δίαυλοι χλωρίου και Νατρίου

Φαίνεται ότι οι δίαυλοι ιόντων που είναι μέλη της οικογένειας ENaC διαδραματίζουν ένα σπουδαίο ρόλο στην ισορροπία νερού στους πνεύμονες. επειδή οι δίαυλοι είναι παρόμοιοι στα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι και ΙΙ και επειδή τα πνευμονοικύτταρα τύπου Ι καλύπτουν το 95% της κυψελιδικής επιφάνειας, φαίνεται πθανόν ότι τα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι είναι υπεύθυνα για το μέγιστο μέρος της μεταγωγής του Na+ στους πνεύμονες. Στα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι και ΙΙ υπα΄ρχει ποικιλία ευαίσθητων στην αμιλορίδη διαύλοι που επιτρέπουν τη διέλευση του άλατος, οι οποίοι διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο σε φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες, στις οποίες συγκαταλέγονται τύποι α- β- και γ- ENaC προς σχηματισμό διαύλων με διαφποερτικές βιοφυσικές ιδιότητες και διαφορετικούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς. Ειδικότερα, εάν μόνο α-ENaC συνδέονται μεταξύ τους για το σχηματισμό διαύλων το αποτέλεσμα είναι ο σχηματισμός ενός διαύλου 21-28 pS μη εκλεκτικός δίαυλος κατιόντων που είναι ευαίσθητος στο ενδοκυττάριο ασβέστιο και του οποίου η πιθανότητα διανοίξεως αυξάνεται παρουσία κΑΜΡ. Σε αξιοσημείωτη αντίθεση, εάν α-, β- και γ- υπομονάδες ENaC συνδέονται σχηματίζουν ένα δίαυλο 4-6 pS που είναι ισχυρά εκλεκτικός για το Να+ παρά το K+, δεν είναιε υαλισθητος στο ενδοκυττάριο ασβέστιο, ενώ το κΑΜΡ αυξάμει τον αριθμό των διαύλων χωρίς αυξημένες πιθανότητες διανοίξεως. Με τις διαφορετικόττηες αυτές, το επιθήλιο καθίσταται ευέλικτο, στην μεταβολή του μεγέθους και της ρυθμίσεως της ομοιαστασάις άλατος και νερού. 

 επιθηλιακοί δίαυλοι χλωρίου.  Οι δίαυλοι χλωρίου αφθονούν στην επιθηλιακή στιβάδα και τους τραχειοβρογχικούς αδένες του βρογχικού δένδρου, όπου διαδραματίζουν ουσιώδη ρόλο στην διεπιθηλιακή κίνηση ηλεκτρολυτών και νερού. Ο ρυθμιστής διαμεμβρανικής αγωγής επί κυστικής ινώσεως (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) αποτελεί μέλος της υπεροικογένειας των πρωτεϊνών μεταγωγής, που λειτουργεί ως ενεργοποιητής μέσω κυκλικού ΑΜΡ- ή GMP- διαύλων χλωρίου και παριστά τον κρισιμότερο καθοριστή της ομοιοστασίας νερού και ηλεκτρολυτών, μέσω τριπλής δράσεως: i. αναστέλλει την απορρόφηση του ισοτονικού υγρού και NaCl από τα κροσσωτά κύτταρα, μέσω των αντεπιδράσεών του με τους διαύλους νατρίου, ii. προάγει την έκκριση υγρού από τα ορώδη κύτταρα στους υποβλεννογόνιους αδένες και iii, διαμεσολαβεί την αδρενεργική απορρόφηση NaCl και υγρού στους άπω αεραγωγούς και το πνευμονικό παρέγχυμα.

Οι αεραγωγοί, επί κυστικής ινώσεως, ΚΙ, εμφανίζουν ένδεια του υγρού στην επιφάνεια των αεραγωγών, που απολήγει σε διαταραχή της λειτουργίας της βλεννοκροσσωτής συσκευής και περίσσεια υγρού στο πνευμονικό παρέγχυμα που το καθιστά επιρρεπές σε πνευμονικό οίδημα

Οι ενεργοποιούμενοι από ιόντα ασβεστίου δίαυλοι χλωρίου εκφράζονται εν αφθονία στο επιθήλιο της τρχείας και των βρόγχων, Με την ενεργοποίησή τους από ιόντα ασβεστίου κινητοποιούνται  πουρινεργικοί ή χολινεργικοί υποδοχείς που συμπεριφέρονται ως συμπληρωματικοί δίαυλοι χλωρίου, επί ΚΙ. Η μοριακή τους βάση δεν έχει, ακόμη, διευκρινιστεί.
