Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

import_contactsβλέπε συναφή: |ο ρόλος της αυτοανοσίας στην παθογένεια της διάμεσης πνευμονοπάθειας επί παθήσεων του συνδετικού ιστού| Η ΧΑΠ ως αυτοάνοση πάθηση|αυτοάνοσα νοσήματα|MHC| εισαγωγή
Η αυτοανοσία παριστά ανοσοαπαντήσεις που κατευθύνονται εναντίον των αυτοαντιγόνων, των αντιγόνων του ίδιου οργανισμού. Το φαινόμενο της αυτοανοσίας έχει τύχει αντικείμενο έρευνας για περισσότερο από έναν αιώνα, αλλά πρόσφατα, έχει σημειωθεί εκκρηκτική πρόοδος στης κατανόηση των παθήσεων με ανάλογη παθογένεια. Τα αυτοαντισώματα μπορούν να διακριθούν (τεχνητά) σε απαντήσεις Τ – και Β- λεμφοκυττάρων. Η σημασία των Β-λεμφοκυττάρων στην συτοανοσία sigma;υσχετίζεται με την παραγωγή διαφόρων αυτοαντισωμάτων, που διαδραματίζουν ρόλο στην παθογένεια, στη διάγνωση, στο σχεδιασμό της θεραπείας και την αποτίμηση της προγνώσεως ασθενών με παθολογικέ ςκαταστάσεις που είναι απόρροια των ανοσολογικών αυτών εκτροπών. Μεταξύ των αυτοαντισωμάτων, τα αντισώματα κατά του κυτοπλάσματος των ουδετεροφίλων (: antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCAs), έχουν αναδειχθεί πολύ σημαντικά, σε σειρά παθολογικών καταστάσεων, όπως η κοκκιωμάτωση Wegener, η μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα, το σύνδρομο Goodpature, οι φαρμακοεπάγωγες αγγειΐτιδες, κ.ά.
Παρ΄όλα αυτά, η παθογένεια των περισσοτέρων από τα προαναφερόμενα νοσήματα παραμένει, ουσιωδώς, άγνωστη. Στο παρόν λήμμα, θα επιχειρηθεί η παρουσίαση των βασικών μηχανισμών που διέπουν τις αυτοάνοσες παθήσεις.
 Η αυτοάνοση πάθηση οφείλεται σε διαταραχή του ανοσιακού μηχανισμού, που εξαρτάται σχεδόν απόλυτα από την ποιότητα, τη συγκέντρωση και την επιμονή των αντιγόντων και την ένταση τγων αντεπιδράσεων μεταξύ ‘ίδιας’ και ‘ξένης’ ύλης. Η αυοάνμοση απάντηση συνεπάγεται τελο-οργναική καταστροφή οργάνων μέσω χυμικών ή κυτταρικών μηχανισμών. Οι χυμικοί μηχανισμοί εκπροσωπούνται από βλάβες, διαμεσολαβούμενες από αντισώματα, οι οποίες μπορούν να διαφοροποιηθούν ασε βλάβες προκαλούμενες από τη δράση κυτταροτοξικών αντισωμάτων ή βλάβες, οφειλόμενες στη δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων. Παρά τις μεταξύ τους διακρίσεις, αναγνωρίζεται πληθώρα κοινών –σε όλα τα αυτοάνοσα νοσήματα- παθογενετικών μηχανισμών. Με λίγες εξαιρέσεις, προϋποθέτουν την παρουσία αυτοαντιδρώντων CD4+ λεμφοκυττάρων.
