Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Η κυστική ίνωση (ΚΙ)  χαρακτηρίζεται από γενικευμένη δυσλειτουργία των εξωκρινών αδένων, που εκδηλώνεται με χαρακτηριστική τριάδα: [α] Ανεπάρκεια της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, [β] χρόνιες, υποτροπιάζουσες πνευμονικές λοιμώξεις και, [γ] αύξηση της συγκεντρώσεως ιόντων στον ιδρώτα ("αλμυρά παιδιά"). Στα άτομα πολύ μικρής ηλικίας, η λειτουργία του παγκρέατος φαίνεται φυσιολογική. Με την εξέλιξη της παθήσεως, όμως, το πάγκρεας καθίσταται μικρότερο σε μέγεθος, ινωτικό, ενώ παρατηρείται απόφραξη και διάταση του αυλού του πόρου. Αργότερα, επισημαίνεται αντικατάσταση του αδένος με συνδετικό ιστό.

  Οι πνευμονικές επιπλοκές συνιστούν τη βασική αιτία νοσηρότητας και ειδικής θνητότητας των ασθενών με κυστική ίνωση και ομαδοποιούνται ως εξής: [α] Υποτροπιάζουσες πνευμονικές λοιμώξεις, [β] βρογχεκτασίες και, [γ] επίταση της βρογχικής αντιδραστικότητας. Οι επιπλοκές είναι ηπιότερες στη μικρή ηλικία, αλλά καθίστανται συχνότερες και βαρύτερες με την εξέλιξη της παθήσεως. Αρχικά, οι πνεύμονες φαίνονται φυσιολογικοί. Προοδευτικά, οι πνεύμονες φαίνονται μεγαλύτεροι και χαρακτηρίζονται από υπερπλασία των καλυκοειδών κυττάρων, τα οποία παράγουν βλέννη και φλεγμονή του περιβρογχικού ιστού. Παρατηρείται πλακώδης μετάπλαση της επιθηλιακής στοιβάδας του βλεννογόνου, εμφυσηματοειδείς βλάβες, αιμορραγικές εστίες, πωματισμός των περιφερικών αεραγωγών από παχύρρευστη βλέννη, μικροαποστημάτια ή αληθείς αποστηματικές βλάβες περιφερικά του πωματισμού, διάχυτες βρογχεκτασίες και διόγκωση των πυλαίων αδένων. Οι βλάβες αυτές είναι διάσπαρτες και πολυαριθμότερες στους ασθενείς με περισσότερα επεισόδια πνευμονικών επιπλοκών. Στα όψιμα στάδια της παθήσεως αναγνωρίζονται περιοχές με αποφρακτικό εμφύσημα, αλλά αληθείς καταστροφές πνευμονικού παρεγχύματος πολύ σπάνια καλύπτουν ποσοστό μεγαλύτερο του 10% του πνευμονικού ιστού.

παθογένεια

Οι δίαυλοι ηλεκτρολυτών, εκφράζονται εκλεκτικά στους κορυφαίους ή βασικοπλάγιους επίτοπους των επιθηλιακών κυττάρων και ρυθμίζουν την σύνθεση και την ενυδάτωση των εκρεόμενων ουσιών. Διαταραχές στην έκφραση αυτών των μεταφορέων απολήγει σε παθολογική περιεκτικότητα άλατος και παθολογική ενυδάτωση στα αδενικά υγρά. Ο διαμεμβρανικός ρυθμιστής αγωγής επί ΚΙ (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) είναι ένας δίαυλος, διπλής κατευθύνσεως, για το Cl^- που κατά κύριο λόγο εκφράζεται στις μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων σε ποικιλία οργάνων, συμπεριλαμβανομένων του αναπνευστικού, γαστρεντερικού συστημάτων των εξωκρινών αδένων των νεφρών και των χοληφόρων πόρων. Η ιστική ειδικότητα είναι γνωστό ότι είναι επίκτητη τόσο στο επίπεδο της αντιγραφής και κατά την έκφραση του CFTR. Είναι ενδιαφέρον να τονιστεί ότι το CFTR mRNA, η πρωτεΐνη και η λειτορυγική δραστηριότητα έχουν, επίσης, αποδειχθεί στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα στα ερυθροκύτταρα και τα καρδιομυοκύτταρα.  Βάσει της ευρείας εκφράσεώς του, είναι εμφανές ότι ο CFTR κατέχει ένα σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της διακινήσεως ηλεκτρολυτών σε διάφορους ιστούς και κυτταρικούς τύπους. Οι τρέχουσες αντιλήψεις αναφορικά με την παθογένεια της ΚΙ βασίζονται στη βασική λειτουργία των CFTR.