Οι δίαυλοι χλωρίου σχηματίζονται από πρωτεϊνούχους πόρους που επιτρέπουν την παθητική διάχυση αρνητικά φορτισμένων ιόντων κατά μήκος μιας ηλεκτροχημικής κλίσεως. Οι λειτουργίες τους εκτείνονται από την ομοιστασία των ιόντων μέχρι τη ρύθμιση ηλεκτρικής διεγερσιμόττηας, τον όγκο, τον κύκλο και την απόπτωση των κυττάρων, το pH των ενδοκυττάριων οργανυλίων, και την διακυτταρική μεταγωγή ιόντων. Ενώ περιγράφονται τρεις διακριτές οικογένειες διαύλων Cl- (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), CLCs, ligand-gated g-aminobutyric acid, GABA, και  glycine receptors), υπάρχουν και άλλες ομάδες, λιγότερο κατανοητές, όπως οι ενεργοποιούμενοι από ιόντ ασβεστίου δίαυλοι Cl-, οι μπεστροφίνες, και οι ενδοκυττάριοι δίαυλοι χλωρίου. Η εμπλοκή τους στις παθήσεις του αναπενσυτικού καταχωρείται στον πίνακα 2.

πίνακας 2. ρυθμιστικές λειτουργίες των διαύλων χλωρίου Ρύθμιση του όγκου των κροσσωτών κυττάρων, ρύξμιση της εκκρίσεως των προϊόντων από τα ορώδη κύτταρα (άλας, νερό, αντιμικροβιακές ουσίες, αντιφλεγμονώδεις, ανιοξειδωτικά μόρια). Επάγουν την απορρόφηση άλατος και νερού στις κυψελίδες. Εισ΄φερουν στη σύνθεση τη συμπύκνωση, και την έκκριση μουσινών, ρυθμίζουν τον όγκο των κυττάρων, εισφέρουν στην αποτοξίνωση των κυττάρων, εμπλέκονται στην επαγόμενη από το AMP έκκριση άλατος και νερού

Η πρόδηλη λειτουργία των σημαντικότερων οικογενειών διαύλων Cl-, στην διακίνηση ιόντων και μεταγωγής υγρών, και οι συνέπιεές της σε περιπτώσεις δυσλειτουργίας, όπως επί ΚΙ, διαφέρουν στις διάφορες μοίρες του αναπνευστικού συστήματος.
α. Στο επιπολής επιθήλιο, με τηντ αυτόχρονη αναστολή της απορροφήσεως Νa+ μέσω των επιθηλιακών διαύλων Na+ (ENaC) και την προαγωγή του ισοτονικού NaCla και της εκκρίσεως υγρών, οι δίαυλοι Cl- ρυθμίζουν το πάχος του λεπτού στρώματος (~30μm) του υγρού της επιθηλιακής επιφάνειας των αεραγωγών (airway surface liquid, ASL). Το στρώμα αυτό συνίσταται από ένα περιβλεφαριδικό υγρό -sol-κι ένα βλεννώδες -gel- στρώμα, που προωθείται προς το στόμα, μέσω της συντονισμένης κινήσεως των βλεφαρίδων των κροσσωτών κυττάρων. |βρογχικό επιθήλιο|επιθήλιο κυλινδρικό|κάθαρση αεραγωγών|κροσσωτά κύτταρα|. Επομένως, οι αεραγωγοί επί ΚΙ εμφανίζουν αυξημένη επαναρρόφηση Na+ που καθιρίζει την αύξηση της απορροφήσεως Cl- και την προαγωγή της απορροφήσεως υγρού. Οι