που την προκάλεσε, όπως η εισπνοή τοξικών σωματιδίων ή αεροσολών και, ιδίως, του καπνίσματος (►). Εάν ως αφετηρία της "εμμένουσας" φλεγμονής θεωρηθούν οι βλαπτικές επιδράσεις των προαναφερομένων παραγόντων στους πνεύμονες ή οι συνεχείς αναζωπυρώσεις, μέσω ετερόχθονων μεσολαβητών που μεταναστεύουν στους πνεύμονες, είναι αντικείμενο μεγάλης συζητήσεως, καθώς στην πρώτη περίπτωση πρέπει να εντοπισθούν οι λόγοι που καθιστούν τη φλεγμονή στους αεραγωγούς/παρέγχυμα "εμμένουσα" (ανοσολογική εκτροπή;), ενώ στη δεύτερη, προϋποτίθεται η ύπαρξη μιας ανατροφοδοτούμενης, χαμηλής ενέργειας, συστηματικής φλεγμονής, με βάση την οποία θα μπορούσαν να ερμηνευτούν όλες οι συντρέχουσες με τη ΧΑΠ εξωπνευμονικές παθολογικές διαταραχές.
Γενικά, στην παθογένεια της ΧΑΠ εμπλέκονται γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Η επιρρέπεια εκφράζεται στους τόπους CHRNA3/CHRNA5/IREB2, HHIP και FAM13A, , ), ενώ ένας νέος τόπος εντοπίσθηκε στο χρωματόσωμα 19q13, επί του οποίου εντοπίζονται τα αρμόδια γονίδια RAB4B, EGLN2, MIA και CYP2A6 (). Στους περιβαλλοντικούς παράγοντες συγκαταλέγονται το ενεργητικό (ευθύνεται για το 80% των πασχόντων, ►) και παθητικό () κάπνισμα , η ατμοσφαιρική ρύπανση(), η επαγγελματική έκθεση, η εισπνοή καπνού βιομάζας (), η ενδοοικιακή ρύπανση (, όπως το διοξείδιο του Ν2, το CΟ, πτητικές οργανικές ουσίες και βιολογικά αλλεργιογόνα) και η φυματίωση (). Η χρόνια φλεγμονή (ουδετεροφιλική, και γι αυτό ανθεκτική στα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, )  και το οξειδωτικό stress () απολήγουν στην ιστική αναδιαμόρφωση των μικρών, ιδίως, αεραγωγών και του παρεγχύματος, που καθορίζει το μέτρο και τη μονιμότητα της αποφράξεως (). Παθογενετικά (, ) συζητώνται η ανατροπή της ισορροπίας πρωτεασών-αντιπρωτεασών και οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (), ανοσολογικοί μηχανισμοί (), η συστηματική φλεγμονή (), η απόπτωση () και η μη λοιμώδης ιστική επιδιόρθωση ().
Παθοφυσιολογικά η ΧΑΠ ελέγχεται με αναφορά στην τιμή Τiffenau (FEV1/FVC % προβλεπ.) <0.70 και του FEV1 % προβλ. τιμές  >0.80, μεταξύ 80-50, 50-30, <30 με η χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια (►,►, ), ανάλογα με το στάδιο βαρύτητας. Η μελέτη ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints ) έδειξε ότι η διαχρονική έκπτωση του FEV1, στους ασθενείς με ΧΑΠ διακυμαίνεται ευρέως. Η φυσική ιστορία της παθήσεως διαταράσσεται από παροξύνσεις, ως επεισόδια αιφνίδιας επιδεινώσεως του περιορισμού εκπνευστικής ροής, επίταση του βήχα και, πέραν του συνήθως υπερβολική παραγωγή παθολογικής συστάσεως τραχειοβρογχικών εκκρίσεων (). Κάθε  επεισόδιο παροξύνσεως απολήγει στην μη αναστρέψιμη, περαιτέρω μείωση του FEV1. Πρόσφατα η GOLD εξέδωσε νέες οδηγίες, σύμφωνα με τις οποίες, η διάγνωση της ΧΑΠ. παύει να βασίζεται αποκλειστικά στις σπιρομετρικές διαταραχές, όπως παραπάνω, αλλά συμπεριλαμβάνονται απαντήσεις από το ερωτηματολόγιο CAT και το ιστορικό παροξύνσεων

Η φλεγμονή των εγγύς αεραγωγών εισφέρει στην ανάπτυξη συμπτωμάτων χρόνιας βρογχίτιδας, ενώ η φλεγμονή των άπω αεραγωγών και του παρεγχύματος συσχετίζεται με τον περιορισμό ροής, το πνευμονικό εμφύσημα και την υπερδιάταση. Η φλεγμονή στους αεραγωγούς και η συστηματική φλεγμονή επιδεινώνεται στη διάρκεια παροξύνσεων.Η φλεγμονή διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ΧΑΠ.  Η έκθεση σε προκλητικούς παράγοντες, προκαλεί την στρατολόγηση κυττάρων της φλεγμονής στους αεραγωγούς και ενεργοποιεί σύμφυτους και προσαρμοσμένους μηχανισμούς άμυνας. Η φλεγμονή των αεραγωγών προκαλεί πάχυνση του τοιχώματος των αεραγωγών, αύξηση του τόνου των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων, παθολογικής συστάσεως υπερβολική παραγωγή τραχειοβρογχικών εκκρίσεων και απώλεια των ελαστικών στοιχείων του παρεγχύματος. Το οξειδωτικό stress παραβλάπτει την ακεραιότητα των ιστών, επιταχύνει την ηλικίωση των πνευμόνων, και μειώνει την αποτελεσματικότητα των κορτικοειδών, μειώνοντας τα επίπεδα της δεακετυλάσης-2 της ιστόνης. Η ανατροπή της ισορροπίας πρωτεασών-αντiπρωτεασών παραβλάπτει τους ιστούς και εμπλέκεται στην εξέλιξη της φλεγμονής. Φλεγμονή υπάρχει, επίσης, και στο τοίχωμα της πνευμονικής αρτηρίας και στο συστηματικό επίπεδο ασθενών με ΧΑΠ και μπορεί να ευθύνεται για την ανάπτυξη συνοσηροτήτων.