-Ο CFTR ως μεταφορέας ιόντων -η παθογένεια των παθολογικού ιδρώτα επί ΚΙ.

Η κατεύθυνση της μετακινήσεως των CL^- μέσω του CFTR  εξαρτάται από τη λειτορυγία των επιθηλιακών κυττάρων στα οποία εκφράζεταο ο CFTR. Στην κορυφαία επιφάνεια των σπειραμάτων των ιδρωτοποιών αδένων, ο CFTR ελέγχει την ροή των Cl^- . Η κίνηση των Cl^- επάγει την κίνηση τουνερού για την ενυδάτωση του εκκρίματος. Αντίθετα, στους εκφορητικούς πόρους των ιδρωτοποιών αδένων, το Cl^- επαναρροφάται μέσω CFTR. Επειδή τα εκκριτικά κύτταρα εκφράζουν είτε CFTR ή άλλους (μη CFTR, ενεργοποιούμενους με ιόντα ασβεστίου Ca²⁺) διαύλους, απουσία CFTR, τα Cl^- μπορούν ακόμη να εκκρίνονται στα εκκριτικά σπειράματα. Εν τούτοις, η απναρρόφηση των Cl^- και, κατ΄επέκταση των Na⁺ είναι ανεπαρκής επειδή στα κύτταρα των εκφορητικών πόρων oCFTRείναι ο μοναδικός δίαυλος  ιόντων χλωρίου ικανού να επανερροφήση Cl^- (εικόνα 1).

Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση της λειτουργίας του CFTR στους ιδρωτοποιούς αδένες. Η κύρια λειτουργία του CFTR στα εκκριτικά σπειράματα των ιδρωτοποιών αδένων είναι η έκκριση Cl^-
. Αντίθετα, ο CFTR στην μεμβράνη των εκφορητικών πόρων των ιδρωτοποιών αδένων κυρίως επαναρροφά Cl
. Τα σπειράματα των ιδρωτοποιών αδένων εκκρίνουν ηλεκτρολύτες και νερό, που ρυθμίζεται, κυρίως, από την αντλία Νa-Κ, τους μεταφορείς Cl^- και Κ⁺  και των κορυφαίων διαύλων ιόντων. Τα ιόντα Na και Cl επανορροφώνται από τους εκφορητικούς πόρους των ιδρωτοποιών αδένων. Επειδή τα εκκριτικά κύτταρα των σπειραμάτων εκφράζουν είτε CFTR ή άλλους μη-CFTR μεταφορείς που ενεργοποιούνται μέσω διαύλων Ca²⁺ απουσία CFTR, τα ιόντα Cl μπορούν ακόμη να εκκρίνονται στα σπειράματα των αδένων. Εν τούτοις, η επαναρρόφηση των ιόντων  Cl^- και κατά συνέπεια των Na⁺ είναι ελλιπής, στους εκφορητικούς πόρους των ιδρωτοποιών αδένων, ο CFTR παραμένει ο μοναδικός δίαυλος, ικανός να επαναρροφά Cl^- (TJ, tight junction).

παθογένεια των διαταραχών των αεραγωγών επί ΚΙ.

Λόγω των πολλαπλών φυσιολογικών λειτουργιών του CFTR, έχουν προταθεί διάφορα πρότυπα με τα οποάι επιεχειρείται να εξηγηθεί η σχέση των μεταλλάξεων του CFTR με την επηρρέπεια στις λοιμώξεις των αεραγωγών.  Σε προσεκτικά σχεδιασμένες πειραματικές διατάξεις έχει διευκρινισθεί ότι στους αεραγωγούς η φλεγμονή προηγείται και δεν είναι επακόλουθο της λοιμώξεως. Στην υπόθεση αυτή δεν συμφωνούν όλοι, όμωςε, οι ερευνητές και ικανή αναλογία αυτών υποστηρίζουν ότι η λοίμωξη προηγείται της φλεγμονής.