μεταβολές αυτές απολήγουν σε μείωση του όγκου του υγρού στην επιθηλιακή στιβάδα (ASL)την αφυδάτωση της βλέννης και τη μείωση της βλεννοκροσσωτής καθάρσεως από τυχόντα παθογόνα. Τα συμπτώματα της ΚΙ μπορεί να αναπαραχθούν πειραματικά σε συνθήκες υπερκφράσεως της β-υπομονάδας των διαύλων ENaC στο βρογχικό σκέλος. Ο μηχανισμός, μέσω του οποίου οι δίαυλοι ENaC αναβαθμίζονται, επί ΚΙ, δεν έχει πλήρως κατανοηθεί.Αποτέλεσμα εικόνας για sodium channels
β.  Στους υποβλεννογόνιους αδένες οι δίαυλοι χλωρίου έχουν ουσιώδη λειτουργία ως μεσολαβητές της ρυθμίσεως του VIPεργικού και χολινεργικού  NaCl/NaHCO3 από τα ορώδη κύτταρα. Οι δίαυλοι χλωρίου, επίσης προάγουν την έκκριση άλλων προϊόντων από τα ορώδη κύτταρα όπως οι αντιμικροβιακές και αντιφλεγμονώδεις ουσίες και αντιοξειδωτικά μόρια που εμπλέκονται στην αναστολή της μικροβιακής αναπτύξεως, την αναστολή της ενεργοποίήσεως από την πρωτεάση των διαύλων ΕΝαC και την προστασία έναντι οξειδωτικών βλαβών. Η απώλεια των λειτορυγικών αυτών επί ΚΙ, μπορεί να απολήξει σε μείωση του ASL, σε παραγωγή βυσμάτων παθολογικής συστάσεως βλέννης απόφραξη και λοίμωξη των αεραγωγών.
γ. Στους περιφερικούς αεραγωγούς και το πνευμονικό απρέγχυμα η απουσία παθολογικής αναπτύξεως στα νεογέννητα με ΚΙ και η κανονική λειτουργία των διαύλων ιόντων εξασφαλίζει ότι η αναπνευστική ανεπάρκεια δεν είναι συχνότερη στα νεογέννητα με ΚΙ, παρ΄ό,τι στα άλλα νεογνά. Εν τολτυθοις, μελέτες in vivo σε πονικούς με ΚΙ , όπως και ex vivo μελέτες σε πνεύμονες ΚΙ, έχουν δείξει ότι η επαναρρόφηση άλατος και νερού, μέσω διεγειρόμενων από το β-αδρενεργικό σύστημα, του κυκλικού ΑΜΡ, είναι αναγκαία για την ελαχιστοποίηση του πνευμονικού οιδήματος επί σηπτικού ή υποβοαλιαμικού shock.Η έκφραση της αυξημένης απορροφήσεως Να+ και της καθάρσεως υγρού στο κυψελιδικό επιθήλιο φυσιολογικών μικρών περιαματοζώων και η χορήγηση ισοπροτερενόλης ή η υπερέκφραση των β-αδρενεργικλών υποδοχέων ενισχύουν την κάθαρση του κυψελιδικού υγρού στα φυσιολογικά, αλλά όχι στα παθλλογικά (ΚΙ) πειραματόζωα. Ενώ η συνεργασία των διαύλων χλωρίου και των β2- υποδοχέων διαμεσολαβείται μέσω ανρεπιδράσεων, στις οποίες εμπλέκονται η PDZ (προσυναπτική πρωτεΐνη) η ενεργοποίηση των διαύλων χλωρίου απολήγει σε υπερπόλωση και αύξηση της οδηγούσεης δυνάμεως για την πρόσληψη Na+ μέσω των διαύλων Na+.
