Κυστική ίνωση - περιγραφή

σύνοψη

 Η κυστική ίνωση είναι η συχνότερη θανατηφόρος γενετική ανωμαλία μεταξύ των λευκών Ευρωπαίων και Αμερικανών. Μεταδίδεται μέσω γονιδίου που ευρίσκεται στο χρωματόσωμα 7, το οποίο μεταβιβάζεται με υπολειπόμενο χαρακτήρα και προσβάλλει όλους τους εξωκρινείς αδένες, τροποποιώντας την εξ ιόντων σύσταση των εκκρίσεών τους. Μπορεί να ονομασθεί "νόσος των αλμυρών παιδιών" και αναγνωρίζεται από τη μεγάλη περιεκτικότητα άλατος στον ιδρώτα. Από τους πνεύμονες προκαλεί την έκκριση παχύρρευστων, κολλωδών εκκρίσεων, οι οποίες πωματίζουν τους περιφερικούς αεραγωγούς και ευθύνονται για τη μεγάλη επιρρέπεια στις λοιμώξεις, τις διαταραχές αερισμού/αιματώσεως και την έκπτωση της ανταλλαγής αερίων στους πνεύμονες, ιδίως σε περιόδους παροξύνσεων.

Από το πάγκρεας προκαλεί εκφορητικές αποφράξεις, με αποτέλεσμα την αναστολή απελευθερώσεως παγκρεατικών ενζύμων που συνεπάγονται δυστροφία και στεατόρροια. Αργότερα, το πάγκρεας υφίσταται ινωτικές μεταβολές, μέχρις εξαφανίσεώς του.

Η έρευνα για την κυστική ίνωση έχει λάβει μεγάλους ρυθμούς, μετά την ανακάλυψη του υπεύθυνου γονιδίου το 1989. Το 1990 κλωνοποιήθηκε επιτυχώς το φυσιολογικό γονίδιο και προστέθηκε σε κύτταρα ΚΙ, με απόληξη τη διόρθωση του εσφαλμένου μηχανισμού μεταφοράς ιόντων. Η τεχνική αυτή έχει δοκιμασθεί σε μικρό αριθμό ασθενών με ΚΙ χωρίς ενθουσιαστικά αποτελέσματα.

περίληψη

Η κυστική ίνωση ή βλεννογλοίωση (ορισμός που οφείλεται στον Farber, αλλά οι Anderson και Hodges, 1946 περιέγραψαν τη κληρονομική φύση της παθήσεως (&). Είναι η σχυνότερη γενετική, μεταδιδόμενη με τον υπολειπόμενο χαρακτήρα, πάθηση σε άτομα με Ευρωπαϊκή καταγωγή. Η κλασική της μορφή οφείλεται σε λειτουργική έκπτωση του γονιδίου που εκφράζει τον ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγής (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator, CFTR, gene). Το γονίδιο εντοπίζεται στο μακρύ βραχίονα του χρωματοσώμαατος 7 και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που χρησιμοποιείται τόσο ως δίαυλος χλωρίου, όσο και ρυθμιστής άλλων μεταβιβαστών. Η απώλεια της δράσεως του CFTR απολήγει σε πληθώρα παθολογικών συνεπειών που υποδηλώνουν τον χαρακτηριστικό ρόλο του CFTR στη φυσιολογία του επιθηλίου. Η πάθηση χαρακτηρίζεται από ιξώδεις εκκρίσεις των εξωκρινών αδένων σε πολλά διαφορετικά όργανα, και αυξημένα επίπεδα των χλωριούχων ιδρώτος. Στους πλέον απειλητικούς για τη ζωή κινδύνους για τους πάσχοντες με κυστική ίνωση (ΚΙ) είναι οι βακτηριακές λοιμώξεις των ανώτέρων και κατωτέρων αεροφόρων οδών, η απόφραξη των βρόγχων, οι βρογχεκτασίες, η αναπνευστική ανεπάρκεια και η χρόνια πνευμονική καρδία.  Οι εκδηλώσεις από το ΓΕΣ οφείλονται στην ανεπάρκεια του εξωκρινούς παγκρέατος και περιλαμβάνουν τον ειλεό από μυκώνιο, τη δυσπεψία, και την ανικανότητα αναπραγωγής. Η ανικανότητα των ανδρών και η μειωμένη ικανότητα των γυναικών αποτελούν σημαντικά συμπτώματα των ενηλίκων πασχόντων από ΚΙ. Η τρέχουσα θεραπεία εστιάζεται στην βελτίωση των συμπτωμάτων της δυσπεψίας, της αποφράξεως των αεραγωγών, και της φλεγμονής. Ως αποτέλεσμα των συμπτωματικών αυτών θεραπειών η επιβίωση βελτιώθηκε δραστικά. Οι νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις κατατάσσονται σε δύο ευρείες κατηγορίες: στην αντικατάσταση του γονιδίου και στη στόχευση της αναπτύξεως αποδοτικών φαρμάκων.

