Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

                                      ΛΙΠΟΞΙΝΕΣ

περίληψη. Οι λιποξίνες (ΛΟ) είναι προϊόντα αντεπιδράσεως της λυποξυγενάσης με το αραχιδονικό οξύ, που διαφέρουν από τα λευκοτριένια και τις προσταγλανδίνες, ως προς τη δομή και τη λειτουργία τους. Η ενδιαφέρουσα αυτή τάξη εικοσανοειδών παράγεται μέσω διακυτταρικής βιοσυνθέσεως κατά τη διάρκεια πολυκυτταρικών απαντήσεων στη φλεγμονή, τη λοίμωξη, ή την πρόκληση βλάβης. Ομοίως με άλλα εικοσανοειδή, οι ΛΧ σχηματίζονται ευχερώς και ταχέως, δρουν τοπικά, και μεταβολίζονται σύντομα από ειδικά μεταβολικά ένζυμα. Αντίθετα, όμως, από τις προφλεγμονώδεις προσταγλανδίνες και λευκοτριένια, οι ΛΧ εμφανίζουν ρυθμιστικές δράσεις, καθώς μεγάλη (και διαρκώς διευρυνόμενη) σειρά κυττάρων με ειδικές βιολογικές δράσεις που από κοινού με τις ΛΧ αποβλέπουν στην αποδυνάμωση των οξειών φλεγμονωδών εξελίξεων. Εφαρμοζόμενες σε ανθρώπινα κύτταρα, in vitro, ή σε πειραματόζωα, in vivo, εμπλέκονται τουλάχιστον δύο τάξεις υποδοχέων, οι υποδοχείς cysLT1 και LXA4, που αθροιστικά καλούνται ALX αντεπιδρούν με τις ΛΟ για τη διαμεσολάβηση των δράσεών τους. Οι λιποξίνες παράγονται με αφορμή διάφορες φλεγμονώδεις πνευμονοπάθειες, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται παθήσεις των αεραγωγών και του παρεγχύματος, και εξιδρωματικές πλευριτικές συλλογές. Οι χρόνιες φλεγμονώδεις πνευμονοπάθειες όπως το σοβαρό άσθμα και η κυστική ίνωση εμφανίοζουν μειωμένη παραγωγή προστατευτικών ΛΧ, ευρήματα τα οποία ανδεικνύουν έναν καινοφανή ρόλο των ΛΧ στην μεσολάβηση της αναπνευσιτκής ομοιοστάσεως. 
Εισαγωγή.  [βλ.: παράγωγα αραχιδονικού οξέος].  Τα εικοσανοειδή που προέρχονται από την ενζυματική δράση της της λιποξυγενάσης, ΛΟ, εμφανίζουν διακριτές, ισχυρές δράσεις στα λευκοκύτταρα, τα ενδοθήλια, και τα επιθήλια. Διαιστώθηκε ότι το σημασμένο με ¹⁴C αραχιδονικό οξύ μπορεί να μετσχηματιστεί σε πολωμένες ουσίες με φυσικές ιδιότητες  διαφορετικές εκείνων που έχουν οι συνήθεις μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος, όπως οι προσταγλανδίνες, τα λευκοτριένια, οι θρομ,βοξάνες, ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η 15-οξυγόνωση του αραχιδονικού οξέος με την ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων επειδή το ένχυμο αυτό αφθονεί στους πνεύμονες και είναι ενεργό με αφορμή τη φλεγμονή. Τα ενδιάμεσα που προκεύπτουν από τη δράση της 15-λιποξυγενάσης αποτελούν υποστρώματα για επακόλουθιη μεταστροφή από την λευκοκυτταρική 15-λιποξυγενάση, 15ΛΟ,  προς σχηματισμό νέων προϊόντων που ονομάστηκαν λιποξίνες (παράγωγα της δράσεως της λιποξυγενάσης). Έχει, ήδη, κατανοπηθεί ότι ο σχηματισμός τη ΛΞ παρατηρείται In vivo και διατηρείται μεταξύ των ειδών,π.χ., από τα ψάρια στον άνθρωπο.
δομή. Οι λιποξίνες είναι εικοσανοειδή που εμπεριέχουν τριϋδρο-τετραενική ρίζα (5S,6R,15S-trihydroxy-7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraenoic
acid, που, επίσης, ονομάζονται λιποξίνη 4 (ΛΟΑ4). και το θέσει ισομερές του 5S,14R,15S-trihydroxy-6,10,12-trans-8-cis-eicosatetraenoic acid, που δηλώνεται βως ΛΟΒ4.