επιθηλιακοί δίαυλοι Νa+. Οι ευαίσθητοι στην αμιλορίδη δίαυλοι Νa+ διαδραματίζουν σηματικό ρόλο στην ισορροπία ύδατος  στους πνεύμονες. Ιδιαίτερα στο επίπεδο των κυψελίδων, η μεταγωγή νατρίου ρυθμίζεται αυστηρά για τη διατήρηση του κατάλληλου φιλμ υγρού που επαλείφει την εσωτερική επιφάνεια των κυψελίδων. Αποτέλεσμα εικόνας για sodium channelsΤο υγρό από τον αυλό των αεραγωγώνμετάγεται μέσω των επιθηλιακών κυττάρων προς το διάμεσο χώρο και η ροή αυτή μπορεί ουσιωδώς να ανασταλεί με τη χορήγηση αμιλορίδης, που αποτελεί αναστολέα των επιθηλιακών διάυλων Na+ (ENaC) στον κυψελιδικό χώρο. Η εσωτερική επιφάνεια του συνόλου των κυψελίδων (100-150 m2), τα κυψελιδικά επιθηλιακά κύτταρα είναι η μεγαλύτερη πηγή μεταγωγής Νa+ και νερού στον ενήλικο πνεύμονα. Όπως έχει αλλού σημειωθεί, το κυψελιδικό επιθήλιο συνίσταται από δύο τύπους επιθηλιακών κυττάρων: τα κυψελιδικά κύτταρα τύπου Ι και ΙΙ. |κυψελιδικό υγρό|επιθηλιακά κύτταρα|κυψελιδικό, πνευμονικό οίδημα|πνευμονοκύτταρα, τύπου Ι|πνευμονοκύτταρα, τύπου ΙΙ|επιφανειοδραστική ουσία|Tα τύπου II, που καταλαμβάνουν το 2-5% της εσωτερικής επιφάνειας των κυψελίδων, είναι κυβοειδή κύτταρα που εκκρίνουν επιφανειοδραστική ουσία. Περιέχουν, επίσης, διαύλους ιόντων, όπως τον εαιίσθητο στην αμιλορίδη ENaC και τον CFTR. Αντίθετα, τσ τύπου Ι κύταρα είναι αποπεπλατυσμένα κύτταρα, των οποίων οι κυτοπλασματικές επεκτάσεις καλύτπουν >95% της εσωτερικής επιφάνειας των κυψελίδων και, παρ΄όλο ότι δεν κύτταρα αυτά δεν έχουν πλήρως κατανοηθε,ί έχει γνωστεί ότι φέρουν μεγάλο αριθμό διαύλων, όπως οι ENaC, μέσω των οποίων επιτελείται η απορρόφηση του Na+. Υπάρχουν διάφορες παραλαγές διαύλων Na+, οι ιδιότητες των οποίων εξετάζονται με μεθόδους όπως η 'patch clamp', με την οποία, εν γένει, αναγνωρίζονται οι ιδιότητές τους. Έχουν έτσι, ταυτοποιηθεί 4 διαφορετικοί τύποι διαύλων που μπορεί να αναστέλλονται με την αμιλορίδη, ανάλογα με την εκλεκτικότητα, την αγωγιμότητά τους και άλλες ιδιότητες, ως προς την απορρόφηση Νa+ ή Κ+ στις μεβράνες των επιθηλιακών κυττάρων. Και οι δύο τύποι πνευμονοκυττάρων Ι και ΙΙ περιέχουν όλους τους τύπους των διαύλων ENaC, παρ΄όλο ότι ορισμένοι εξ αυτών είναι αφθονότεροι. Η πυκνότητά τους είναι, μάκσιτα, παρόμοια, τόσο στα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι, όσο και ΙΙ, αν και μικρές παραλλαγές έχουν επισημανθεί.
η ρύθμιση των ENaC στους πνεύμονες. Όπως είναι γνωστό, μεγάλη συγκέντρωση υγρού συγκεντρώνεται στου πνευμονικούς αεροχώρους, επί οξείας πνευμονικής κακώσεως. και της αποτυχίας των πνευμόνων να αποκαθάρουν ταχέως το υγρό που οδηγεί σε ευρύτερη νοσηρότητα και θνητότητα.