Η γενετική προδιάθεση σε αυτοάνοσα νοσήματα μπορεί να επισυμβεί σε διάφορα επίπεδα: Το σύστημα μείζονος ιστοσυμβατότητας (: major histocompatibility complex, MHC), απλότυποι και πολκυμορφισμοί των γονιδίων εμπλέκονται στην εγκατάσταση αυταντοχής, και ανοσοπροσαρμογής., π.χ., ο ρυθμιστής της αυτοανοσίας, η ανοσοσφαιρίνη των Τ-κυττάρων και η οικογένεια οι περιέκτες μουσίνης, και το αντιγόνο 4 που συνδέεται με κυττολυτικά Τ-λεμφοκύτταρα.  έχουν εντοπιστεί διάφορες κύριες παθογενετικές οδοί, που μπορούν να ενεργοποιήσουν ή να τροποποιήσουν μια αυτοανοσοαντίδραση:
[α]  η παραγωγή αυτοπρωτεϊνών από ιογενείς παράγοντες μπορεί να ενεργοποιήσουν τα Τα-λεμφοκύτταρα εναντίον τόσο του ιού, όσο και του ξενιστού. [β] οι μικροβιακές λοιμώξεις μπορεί να απολήξουν στην ανάπτυξη έντονης φλεγμονής με δευτεροπαθή πολυκλωνική ενεργοποίηση ‘εν αναμονή’ Τα-λεμφοκυττάρων που δρουν συνεργικά στην ενίσχυση της τοπικής βλάβης. [γ] επιτόπια έκθεση και διατήρηση σε τοπικό περιβάλλον ως αποτέλεσμα τοπικής βλάβης μπορεί να ενισχύσει τη ανοσοαπάντηση και, [δ] ο μεταβολισμός των φαρμάκων ή μια λοίμωξη μπορεί να απολήξουν στο σχηματισμό πρωτεϊνών που ‘αναγνωρίζονται’ ως ξένες και, έτσι, να προκληθεί μια απάντηση έναντι ‘νέου αντιγόνου’ από τον τροποποιηθέντα ξενιστή.
Υπάρχει, επίσης, μια ποικιλία ενδεχομε΄νων μεταφραστικών τροποποιήσεων πρωτεϊνών που μπορεί να προκαλέσουν ανοσο-αναγνώριση νέων αυτό-επιτόπων. Ο πλέον άμεσος τρόπος με τον οποίο οι μετα-μεταφραστικές αλλοιώσεις μπορούν να επιρεάσουν  την αντιδραστικότητα των Τα-λεμφοκυττάρων είναι η παραγωγή νέων ποεπτιδικών συμπλεγμάτων MHCπου συνεπάγονται ισχυρότερη σύνδεση με Τ-λεμφοκύτταρα, μέσω των Τ-υποδοχέων. Γενικά,  η ανασοαναγνώριση μπορεί να τροποποιηθεί από μετα-μεταφραστικές μεταβολές αντιγόνων με διάφορους τρόπους: Χημικές μεταβολές, όπως γλυκοζυλίωση, μεθυλιώση, φωσφορυλίωση, κλπ., όπως επί ρευματοειδούς αρθρίτιδας.
Ενζυματικές ή αυτόματες μετατροπές, (αποαμιδώσεις ή κιτροποιήσεις), όπως επί ρευματοειδούς αρθρίτιδας ή κοιλιοκάκης. Επί ΡΑ, έχουν περιγραφεί διάφορα αυτοανατισώματα: αντιπεριπυρηνικός παράγων, αντικερατινικά αντισώματα κλπ. Η στοχοποίηση των αντιγόνων είναι είναι αποτέλεσμα μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων, όπως απαμινώσεις, φυσικών αμιοξέων αργινίνης σε αμινοξύ κιτουρλίνης, μετά ενεργοποίηση της απαμινάσης της πεπτιδυλαργινίνης. Η αποκάλυψεη αυτή οδήγησε στην ανάπτυξη μιας νέας ορολογικής δοκιμασίας για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, δηλαδή τον έλεγχο παρουσίας αντισωμάτων έναντι κυκλικού κιτρολινικού πεπτιδίου (CCP), που έχει υψηλή ειδικότητα (>97%) για τη ΡΑ. Αντισώματα κατά του CCP είναι ενεδεικτικά ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας, επί πρόσφατα εγκατεστημένης αρθρίτιδας. Ή, αναδρομικά, επί δειγμάτων αίματος που απέβησαν θετικά για ρευματοειδή παράγοντα, που παραχωρήθηκαν χρόνια πριν την έναρξη των συμπτωμάτων. Έχουν συγκεντρωθεί, επίσης, ενδείξεις ότι η κιτρουλινοποίηση (citrullination) μπορεί να διαδραματίζει ρόλο στην αυτοαντίδραση των Τα-λεμφοκυττάρων επί ΡΑ, ενισχύοντας τη δύναμη των δεσμών, με τα μόρια του MHC II. Επομένως, η έκφραση των PAD4 και των κιτρουλινοποιημένων πρωτεϊνών, η παρουσία πλασματοκυττάρων ικανών να εκκρίνουν αντικιτρουλινικά αντισώματα στην περιοχή της φλεγμαίνουσας συνοβιακής μεμβράνης, οι ισχυροί δεσμοί MHC-πεπτιδίων και η προγνωστική αξία της δοκιμασίας CCP όλα αποτελούν αποδεικνύουν τον καταράκτη αυτοαντισωμάτων που χαρακτηρίζει την παθογένεια της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Εξωκυττάριες τροποποιήσεις μέσω  πρωτεολύσεως ή σύνδεση αντισώματος. Η τρέχουσα αντίληψη είναι ότι η διαφοροποίηση των PTM, παριστά το μέσον, δια του οποίου μια λοίμωξη μπορεί να απολήξει σε μια επιθετική αυτοανοσοαπάντηση. Η άποψη αυτή μπορεί να είναι μια εναλλακτική εξήγηση της αυοανοσίας, καθώς φαίνεται να μιμείται μικροβιακά αντιγόνα, για την οποία η οριστική επιβεβαίωση αναζητείται, ακόμη, στον ανθρώπινο οργανισμό.
