Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Η κυστική ίνωση είναι σύμφυτη πάθηση που προσβάλλει το αναπνευστικό, το πεπτικό και το σύστημα αναπαραγωγής (&). Προκαλείται από την εξαλλαγή μιας πρωτεΐνης, που ρυθμίζει τη διαμεμβρανική αγωγιμότητα των επιθηλίων. Πρόκειται για τη συχνότερη θανατηφόρο γενετική ανωμαλία μεταξύ των λευκών Ευρωπαίων και Αμερικανών, εφόσον έχει προσβάλλει περίπου 30000 άτομα στις ΗΠΑ, όπου καταγράφονται 900-1000 νέες περιπτπώσεις κατ΄έτος. Περίπου 1 στα 2000-2500 παιδιά εκτιμάται ότι κάθε χρόνο γεννιούνται με κυστική ίνωση.  4-5% του πληθυσμού θεωρείται ότι είναι φορείς (περίπου 500.00 άτομα).
Μεταδίδεται μέσω γονιδίου (του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης -GFTR) που ευρίσκεται στο χρωματόσωμα 7, και μεταβιβάζεται με υπολειπόμενο χαρακτήρα. Προσβάλλει όλους τους εξωκρινείς αδένες, τροποποιώντας την εξ ιόντων σύσταση των εκκρίσεών τους. Ειδικότερα, το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί μια ρυθμιστική πρωτεΐνη (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), η οποία ελέγχει την διέλευση χλωρίου διαμέσου των μεμβρανών των επιθηλιακών κυττάρων διαφόρων οργάνων του σώματος όπως των πνευμόνων, του παγκρέατος, των ιδρωτοποιών αδένων και του εντέρου.
το χρωματόσωμα 7 που φέρει το παθολογικό γονίδιο q31.2
Έχει αποκλειθεί "νόσος των αλμυρών παιδιών" και αναγνωρίζεται από τη μεγάλη περιεκτικότητα άλατος στον ιδρώτα. Από τους πνεύμονες προκαλεί την έκκριση παχύρρευστων, κολλωδών εκκρίσεων, οι οποίες πωματίζουν τους περιφερικούς αεραγωγούς και ευθύνονται για τη μεγάλη επιρρέπεια στις λοιμώξεις, τις διαταραχές αερισμού/αιματώσεως και την έκπτωση της ανταλλαγής αερίων στους πνεύμονες, ιδίως σε περιόδους παροξύνσεων. Από το πάγκρεας προκαλεί εκφορητικές αποφράξεις, με αποτέλεσμα την αναστολή απελευθερώσεως παγκρεατικών ενζύμων που συνεπάγονται δυστροφία και στεατόρροια. Αργότερα, το πάγκρεας υφίσταται ινωτικές μεταβολές, μέχρις εξαφανίσεώς του. Κατά παράδοση θεραπεύεται συμπτωματικά, με παγκρεατικά ένζυμα, βρογχοδιασταλτικά, υπέρτονα και pulmozyme.  
Η έρευνα για την κυστική ίνωση έχει λάβει μεγάλους ρυθμούς, μετά την ανακάλυψη του υπεύθυνου γονιδίου το 1989. Το 1990 κλωνοποιήθηκε επιτυχώς το φυσιολογικό γονίδιο και προστέθηκε σε κύτταρα ΚΙ, με απόληξη τη διόρθωση του εσφαλμένου μηχανισμού μεταφοράς ιόντων. Η τεχνική αυτή έχει δοκιμασθεί σε μικρό αριθμό ασθενών με ΚΙ χωρίς ενθουσιαστικά αποτελέσματα! Από τον Ιούλιο 2015, μετά την έγκρισή του από τον FDA, χορηγείται το σκεύασμα Orkambi (lumacaftor/ivacaftor), ένας φαρμακευτικός συνδυασμός, που αναστρέφει τη δράση της ρυθμιστικής πρωτεΐνης που καθορίζει τη διαμεμβρανική αγωγιμότητα. Η χορήγηση Orkambi και βλεννολυτικών μειώνει την γλοιότητα των εκκρίσεων και προκαλεί τη συγκέντρωση ενός υπογλοιοτικού υγρού στις κυψελίδες, με αποτέλεσμα τη πρόκλησης δύσπνοιας.  Η κατάσταση μπορεί να παρερμηνευτεί ως παρόξυνση. 