Ενόσω η κάθαρση υγρού στον κυψελιδικό χώρο ελέγχεται από την ενεργό μεταγωγή Na+ και νερού κατά μήκος των επιθηλιακών κυττάρων, έχουν καταβληθεί ιδιαίτερες προσπάθειες στο σχεδιασμό μεθόδων ενισχύσεως της διαδικασίας καθάρσεως ιδιαίτερα, υπό παθολογικές καταστάσεις, όπως η ενίσχυση των διαύλων ENaC, από πληθώρα παραγόντων, όπως διαβιβαστές που αντεπιδρούν με υποδοχείς, συνδεόμενους με την πρωτεΐνη  (πουρινεργικοί, αδρενεργικοί και ντοπαμινεργικοί), τις κυκλοφορούσες ορμόνες, όπως τα γλυκοκορτικοειδή, η αγγειοτασίνη, και τα εικοσανοειδή, χημοκίνες, όπως ο ογκονεκρωτικός παράγων -α, ο μεταμορφωτικός, αυξητικός παράγων και ιντερλευκίνες

Ο μεγάλος αριθμός των ρυθμιστικών παραγόντων βεβαιώνει ότι η ρύθμιση της απορροφήσεως Νa+ είναι, κρίσιμης σημασίας για τη φυσιολογική ομοιοστασία του νερού και τη λειτορυγία του πνεύμονος. 
η ρύθμιση του ENaC μέσω των β-δρενεργικών παραγόντων. Έχει δειχθεί in vivo και ex vivo, ότι τα ιόντα Na+ μετάγονται κατά μήκος του κυψελιδικού επιθηλίου όπως και κατά μήκος των πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ. Το ότι η μεταγωγή μπορεί να ρυθμίζεται από τους β-αγωνιστές δηλώνει ότι οι παράγοντες αυτοί μπορεί να είναι επωφελείς στον περιορισμό του κυψελιδικού οιδήματος και τον περιορισμό της νοσηρότητας και θνητότητας, σε ασθενείς με οξεία πνευμονική κάκωση. Η ενεργοποίηση των επί των πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ β2-υποδοχέων διεγείρει την αδενυλοκυκλάση, που, με τη σειρά της, αυξάνει το κυκλικό ΑMP και αυξάνει τον αριθμό των διαύλων στην κυτταρική μεμβράνη των κυψελιδικών κυττάρων. Η δράση της αδενυλοκυκλάσης ματαιώνεται εντελώς, από τη δράση β-ανταγωνιστών, όπως η προπανολόλη και από τον αναστολέα της πρωτεΐνης της κινάσης Α, H89.

Ρύθμιση του ENaC μέσω:
α. πουρινεργικών αγωνιστών
β. ντοπαμίνης
γ. στεροειδών
δ. χημοκινών

Η ρύθμιση του ENaC μέσω των πουρινεργικών αγωνιστών. Η αυλική επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων των αεραγωγών περιέχει διάφορους τύπους πουρινεργών υποδοχέων, όπως οι υποδοχείς της αδενοσίνης τύπου 1 και 2α. Η αδενοσίνη,  σε χαμηλές συγκεντρώσεις (<100 nM) διεγείρει τους διαύλους ENaC, αυξάνοντας την πιθανόττηα διανοίξεώς τους, συνοπτικά μέσω ενεργοποιήσεως των υποδοχέων Α1. Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις (>1μΜ) η αδενοσίνη αναστέλλει την επαγόμενη από την αμιλορίδη πεταγωγή Na+ m;esv tvn ypodox;evn A2a. Εκτός των υποδοχέων της αδενοσίνης υπαρχουν διάφοροι P2 πουρινεργείς υποδοχείς, ευαίσθητοι στο ΑΤΡ και το UTP, τύπου Ρ2Υ και Ρ2Χ (που δρουν μέσω λιγανδινών), άλλοι εκ των οποίων είναι ευαίσθητοι στο ΑΤΡ και αναστέλλουν ισχυρά το ΕNaC μέσω ενός μηχανισμού, εξαρτώμενου από την πρωτεΐνη κινάσης C. Ο δίαυλος χλωρίου, GFTR συχνά συνδέεται εμ απελευθέρωση ΑΤΡ και μερικοί συγγραφείς διατείνονται ότι το ΑΤΡ, δρώντας μέσω των υποδοχέων P2Y2 επιτρέπουν τον συνοτνισμένο έλεγχο της απορροφήσεως νατρίου και χλωρίου κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης των των πνευμονοκυττάσρων τύπου ΙΙ. Οι υποδοχείς Ρ2Χ, όταν διεγείορνται από πουρίνες, συμπεριφέρονται ως δίαυλοι, καθαυτοί, αν και μποροπυν, ταυτόχρονα να μεταβάλλουν τα ενδοκυττάρια φορτία Ca++ κιμ επομένως, αναμένονται να διεγείρουν τους διαύλους NSCκαι να αυξήσουν την μεταγωγή Na+ στα επιθηλιακά, κυψελιδικά κύτταρα.