ANCA και σχετιζόμενες πνευμονοπάθειες
H αρχική περιγραφή των αντιουδετεροφιλικών αντισωμάτων έναντι του κυτοπλάσματος (antineutrophil cytoplasm antibodies, ANCA) σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα, ενώ από το 1985, συνδέθηκαν με την κοκκιωμάτωη Wegener και, ακολούθως, με την μικροσκοπική πολυα γγειΐτιδα, και την περιορσιμένη στους νεφρούς αγγειΐτιδα. Τα ANCA έχουν καταστεί σημαντικότατοι παράγοντες στην παθογένεια, διάγνωση και ταξινόμηση των αγγειΐτδων και μπορούν να ανιχνευθούν με δύο διαφορετικούς τρόπους: Είτε [α] με έμμεση ανοσοφθορίζουσα τεχνική (indirect immunofluorescence assay, IIA) ή, [β] με τη μέθοδο ELIZA (enzyme-linked immunosorbent assay). Ενώ η ΙΙΑ είναι πλέον ευαίσθητη από την ELIZA, η τελευταία είναι έκδηλα πλέον ειδική. Επομένως, σε κλινικές διατάξεις, ο έλεγχος των ANCA, προτείνεται να διενεργείται με την μέθοδο IIA και προκειμένου να επιβεβαιώνονται όλα τα θετικά αποτελέσματα, να χρησιμοποιείται η μέθοδος ELIZA, έναντι των ειδικών αντιγόνων, εάν είναι δυνατόν σε ένα Εργαστήριο αναφοράς. Σημειώνεται ότι, ατυχώς, υπάρχει σημαντικός υποκειμενικός παράγων στην διερεύνιση της της δοκιμασίας ανοσοφθορισμού έται, που να επιβάλλεται η επιβεβαίωση με άλλες δοκιμασίες. Πριν την έκδοση του ενδεχόμενα θετικού αποτελέσματος. Ο πρωτεύων στόχος για τη μέτρηση των ANCA είναι η πρωτεϊνάση 3 (PR3-ANCA,  και η μυελοπεροξειδάση (ΜΡΟ) που κείται στα αζουροφιλικά κοκκία των ουδετεροφίλων και τα στην περοξειδάση θετικά λυσοσώμια των μονοπυρήνων, αντ΄σιτοιχα. Άλλες πρωτεΐνες αζουροφιλικών κοκκίων μπορεί να προκαλέσουν αυτοανατιώματα p-ANCA: λακτοφερρίνη, ελαστάση, καθεψίνη G, αναστολέας της μικροβιακής διαπερατότητας, καταλάση, λυσοζύμη, αζουροσιδίνη, βήτα- γλυκουρονιδάση κλπ.
μέθοδοι ανοσοφθορισμού. oΓενικά, επι εμβαπτίσεως ορού ασθενούς με ANCA θετική αγγεΐτιδα ή άλλη αυτοάνοση κατάσταση, με ανθρώπινα ουδετερόφιλα σταθεροποιημένα με αιθανόλη, αναμένονται μια από τους επόμενουςς τρεις τύπους ΙΙΑ ανιδράσεων:
ο τύπος c-ANCA: κυτοπλασματική αντίδραση. με διάχυτη χρώση του κυτοπλάσματος. Στις περισσότερες των περιπτώσεων, τα αντισώματα που απαντούν είναι PR3-ANCA, στην περίπτωση της κοκκιωμάτώσεως Wegener, σπανιότερα μπορεί να εμφανιστούν MPO-ANCA, στο κυτόπλασμα επί ανοσοφθορισμού.
α. πρέπει να διακρίνουμε τη φυσική αυτοανοσία, από την παθολογική αυτοανοσία.