Το υπεύθυνο γονίδιο μεταφέρεται με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα. Το υπεύθυνο γονίδιο ευρίσκεται στο μακρύ βραχίονα του χρωματοσώματος 7. Είναι πάθηση, συχνότερη στους καυκάσιους (1/2500) παρ΄ότι στους αφροαμερικανούς αν και εντοπίζεται, επίσης, σε άτομα ασιατικής καταγωγής. που ζουν στις ΗΠΑ και το ΗΒ. Οι ετεροζυγώτες πλεονεκτούν έναντι των ομοζυγωτών, ως προς την αντίσταση στο Ε. coli, και τη διάρροια από χολέρα, γεγονός που έχει απολήξει σε επιμονή των μεταλλάξεων του CTFR, αντίθετα, με τις θανατηφόρες, ομοζυγωτικές μορφές. Η συχνότερη μετάλλαξη είναι η ΔF508 που ευθύνεται για ~67% των αλληλίων της ΚΙ Πρόκειται για διαγραφή 3 νουκλεοτιδίων, που απολήγει στην παράλειψη ενός μορίου φαινυλολανίνης στη θέση 508. Έχουν περιγραφεί 13 άλλες μεταλλάξεις με συχνότητα <1%. Διάφορες μεταλλάξεις μπορεί να συνδυάζονται με τις διάφορες κλινικές εικόνες. και η φαινοτυπική-γενοτυπική σχέση είναι στενότερη στις παγκρεατικές διαταραχές. ...
Πνευμονικές εκδηλώσεις
Συνήθως χαρακτηρίζουν το φαινότυπο της κυστικής ινώσεως, λόγω της σοβαρής προσβολής των πνευμόνων, και της εξ αυτής αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας.  Στις εξωπνευμονικές εκδηλώσεις καταλέγονται εκδηλωσεις από το ΓΕΣ, από τον λαιμό και τον αυχένα και μυοσκλετικές εκδηλώσεις.
εκδηλώσεις από το ήπαρ και τις χοληφόρες οδούς
Λιπώδης διήθηση του ήπατος αναγνωρίζεται σε ποσοστό ~30% των ασθενών με ΚΙ, ενώ 30-50% αναγνωρίζεται στις απεικονιστικές τεχνικές, ενώ 60% στην νεκροψία. 40% των ασθενών με ΚΙ αναπτύσσουν ηπατοπάθεια, και απ΄αυτούς  1-8% πυλαία υπέρταση, ενώ ~40% αναπτύσσουν εστιακή κίρρωση, ενώ 12% πολυεστιακή κίρρωση αν και η ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου είναι σπάνια.
Χοληφόρα αγγεία.
σε 12% εντοπίζονται πέτρες στη χοληδόχο κύστι. Σχετικά συχνό εύρημα είναι σκληρωτική χολαγγειΐτις.