η δρύθμιση του ENaC, μέσω ντοπαμίνης. Η ντοπαμίνη αυξάνει την κάθαρση του υγρού στους πνεύμονες, υπό βασικές συνθήκες, και σε περιπτώσεις με πνευμονική κάκωση που συνοδεύεται από σχηματισμό πνευμονικού οιδήματος.Τα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι και ΙΙ φαίνεται ότι διαθέτουν ντοπαμινεργείς υποδοχείς (D1 και D2). Διέγερση των υποδοχέων αυτών στην πλάγια επιφάνεια των πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ ενεργοποιεί την (Na,K)-ATPάση, αν και μέρος του υγρού αποσύρεται με ενεργοποιηση του ΕNaC, από τους υποδοχείς D1. Οι υποδοχείς D1 διεγείρουν την παραγωγή του κυκλικού ΑΜΡ, το οποίο, με τη σειρά, και μέσω μιας πολύπλοκης διαδικασίας αυξάνει τη δραστηριότητα των πρωτεϊνών του ENaC. Η δράση της ντοπαμίνης, τόσο στον ΕNaC, όσο καιστην (Na,K)-ATPάση, υποδηλώνει την παρουσία μιας συντονισμένης απαντήσεως των μεταγωγέων για την προαγωγή μέγιστων αυξήσεων μεταγωγής και της καθάρσεως του κυψελιδικού χώρου.
η ρύθμιση του ENaC από τα στεροειδή. Τα επιθηλιακά πνευμονοκύτταρα εμπεριέχουν υποδοχείς τόσο για τα αλατοκορτικοειδή, όσο και για τα γλυκοκορτικοειδή. αλλά, εφόσον η συτγκέντρωση της κυκλοφορούσης αλδοστερόνης είναι σχετικά μικρή, συγκριτικά με τα γλυκοκορτικοειδή, ΓΚ, συνάγεται ότι το μείζον στεροειδές που υπεισέρχεται στη ρύθμιση του ENaC είναι τα ΓΚ. Τα ΓΚ ρυμίζουν την απορρόφηση του άλατος μέσω βαχυπερίοδων ή μακροπερίοδων διαδικασιών. Μια πρώιμη φάση, κατά την οποία η μεταγωγή αυξάνεται Χ4 - Χ6 κατά τις 2-6 πρώτες ώρες και μια όψιμη φάση που χρειάζεται 12-48 ώρες και αυξάνει την μεταγωγή κατά επιπλέον Χ3 ή Χ4. |μηχανισμός δράσεως ΓΚ|μηχανισμός δράσεως|. Βραχυπροθέσμως, τα ΓΚ ρυθμίζουν την μεταγωγή του άλατος με την επαγωγή της εκφράσεως της μικρής G πρωτεΐνης, K-Ras2A, και με την επακόλουθη ενεργοποίηση της  phosphatidylinositol phosphate- 5-kinase (PIP-5-K) και της phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3-K) για την παραγωγή 3,4,5, φωσφορικής phosphotidylinositol, η οποία, εν τέλει αυξάνει την δράση των ENaC. Μακροπρόθεσμα, όμως, τα ΓΚ ρυθμίζουν την μεταγωγή του άλατος με την επαγωγή των SIPs που αλλοιώνουν την κινητικότητα, τη σύνθεση και την αποδόμηση των ENaC κι έτσι, μεταβάλλουν τον αριθμό τους και το ρυθμό μεταγωγής των Na+ και, με τον τρόπο αυτό, μεταβάλλουν τον αριθμό των διαύλων στην επιφάνεια ων κυττάρων. Τα ΓΚ, επιπλέον, αυξάνουν τον αριθμό άλλων διαύλων, κάνοντας το επιθήλιο ιδιαίτερα εκλεκτικό για ην μεταγωγή του Na+, έτσι, που το Na+ απορροφάται κατά προτίμηση από το επιθήλιο των πνευμόνων, μέσω ενός μηχανισμού, στον οποίο εμπλέκονται μεταβολές τις συνθέσεως και αποδομήσεως διαύλων. ρύθμιση των ENaC, μέσω χημοκινών. Πολλές κυτοκίνες, όπως ο TNF-a, η IL-1b και ο TGF-b της φλεγμονής μειώνουν τη δραστηριότητα των ENaC κι, έτσι, επιτείνουν το οίδημα, π.χ., που συνοδεύει τη σήψη. Εκτός από την άμεση αναστολή, ο IL-1b και ΤGF-b  εμπλέκονται στην γονιδιακή ενεργοποίηση που προκαλούν τα ΓΚ, ώστε, όχι μόνο μειώνουν την δράση του ENaC, αλλά εμποδίζουν τη διαμεσοπλαβούμενη από τα ΓΚ αύξηση της δράσεως του ΕNaC και αναστέλλουν τη δράση των χορηγουμένων ΓΚ.