βλέπε:
πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές για την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.
 

 

 

[i] Murray CJ, López AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. CITA

[ii] World Health Report. Geneva: World Health Organization. Available from URL: http://www.who.int/whr/2000/en/ statistics.htm; 2000.

[iii] Cerveri I, Accordini S, Verlato G, Corsico A, Zoia MC, Casali L et al. Variations in the prevalence across countries of chronic bronchitis and smoking habits in young adults. Eur Respir J. 2001 Jul;18(1):85-92.

[iv]  B. Brunekreef, I. Annesi-Maesano, J.G. Ayres, F. Forastieref, B. Forsberg, N. Künzli,  J. Pekkanen, T. Sigsgaardff. Ten principles for clean air. ERJ 2012,  39 no. 3 525-528

[v] National Hear.t, Lun.g, and Blood Institute/World Health Organization Workshop. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Available from: htttp:/www.goldcopd.com/ workshop

[vi] .Izquierdo JL. Valoración de la EPOC, Regreso al futuro. Arch Bronconeumol. 2010;46:53-5

[vii] Dornhorst AC. Respiratory insufficiency. Lancet. 1955, 268(6876):1185-7.

[viii] Petty Tl. COPD: Clinicval phenotypes. Pulm Pharmacol Ther. 200, 15:341-51

[ix] Burrows B, Bloom JW, Traver GA, Cline MG. The course and prognosis of different forms of chronic airways obstruction in a sample from the general population. N Engl J Med. 1987 19, 317:1309-14.

[x] Μαθιουδάκης ΓΑ. Άσθμα ή ΧΑΠ. Ένα δυσεπίλυτο κλινικό πρόβλημα. Κλινικά χρονικά 2009, 32:2-16

[xi] Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L, Casoni G, Busljetic K, Turato G, et al. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2003, 167:418-24.

[xii] Mathioudakis AG, Kanavidis P, Chatzimavridou-Grigoriadou V, Gialmanidis IP, Amanetopoulou SG, Christopoulou E, Evangelopoulou E, Mathioudakis GA. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014, 27:43-50.

[xiii] Celli BR, MacNee W; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004,26:932-46.

[xiv] Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J. 2009, 33:1165-85.

[xv] Mathioudakis AG, Evangelopoulou EI, Mathioudakis GA. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Comorbidities or Extra-Pulmonary Manifestations? Alveolus 2013; 1(1):16-18.

[xvi] Boschetto P, Beghé B, Fabbri LM, Ceconi C. Link between chronic obstructive pulmonary disease and coronary artery disease: implication for clinical practice. Respirology. 2012 Apr;17(3):422-31.

[xvii] Corbi G, Bianco A, Turchiarelli V, Cellurale M, Fatica F, Daniele A, et al. Potential Mechanisms Linking Atherosclerosis and Increased Cardiovascular Risk in COPD: Focus On Sirtuins. Int J Mol Sci. 2013 Jun 17;14(6):12696-713.

[xviii] Aggelakas AS. Coronary Artery Disease as an Extra-Pulmonary Manifestation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Alveolus 2013; 1(1):13-15.

[xix] Bhatt SP, Dransfield MT. Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease. Transl Res. 2013 Oct;162(4):237-51.

[xx] Jørgensen NR, Schwarz P, Holme I, Henriksen BM, Petersen LJ, Backer V. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study. Respir Med. 2007 Jan;101(1):177-85.

[xxi] Mathioudakis AG, Amanetopoulou SG, Gialmanidis IP, Chatzimavridou-Grigoriadou V, Siasos G, Evangelopoulou E, Mathioudakis GA. Impact of long-term treatment with low-dose inhaled corticosteroids on the bone mineral density of chronic obstructive pulmonary disease patients: aggravating or beneficial? Respirology. 2013 Jan;18(1):147-53.

[xxii] Portillo K, Martinez-Rivera C, Ruiz-Manzano J. Anaemia in chronic obstructive pulmonary disease. Does it really matter? Int J Clin Pract. 2013 Jun;67(6):558-65.

[xxiii] Comeche Casanova L, Echave-Sustaeta JM, García Luján R, Albarrán Lozano I, Alonso González P, Llorente Alonso MJ. Prevalence of anaemia associated with chronic obstructive pulmonary disease. Study of associated variables. Arch Bronconeumol. 2013 Sep;49(9):383-7.

[xxiv] Sin DD, Man SF. Skeletal muscle weakness, reduced exercise tolerance, and COPD: is systemic inflammation the missing link? Thorax. 2006 Jan;61(1):1-3.

[xxv] Marquis K, Maltais F, Duguay V, Bezeau AM, LeBlanc P, Jobin J, Poirier P. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil. 2005 Jul-Aug;25(4):226-32.

[xxvi] Lu Y, Feng L, Feng L, Nyunt MS, Yap KB, Ng TP. Systemic inflammation, depression and obstructive pulmonary function: a population-based study. Respir Res. 2013 May 15;14:53.

[xxvii] Chen CY, Hsu TW, Mao SJ, Chang SC, Yang PC, Lee YC, Yang KY. Abnormal renal resistive index in patients with mild-to-moderate chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2013 Apr;10(2):216-25.

[xxviii] Agusti A, Calverley PM, Celli B, Coxson HO, Edwards LD, Lomas DA, et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010, 11:122.