 Η ανάπτυξη της λοιμώξεως στους πνεύμονες των ασθενών με ΚΙ είναι αποτέλεσμα της μεταβολής της σχέσεως άλατος- νερού στις τραχειοβρογχικές εκκρίσεις. Έχουν καταστρωθεί δύο πρότυπα, με τα οποία επιχειρείται να εξηγηθεί η προκαλούμενη από τις μεταβολές της αναλογίας άλατος νερού επηρρέπεια στις λοιμώξεις του αναπνευσιτκού, επί ασθενών με ΚΙ. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η λειτουργία του CFTR είναι να καθορίζει την ροή ή επαναρρόφηση Cl^- στα επιθηλιακά και ορώδη εκκριτικά κύτταρα των τραχειοβρογχικών αδένων.

εικόνα 2.

μεταβολές στις συγεκντρώσεις άλατος στις εκκρίσεις. 

Η ανάπτυξη των λοιμώξεων επί ΚΙμπορεί να είναι απότοκη μεταβολών στη συγκέντρωση άλατος και νερού στις εκκρίσεις. Υπό φυσιολογικές συνθήκες ο CFTR αναλαμβάνει την έκκριση και επαναρρόφηση Cl^- (εικόνα 5α). Η ενδοκυττάρια ισορροπία ιόντων εξασφαλίζεται από τις αντλίες Να-Κ και άλλων μεταφορέων. Υπό βασικές συνθήκες τόσο τα ορώδη κύτταρα των τραχειοβρογχικών αδένων, όσο και τα επιφανειακά επιθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν Cl-, Na+ και H2O, προς ενυδάτωση της επιφάνειας των αεραγωγών. Ο όγκος του υγρού και η συτγκέντρωσή του σε άλας, διατηρείται μέσω επανερροφήσεως Na+ και Cl- μέσω των ΕΝaC και CFTR. 

 Συζητιώνται δύο υποθέσεις. Κατά την πρώτη, "υπόθεση του χαμηλού όγκου" γίνεται δεκτό ότι απουσία CFTR, οι ENaC καθίστανται υπερδραστήριοι με κατάληξη αύξηση της απορροφήσεως Na⁺ από το περικροσσωτό υγρό. Αυτό συνεπάγεται αύξηση της της επανρροφήσεως H_²O από τους αεραγωγούς και οδηγεί σε μείωση του, ισότονου, επιφανειακού υγρού, με αποτέλεσαμ την πτωχή ενυδάτωση της επιφάνειας των αεραγωγών (εικόνα 2β), που καθιστά τους αεραγωγούς επηρρεπείς στις λοιμώξεις επειδή τα βακτηρίδια δεν παγιδεύονται, ώστε ακολούθως να απομακρυνθούν μέσω της βλεννοκροσσωτής συσκευής. Κατά τη δεύτερη υπόθεση της "υψηλής συγκεντρώσεως άλατος", που βασίζεται στην αντίληψη ότι  υπό φυσιολογικές οι αεραγωγοί και τα επιθηλιακά κύτταρα των  υποβλεννογόνιων αδένων συμπεριφέρονται όπως οι ιδρωτοποιοί αδένες και επανρροφούν περισσότερο Cl- και Na+ παρ΄ό,τι Η2Ο, με αποτέλεσμα την δημιουργία υποτονικού επιφανειακού υγρού στους αεραγωγούς. Επί ΚΙ, ο CFTR είναι απών ή λειτουργικά ανεπαρκής, και, επομένως, η επανρρόφηση των Cl- και Na+ μειώνεται με αποτέελεσμα αύξηση των ενδαυλικών συγκεντρώσεών τους, συγκριτικά με τους υγιείς (εικόνα 2 c). Η υπόθεση αυτή ενισχύεται από το εύρημα ότι οι δεφενσίνες αδρανοποιούνται κάτω από συνθήκες υψηλών συγκεντρώσεων άλατος, και η απώλεια δεφενσινών μπορεί να καθιστά τους ασθενείς επηρρεπείς σε μικροβιακές λοιμώξεις.