Ο ρόλος των ENaC στις πνευμονοπάθειες.
Κάτω από ορισμένες παθολογικές συνθήκες, οι κυτοκίνες της φλεγμονής μειώνουν τη δραστηριότητα των ΕNaC στην άρση του οιδήματος που συγκεντρώνεται στις κυψελίδες. Πληθώρα παθολογικών καταστάσεων μπορεί να οφηγήσουν σ΄αύξηση του TGF-β, με πολλές δράσεις, όπως η αύξηση ης διαπερατότητας των επιθηλιακών κυττάρων και η αναστολή των διαύλων ιόντων Νa+. Επομένως, την ίδια στιγμή που, λόγω της απώλειας της στεγανότητας του πνευμονικού επιθηλίου, εισέρχεται νερό από τα πνευμονικά τριχοειδή, μειώνεται και η ικανότητα των επιθηλιακών κυττάρων να το επαναρροφούν, λόγω μειώσεως της λειτουργίας των διαύλων Νατρίου. Η μείωση της φυσιολογικά ασκούμενης ρυθμίσεως από τους ENaC έχει, επίσης, εντοπιστεί στην παθογένεια άλλων πνευμονοπαθειών, εκτός από την ΚΙ. Έχει δειχθεί, πρόσφατα, π.χ., ότι οι ιογενείς λοιμώξεις |πνευμονία μη βακτηριακή|, μπορεί να μειώνουν τη δραστηριότητα των διαύλων ιόντων, όταν οι ιοί προσηλώνονται στα επιθηλιακά κύτταρα των κυψελίδων, με αποτέλεσμα τη μείωση της επαναρροφήσεως νερού από τις κυψελίδες, διευκολύνοντας, έτσι, την διαρροή νερού, αναμειγμένου με ιούς προς τους αεραγωγούς, από όπου εξωθούνται έξω από τους πνεύμονες και μεταφέρουν τους ιούς στους εξωτερικό περιβάλλον. 