ρύθμιση της παραγωγή. Σε θεσεις βλάβης ή φλεγμονής, παράονται λιποξίνες  μέσω βιοσυνθέσεως που ενισχύονται με αντεπιδράσεις κυττάρου προς κύτταρο. Η 15-ΛΟ είναι παρούσα στα επιθηλιακά κύτταρα  των αεραγωγών, στα ηωσινόφιλα, και άλλα λευκοκύτταρα, κι είναι ικανή να αρχίσει τη σύνθεση της ΛΧ όπως και το μετασχηματισμό της LTA4 ενδιάμεσης, που προήλθε από τη δράση της 5-ΛΟ των λευκοκυττάρων. Στους πνεύμονες, η κινητοποίηση μιας διαδικασίας συνθέσεως ΛΧ εμφανίζεται, π.χ., μετά  την αντεπίδραση των πολυμορφοπύρηνων με τα επιθήλια των αεραγωγών, σε συνθήκς φλεγμονής. Επιπλέον, αυτής της μέσω 15-ΛΟ βιοσυνθετικής οδού, η Λο επίσης μπορεί να παραχθεί από το αγγειακό δίκτυο κμε αφορμή αντεπιδράσεις αιμοπεταλίων-ουδετεροφίλων μέσω της μετατροπής που καταλύεται από την 12-ΛΟ της LTΑ4 των λευκοκυττάρων. οο
βιολογική δράση. Η LXA4, η epi-LXA4 και τα δομικά ανάλογα βιοενεργά προϊόντα εμφανίζουν εκλεκτικές λευκοκυτταρικές δράσεις, οι οποίες συγκεκριμενοποιούνται με τη δράση της LXA4 η οποία, αφενός μεν, αποτελεί ισχυρό αναστολέα της χημοταξίας, της συγκολλήσεως της διαμεταναστεύσεως της αποκοκκιώσεως των αζουροφιλικών κοκκίων, και της παραγωγή ανιόντων υπερεοξειδίων και, αφετέρου διαγείρει την κινητικότητα των μονοκυττάρων της συγκόλληση, και την φαγοκυττάρωση των αποπεσσόντων πολυμορφοπυρήνων από τα μακροφάγα που επάγουν τα μονοπύρηνα. Όπως και επί των πολυμορφοπυρήνων, με τη δράση της LXA4 αναστέλλεται η χημοταξία των ηωσινοφίλων, η ιστική συγκέντρωσή τους, η κινητοποίηση των δενδριτικών κλυττάρων, και η απελευθέρωση της IL-12 η απελευθέρωση των κυτοκινών από τα Τ-λεμφοκύτταρα, και η κυτοτοξικότητα των NK. Συμπερασματικά, οι ΛΟ ρυθμίζουν τα κύτταρα της σύμφυτης και επίκτητης ανοσίας, πος την κατεύθυνση της λ΄θυσεως των φλεγμονωδών αλλοιώσεων. Αλλά και πολλές  λειτορυγικές απαντήσις από τα μη μυελικά κύτταρα ρυθμίζονται με τη δράση της LX. H LXA4, για παράδειγμα, είναι ισχυρός ρυθμιστής της προφλεγμονώδους κυτοκίνης και απελευθερώσεως χημοκίνης και της εγονιδιακής εκφράσεως μέσω του πυρηνικού παράγοντος κ Β (NF-kB) σους ινοβλάστες και τα επιθηλιακά κύτταρα.
Υποδοχείς. Οι δράσεις των ΛΧ πραγματοποιούνται από αντεπιδράσεις σε έναν ή περισσότερους ειδικούς υποδοχείς με τρεις μηχανισμούς: [α] δράση μέσω του δικού τους ειδικού υποδοχέως, [β] διαντιδρώντας με με μια υποτάξη των υποδοχέων των LTD4, δηλαδή της sysLT1, η [γ] δρώντας μέσω θέσεων ενδοκυττάριας αναγνωρίσεως μετά μεταφορά και πρόσληψή τους. Έχουν ταυτοποιηθεί ειδικές θέσεις δεσμεύσεως της LXA4  στα ανθρώπινα πολυμοφοπύρηνα, ενώ οι ALX, που επίσης, είναι γνωστοί ως formyl peptide receptor like-1 and formyl peptide receptor-2  εκφράζονται, επίσης, σε άλλα κύτταρα και ιστούς θηλαστικών, μεταξύ των οποίων τα ανθρώπινα μονοκύτταρα, εντεροκύτταρα, συνοβιακοί ινοβλάστγες, πληνικά κια πνευμονικά κύτταρα ισθύων, και λευκοκύτταρα ποντικών. Οι υποδοχείς ALX επάγονται ισχυρά in vitro από τις κυτοκίνες των επιθηλιακών κυττάρων των αεραγωγών, και εντεροκύτταρα ιδίβως από την ιντερλευκίνη-13, και την ιντεφερόνη-γ, Η ρύθιμιση από τις κυτοκίνες που προαναφέρθηκε, αναγνωρίζεται, επίσης, σε παθολογικές καταστάσεις, καθώς η ALX αναβαθμίζεται στα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών, και τα κύτταρα της φλεγμονής κατά τη διάκρεια αλλεργικής φλεγμονής στους αεραγωγούς, σε πειραματικές διατάξεις, με αυξημένα επίπεπδα ΙL-13. οοο
Οι λιποξίνες στις πνευμονοπάθειες. Τόσο οι λιποξίνες, ΛO, όσο και 15-επιΛΟ παράγονται επ΄αφορμή πνευμονικής φλεγμονής. Η LXA4 (0.4-2.8 ng/ml) έχει ανιχνευτεί στο BAL και το πλευριτικό υγρό, σε ασθενείς με φλεγμονώδεις παθήσεις του αναπνευστικού. Στον επόμενο πίνακα καταχωρούνται οι δράσεις των λιποξινών και των 15-επιλιποξινών, σε πειραματικά μοντέλα και τον άνθρωπο.