ο CFTR ως υποδοχέας

Η απώλεια του CFTR έχει, επίσης, θεωρηθεί ότι εμπλέκεται ως "υποδοχέας" για παθογόνα, όπως η P. aeruginosa και ο S. aureus, με την έννοια ότι τα επιθηλιακά κύτταρα χωρίς τον CFTR δεν έχουν την ικανότητα να παγιδεύσουν, αδρανοποιήσουν και αποδομήσουν  την ψευδομονάδα. 

Ο CFTR ως ρυθμιστής άλλων "μεταφορέων"

 O CFTR διαδραματίζει ρόλο όχι μόνο στις εκκρίσεις των ιόντων CL- και  HCO ₃̅  αλλά, επίσης, ρυθμίζει και σειρά άλλων διαύλων ιόντων. Οι ρυθμιστικές αυτές λειτουργίες, φαίνεται ότι, είναι ειδικές για κάθε ιστό και τύπο κυττάρων και διαμορφώνουν τον ειδικό φαινότυπο των κυττάρων. Ο CFTR φαίνεται ότι ρυθμίζει την επαναρρόφηση του Na+, αναστέλλοντας τη δράση των επιθηλιακών διαύλων Νa+, ENaC, γεγονός που μπορεί να σημαίνει ότι η ανεπάρκεια του CFTR μπορεί να συνεπάγεται διαταραχές τόσο στην επαναρρόφηση, όσο και την έκκριση του Na+. Έχει προαταθεί ότι η παθολογία των πνευμόνων επί ΚΙ οφείλεται πρωτίστως στην απώλεια της ρυθμίσεως μέσω του EnaC, δηλαδή της αυξημένης επαναρροφήσεως τοπυ Na+, αν και φυσιολογικές συγκεντρώσεις CFTRέχουν πρόσφατα αναγνωρισθεί ότι μπορεί να απολήξξουν σε απόφραξη, μεταπλασία των καλυκοειδών κυττάρων, διήθηση πολυμορφοπυρήνων, και μειωμένης καθάρσεως μικροβίων που αποτελούν χαρακτηριστικά των ασθενών με ΚΙ. Επιπλέον των ενδείξεων ότι οι CFTR ελέγχει την παρουσία HCO ₃̅, ελέγχει επίσης την ανταλλαγή HCO ₃̅/Cl^- Στον εντερικό αυλό και τον παγκρατικό πόρο οι εκκρίσεις υγρού περιέχουν υψηλές συγκεντρώσεις HCO ₃̅ (100-140 mM), που είναι αναγκαίες για τη διατήρηση της διαλυτότητας των μουσινών και την αδρανοποίηση των επεπτικών ενζύμων. Η πλειονότητα της μεταφοράς των HCO ₃̅  στα όργανα αυτά, διενεργείται μέσω του επιθηλιακού ανταλλάκτου HCO ₃̅/Cl-, που ρυμίζεται από τον CFTR. Αυτή η ιδιαίτερη λειτουργία του CFTR έχει φυσιολογική σημασία και μπορεί να ερμηνεύει την σοβαρή έκπτωση της εκκρίσεως HCO ₃̅ στους ασθενείς με ΚΙ. 

 Δίαυλοι CL- άλλων, εκτός του CFTR στους οποίους περιλαμβάνονται οι ενεργοποιούμενοι από ιόντα ασβεστίου ( Ca⁺² ) χρειάζονται την παρουσία CFTR στην μεμβράνη του κυτοπλάσματος. Η απώλεια του CFTR έχει έκδηλες συνέπειες στη μεταφορά ιόντων χλωρίου τόσο αμέσως όσο και εμμέσως, μέσω των διαύλων αυτών, λόγω απώλειας του CFTR. Μια άλλη σηματική λειτορυγία του CFTR είναι μέσω των διαύλων Καλίου, που υπαγονται στην ενεργοποίηση από Ca²⁺ , των KCNN4.
| Calgranulin B (S100A9 or MRP14)|