Περιγράφονται, επίσης, γενετικά ελλείμματα, που ευθύνονται για μείωση της καθάρσεως του νερού στον κυψελιδικό χώρο, λόγω δυσλειτουργίας των διαύλων Νa+. Τα πειραματόζωα με αδρανοποιημένους τους διαύλους Na καταλήγουν συντόμως μετά τη γέννησή τους λόγω αδυναμίας να αποκαθαρθεί το εμβρυϊκό υγρό από τους πνεύμονές τους, αλλά στα ανθρώπινα νεογνά με λειτουργική έκπτωση των ENaC (ψευδουποαλδοστερονισμός, τύπου ΙΙ) δεν είναι θανατηφόρα αλλά προκαλεί εκτεταμλένη παραγωγή πνευμονικού υγρού που αποκαθαίρετασι επιτυχώς, αν και καθιστά τα πάσχοντα νεογνά επιρεεπή στις αναπνευστικές λοιμώξεις. Η ΚΙ είναι μια πάθηση της οποίας το κρίσιμο παθογενετικό χαρακτηριστικό είναι το έλλειμμα του γονιδίου που εκφράζει τους διαύλους χλωρίου, αν και χαρακτηρίζεται από αύξηση της δραστηριότητας των ENaC, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του πάχους του στρώματος υγρού στις κυψελίδες και τους ανώτερους αεραγωγούς, γεγονός, που προκαλεί σημαντικά προβλήματα με την μεταγωγή της βλέννης, πουτ χαρακτηρίζει τηνη πάθηση. Το έλλειμμα στη ρύθμιση των ΕNaC συνδεόμενη με την ΚΙ συνιστά μια ισχυρή σχέση μεταξύ της επαναρροφήσεως του Na+ και Cl- που προφανώς ελέγχεται από τους GFTR. Το γενετικό έλλειμμα επί ΚΙ, ματαιώνει αυτή την φυσιολογική ρύθμιση  και επιτρέπει την υπερδραστηριότητα των ENaC που διαταράσεει τη ομοιοστασία του υγρού στους πνεύμονες. Φαίνεται ότι έχει εγκατασταθεί πολύ ισχυρός έλεγχος των ENaC, γενετικής αρχής, στους πνεύμονες ασθενών με το σπάνιο σύνδρομο Liddle, στο οποίο προκαλείται εκτεταμένη επαναρρόφηση άλατος από τους νεφρούς, ώστε οι πάσχοντες βιώνουν ανυπόστρεπτη και απειλητική για τη ζωή υπέρταση. Οι ασθενείς, αυτοί, εν τούτοις, δεν βιώνουν αναπνεσυτικά συμπτώματα, γεγονός που δηλώνει ότι οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί των ENaC είναι ικανοί να συντηρήσουν ικανοποιητική κάθαρση του νερού στις κυψελίδες.         . 

 βιβλιογραφία
1. Ashley RH (2003) Challenging accepted ion channel biology: p64
and the CLIC family of putative intracellular anion channel
proteins. Molecular Membrane Biology 20: 1–11.
2. Duta V, Szkotak AJ, Nahirney D, and Duszyk M (2004) The role
of bestrophin in airway epithelial ion transport. FEBS Letters
577: 551–554.
3. Fang X, Fukuda N, Barbry P, Sartori C, Verkman AS, and Matthay
MA (2002) Novel role for CFTR in fluid absorption from the
distal airspaces of the lung. Journal of General Physiology 119:
199–207.
4. Fuller CM and Benos DJ (2000) Ca2þ-activated Cl" channels: a
newly emerging anion transport family. News in Physiological
Sciences 15: 165–171.
5. Jentsch TJ, Maritzen T, and Zdebik AA (2005) Chloride channel
diseases resulting from impaired transepithelial transport orvesicular function. Journal of Clinical Investigation 115:
2039–2046.
6. Mall M, Grubb BR, Harkema JR, O’Neal WK, and Boucher RC
(2004) Increased airway epithelial Naþ absorption produces
cystic fibrosis-like lung disease in mice. Nature Medicine 10:
487–493.
7. Mutlu GM, Adir Y, Jameel M, et al. (2005) Interdependency of
b-adrenergic receptors and CFTR in regulation of alveolar active
transport. Circulation Research 96: 999–1005.
8. Nakanishi A, Morita S, Iwashita H, et al. (2001) Role of gob-5 in
mucus overproduction and airway hyperresponsiveness in
asthma. Proceedings of the National Academy of Sciences.
USA 98: 5175–5180.
9. Nilius B and Droogmans G (2003) Amazing chloride channels: an
overview. Acta Physiologia Scandinavica 177: 119–147.
10. Rowe SM, Miller S, and Sorscher EJ (2005) Cystic fibrosis. New
England Journal of Medicine 352: 1992–2001.
11. Schwiebert EM, Cid-Soto LP, Stafford D, et al. (1998) Analysis of
ClC-2 channels as an alternative pathway for chloride conduction
in cystic fibrosis airway cells. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA 95: 3879–3884.
12. Suzuki M and Mizuno A (2004) A novel human Cl" channel
family related to Drosophila flightless locus. Journal of Biological
Chemistry 279: 22461–22468.