εισαγωγή

τα όργανα που προσβάλλει η ΚΙΝ Η ΚΙ είναι είναι μονογονιδιακή διαταραχή με πολύπλοκο φαινότυπο και κλινική πολυμορφία.  Πρόκειται περί σύμφυτης διαταραχής που προσβάλλει 1 στα 2500 παιδιά λευκών της Ευρώπης και της Αμερικής, στην οποία αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου από σύμφυτα νοσήματα. Η συχνότητα της παθήσεως στην κίτρινη και μαύρη φυλή είναι πολύ μικρότερη. Η συχνότητα των φορέων στην κοινότητα, 1:25, είναι υψηλή, που την καθιστά την πλέον κοινή θανατηφόρο μονογονιδιακή πάθηση μεταξύ της ομάδας αυτής. Η πάθηση μεταδίδεται με υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαρακτήρα, μέσω ενός γονιδίου στο χρωματόσωμα 7, το οποίο προκαλεί διαγραφή τριών βασικών ζευγών του DNA, που απολήγει στην απώλεια ενός αμινοξέος, κατά την κωδικοποίηση από το γονίδιο αυτό (F508). Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί τον εκ 1480 αμινοξέων διαμεμβρανικό ρυθμιστή αγωγής.  To γονίδιο F508 ευθύνεται για το 70-80% των γενετικών διαταραχών που είναι υπεύθυνες για την εκδήλωση της παθήσεως.  Το γονίδιο της κυστικής ινώσεως κωδικοποιεί μια μεγάλη πρωτεΐνη (1480 αμινοξέα) που ρυθμίζει τη ροή ιόντων στους εξωκρινείς αδένες. Οι ασθενείς με κυστική ίνωση φέρουν δύο γονίδια για κυστική ίνωση (ένα από τον κάθε γονέα), ενώ αυτοί που έχουν μόνο ένα γονίδιο ονομάζονται "φορείς της παθήσεως" και, γενικά, δεν εμφανίζουν συμπτώματα της παθήσεως. Η πιθανότητα να γεννηθεί ένα παιδί με κυστική ίνωση από δύο γονείς-φορείς είναι 1/4. Πιστεύεται ότι 1/16-1/25 παιδιά που γεννιούνται στην Αμερική είναι φορείς της παθήσεως.  Η νόσος αναγνωρίζεται νωρίς, στην παιδική ηλικία, και προσβάλλει πολλά όργανα, όπως τους πνεύμονες, το πάγκρεας, τους ιδρωτοποιούς αδένες, το έντερο, το ήπαρ, τη χοληδόχο κύστη, τους σιελογόνους αδένες και το αναπαραγωγικό σύστημα. Οι κυριότερες εκτροπές αφορούν στο τραχειοβρογχικό δένδρο (βρογχεκτασίες), στο πάγκρεας (ανεπάρκεια της εξωκρινούς του μοίρας), και τους ιδρωτοποιούς αδένες (αύξηση των συγκεντρώσεων ηλεκτρολυτών στον ιδρώτα). Οι επιπλοκές από το αναπνευστικό συνιστούν τις πλέον θορυβώδεις εκδηλώσεις της παθήσεως και αποτελούν την πρώτη αιτία ειδικής θνητότητας. Αν και στη βιβλιογραφία του 18ου και 19ου αιώνα υπάρχουν αναφορές παιδιών με "αλμυρό ιδρώτα", που προβλεπόταν ότι θα πεθάνουν ενωρίς, κατά την εφηβική τους ηλικία, η πάθηση περιγράφτηκε το 1936 από τους Fanconi και συν., με την αφορμή δύο παιδιατρικών ασθενών τους με "κυστική ίνωση του παγκρέατος και βρογχεκτασίες¨.

 Από τις πλέον επικίνδυνες, για τη ζωή, του πάσχοντος, επιπλοκές είναι οι επίμονες λοιμώξεις των αεροφόρων οδών, που συνεπάγονται την ανάπτυξη βρογχεκτασιών, αναπνευστικής ανεπάρκειας και χρόνιας πνευμονικής καρδίας. Διαπιστώνεται παγκρεατική ανεπάρκεια σε ποσοστό 90% των πασχόντων και οφείλεται σε απόφραξη και επακόλουο ίνωση του παγκρεατικού πόρου. Η δυσλειτουργία του παγκρεατικού πόρου αρχίζει ήδη στην ενδομήτριο ζωή, και προκαλεί στατόρροια στην εξωμήτρια ζωή και δυσθρεψία. Ειλεός εκ μυκωνίου εμφανίζεται σε ποσοστό 10% των νεογεννήτων  με ΚΙ. Οι πάσχοντες εμφανίζουν, επίσης, υψηλά επίπεδα Cl- και Na+ στον ιδρώτα (παλαιότερα αποκαλούντο "αλμυρά παιδά"), που θεωρείται παθογνωμνονικό εύρημα, πριν από το γονιδιακό έλεγχο. Σε ποσοστό 95% των αρρένων εμφανίζεται αζωοσπερμία, που συνεπάγεται ανικανότητα ως αποτέλεσμα αμφοτερόπλευρης απώλειας του σπερματικού πόρου. Στα κορίτσια, η μειωμένη ικανότητα μπορεί να προπερχεται σε ιξώδες έκκριμα στην ενδομήτρια ζωή. Από τις υπόλοιπες εκδηλώσεις της παθήσεως, οι σημαντικότερες είναι ο σακχαρώδης διαβήτης και η ηπατική κίρρωση.

κυστική ίνωση