|λιπώδης διήθηση ήπατος|λιπώδης διήθηση ήπατος|υπέρηχο ήπατος|

εκδηλώσεις από το πάγκρεας
Η ανεπάρκεια του εξωκρινούς αδένος προσβάλλει μεγάλη αναλογία, 85-90% των ασθενών με ΚΙ, και οφείλονται στην απόφραξη των εγγύς πόρων από παχύρευστες εκκρίσεις με επακόλουθο τη ρήξη των νησιδίων και την αντικατάστασή τους με ινώδη ιστό και λίπος. Η πλέον συχνή επιπλοκή από το πάγκρεας είναι Η ενδοκρινική δυσλειτουργία παρατηρείται μεταξύ 30-50% των ασθενών.
Οι ασθενείς με ΚΙ εμφανίζουν υποθρεψία και καθυστέρηση της αναπτύξεως, λόγω ανεπάρκειας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, ανεπαρκούς προσλήψεως τροφής και υψηλών μεταβολικών απαιτήσεων, εκ των αλλεπαλλήλων λοιμώξεων του αναπνευστικού. Θεραπευτικώς, χορηγούνται παγκρεατικά ένζυμα, πριν από το φαγητό, προς άρση της στεατόρροιας και λιποδιαλυτές βιταμίνες (Α, D, E, K), ενώ στους ασθενείς συνιστώνται ισορροπημένα προγράμματα διατροφής.
εκδηλωσεις από το ΓΕΣ
γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και συνοδές επιπλοκές, όπως οισοφάγος Barret που φαίνεται να είναι δευτεροπαθής στον χρόνιο βήχα, στην υπερδιάταση και την κατάσπαση του διαφράγματος. Έλκη στομάχου και 12δακτύλου, που είναι αποτέλεσμα χρόνιας διαταραχής της εκκρίσεως HCO₃̄. Σύνδρομο αποφράξεως του άπω εντέρου. Εγκολεασμός, τυπικά ειλεοκολικός, που είναι αποτέλεσμα προσκολλήσεως υπολειμμάτων κοπράνων ή ευμεγέθων λεμφοζιδίων. Η χρόνια διατεταμένη σκωληκοειδής απόφυση μπορεί να είναι η αρχική αιτιολογία του εγκολεασμού. Παρά τη διάταση της σκωληκοειδούς αποφύσεως, η επίπτωση της σκωληκοειδίτιδας δεν είναι συχνή, και μάλιστα είναι σπανιότερη εκείνης του γενικού πληθυσμού. Το παχύ έντερο εμφανίζει διαταραχές σε ασθενείς με ΚΙ, με πάχυνση του τοιχώματος της εγγύς μοίρας του αύξηση του περιεντερικού λίπους, και διήθησh του μεσεντερίου από λιπώδη κύτταρα. Pneumatosis intestinalis. Τυπικά αναφέρεται στο έντερο και συντρέχει με επεισόδια αποφράξεως των αεραγωγών, επί ασθενών με ΚΙ. Πρόπτωση του βλεννογόνου του πρωκτού, ιδιαίτερα στα παιδιά, πάσχοντα με ΚΙ, στα οποία δεν έχει ακόμη τεθεί η διάγνωση της ΚΙ, ή στα νεαρά άτομα τα οποία δεν έχουν ακόμη συμμορφωθεί με τη θεραπεία. Κακοήθειες του ΓΕΣ, με το καρκίνωμα του ορθού να είναι το συχνότερο. 
εκδηλώσεις από το ουροποιητικό. ουρολιθίαση
Η πλέον απειλητική επιπλοκή της ΚΙ είναι η επιρρέπεια στις λοιμώξεις που επάγονται από την υπερβολική  παραγωγή εκκρίσεων, οι οποίες τείνουν να πωματίζουν τα μικρού και μεσαίου μεγέθους βρογχιόλια. Παροχέτευση θέσεως και φυσικοθεραπεία υποβοηθούν την κάθαρση των αεραγωγών από τις κολλώδεις εκκρίσεις, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας και των δεικτών λειτουργικού ελέγχου αναπνοής. Η χορήγηση αεροσολών δεοξυριβονουκλεάσης, η αεροβική γυμναστική, ο εθελοντικός βήχας (το "λουτρό" των βρόγχων) και η μάσκα θετικής εκπνευστικής πιέσεως έχουν ευνοϊκές συνέπειες στους ασθενείς με ΚΙ. Επιπλέον, άλλα μέσα χρησιμοποιούνται με αμφίβολα αποτελέσματα, όπως η εισπνοή υδρατμών, βλεννολυτικών αεροσολών και η βρογχοκυψελιδική έκπλυση, για την απομάκυνση των κολλωδών εκκρίσεων από τους βρόγχους. Οι ασθενείς με ΚΙ κατατρύχονται από επανειλλημμένες λοιμώξεις του αναπνευστικού, που συνεπάγονται οξειδωτικές αλλοιώσεις του πνευμονικού ιστού προοδευτικά επιδεινούμενες, που απολήγουν στην προοδευτική μείωση της αναπνευστικής λειτουργίας. Η έγκαιρη χορήγηση κατάλληλων αντιβιοτικών είναι κεφαλαιώδους σημασίας για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων και τη διατήρηση των αναπνευστικών εφεδρειών του ασθενούς. Αντιβιοτικά πρέπει να χορηγούνται στους ασθενείς με ΚΙ αμέσως μετά την αλλαγή των συμπτωμάτων ή την προσθήκη νέων συμπτωμάτων ή κλινικών σημείων λοιμώξεως, όπως η αλλαγή των χαρακτήρων του βήχα, της αποχρέμψεως, των ακτινολογικών ευρημάτων ή εάν διαπιστωθεί καθυστέρηση στην αναμενόμενη αύξηση του σωματικού βάρους.  Στις βαρύτερες των περιπτώσεων τα αντιβιοτικά χορηγούνται iv, αλλά στις ελαφρότερες από του στόματος. Η χορήγηση αντιβιοτικών σε εισπνοές μπορεί να αποδειχθεί αποδοτική, αλλά προς το παρόν υπάρχει μικρή μόνο εμπειρία με τη γενταμυκίνη, η οποία χορηγείται σε δόση 20-80 mgΧ2-4 φορές την ημέρα.
Μεγάλος αριθμός ασθενών με ΚΙ εμφανίζει βρογχική υπεραντιδραστικότητα, ανάλογη με εκείνη επί άσθματος.
διάγνωση. Οι ασθενείς, συνήθως διαγιγνώσκονται από την νεογνική ηλικία, κατά τον γενετικό προσυμπτωματικό έλέγχο των νεογνών ή λόγω εμφανίσεως συμπτωμάτων, οικογενειακού ιστορικού, ειλεό εκ μυκονίου,  πρόπτωση ορθού, βήχα, επανειλημμένες λοιμώξεις από το αναπνευστικό. Η διάγνωση βασίζεται στα συμβατά κλινικά ευρήματα, και την βιοχημική και γενετική τεκμηρίωση. Το τεστ ιδρώτος (μέτρηση χλωριούχων) είναι μια κύριας σημασίας βιοχημική εξετάση [που διενεργείται, ιδίως, στα παιδιά]. Μερικοί ασθενείς διαγιγνώσκονται, ενώ ήδη διατρέχουν την ενήλικο ζωή τους. Συνήθως φέρουν διάφορα αλλήλια, που οδηγούν σε ηπιότερους φαινότυπους.
θεραπεία. Η θεραπεία των ασθενών με ΚΙ αναλαμβάνεται στα κέντρα της ΚΙ ενηλίκων, όπου παραπέμπονται στην ηλικία 16-18 ετών. Τα πολυδύναμα αυτά κέντρα, στα οποία συμμετέχουν πνευμονολόγος, ειδικευμένη επισκέπτρια υγείας, φυσιοθεραπευτής, φαρμακολόγος, διαιτολόγος και ψυχολόγος, με πρόσβαση σε γαστρεντερολόγο και ενδοκρινολόγο. Το μεταξύ της παιδικής ηλικίας και της ενήλικης ζωής, ενδιάμεσο στάδιο, είναι ένα δύσκολο στάδιο, επειδή ο ασθενής αρχίζει αν αποκτά υπευθυνότητα για τη διαχείριση της παθήσεώς του. Μερικοί εμφανίζουν αρνητισμό, δεν λαμβάνουν τη θεραπεία τους, δεν συνεργάζονται με τον φυσιοθεραπευτή τους, παρ΄όλο ότι αναγνωρίζουν την ανάγκη συνεργασίας. Βελτιώσεις στη διατροφή και τη θεραπεία των ασθενών με ΚΙ έχουν οδηγήσει σε μια μέση επιβίωση στα 30, περίπου, έτη, ενώ το προβλεπόμενο προσδόκιμο επιβιώσεως είνα 42 έτη.
Στα σημαντικότερα θεραπευτικά μέτρα συγκαταλέγονται:
⇒πνευμονική πάθηση.
διατήρηση της αναπνευστικής λειτουργίας. Μικροβιολογική παρακολούθηση στα οποία περιλαμβάνεται προσυμπτωματικός έλεγχος για παθογόνα. Προγραμματισμός για μεταμόσχευση καρδιάς-πνεύμονος ή ήπατος, επί ενδείξεων.
⇒διατροφή. υποστήριξη της διατροφής, με παρακολούθηση του βάρους, χορήγση ενζύμων, βιταμινών.
⇒ΓΕΣ. Ετήσιος έλεγχος για χολική κίρρωση, πυλαία υπέρταση, οστεοπόρωση.

περιγραφή|παθολογοανατομία|Παθογένεια |Κλινική Εικόνα |διάγνωση |εκδηλώσεις από το ήπαρ|ανεπάρκεια παγκρέατος|δίαυλοι χλωρίου|δίαυλοι Νατρίου| Εργαστηριακές εξετάσεις |λειτουργικός έλεγχος αναπνοής |πρωτοπαθής δυσκινησία κροσσών |πολυποειδείς βλάβες τραχειοβρογχικού δένδρου|εκδηλώσεις από το ήπαρ |εκδηλώσεις από το πάγκρεας |εκδηλώσεις από το ΓΕΣ |κυστική ίνωση και εγκυμοσύνη |εκδηλωσεις από το λαιμό και τον αυχένα |εκδηλώσεις από το μυοσκελετικό σύστημα |Θεραπεία | θεραπεία κυστικής ινώσεως.

βιβλιογραφία

Belcher CN, Vij N: Protein Processing and Inflammatory Signaling in Cystic Fibrosis: Challenges and Therapeutic Strategies. Current Molecular Medicine 2010, 10:82–94.

Cutting GR: Modifier genes in Mendelian disorders: the example of cystic fibrosis. Ann N Y Acad Sci 2010, 1214:57–69.