φυσικά αυτοαντισώματα, έναντι βασικών αυτοαντιγόνων~40000 πρωτεϊνες Α10 διαφρετικούς επιτόπους ~ 400000 ΝΑΑbs διαφορετικής ειδικότητας. Το 1/3 των NAAbs  ελεύθερα στον ορό. Τα 2/3 συνδεδεμένα στο ιδιοτυπικό-αντιιδιοτυπικό δίκτυο,
φυσιολογική συγκέντρωση IgG 13-14 mg/ml (23-4 mg /ml NAAbs).
μέση τιμή κάθε NAAbs, 1 μg/ml, ύπαρξη κοινών επιτόπων ~1000-2000 ΝAbs διαφορετικής ειδικότητας.
φυσικά αυτοαντισώματα
Η αυτοανοσία είναι πολυκλωνική ενεργοποίηση αυτοανιδρώντων κλώνων λεμφοκυττάρων, σε ένα περιβάλλον διαταραχής ιδιοτυπικού-αντιιδιοτυπικου δικτύου.
Με τον όρο  κεντρική ανοχή ορίζεται η διαγραφή (που επισυμβαίνει στα κεντρικά λεμφοειδή όργανα) της αυτοαντιδράσεως των Τ- και Β- κυττάρων κατά την περίοδο της αναπτύξεώς τους, μέσω διαδικασιών αρνητικής επιλογής που συμβαίνει, ανίστοιχα, στον θύμο και τον μυελό των οστών. Μερικά Τ- και Β- λεμφοκύτταρα εκφεύγουν της ερνητικής επιλογής και απελευθερώνονται στην περιφέρεια. Η περιφερική ανοχή διακρίνεται σε: εξάλειψη κλώνων, κλωνική ανεργία, άγνοια, καταστολή και συντηρείται με διάφορους μηχανισμούς: 
1. ανεργία Τ-κυττάρων. Φυσιολογικά, ως αυτοαντιγόνα συμπεριφέρονται τα κύτταρα που υφόστανται απόπτωση, προγραμματισμένο θάνατο, κατά τη διάρκεια της αντικαταστάσεώς τους. Ο θάνατος του είδους αυτού δεν συνοδεύεται από "σήματα κινδύνου" και τα δενδριτικά κύτταρα, αναγνωρίζοντας αυτά τα αντιγόνα, δεν ενεργοποιούνται, αλλά παραμένουν ανώριμα και αδρανή. Όταν στα ανώριμα δενδριτικά κύτταρα εμφανίσουν αυτοαντιγόνα στα  αυτοαντιδρώντα Τ-λεμφοκύτταρα, τα τελευταία είτε αυτοδιαγράφονται ή καθίστανται ανενεργά, με λειτουργική συνέπεια την αναστολή της απαντήσεως των αυτοενεργών Τ-κυττάρων. 
2. ρυθμιστικά Τ-κύτταρα.Μια άλλη μορφή περιφερικής ανοχής εξαρτάται από την από τη λειτουργία των ρυθμιστικών Τ-λεμφοκυττάρων (regulatory T-cells, Tregs). Τα φυσιολογικά ενυπάρχοντα CD4/CD25+ Tregs καταστέλλουν την ενεργοποίηση των αυταντιδρώντων Τ-λεμφοκυττάρων στην περιφέρεια.
Επομένως, αυτοανοσία μπορεί να συμβεί, ως αποτέλεσμα εκπτώσεως διαφόρων μηχανισμών. Μερικές αυοάνοσες παθήσεις είναι αποτέλεσμα αναδιατάξεως του μηανισμού αρνητικής επιλογής στο θύμο αδένα, όπως είναι τα αυτοάνοσα νοσήματα, που συνδέονται με το θύμωμα, ενώ άλλες οφείλονται στο γεγονός ότι αυτοαντιγόνα αναγνωρίζονται στην περιφέρεια, κατά την έλευση μιας βλάβης. Ως παράδειγμα του τελευταίου μηχανισμού είναι η εμφάνιση αντισωμάτων στον καρδιακό μυ, που παρατηρείται μετά νέκρωση μυοκαρδίου (σύνδρομο Dressler). H επαγωγή των αυτοάνοσων νοσημάτων από που πυροδοτείται από μιρόβια ή ιούς, είναι άλλο παράδειγμα αυτοανοσίας, κατά την οποία φυσιολογικά ηρεμούντα κύτταρα μετατρέπονται σε σήματα κινδύνου. Τελικά παώλεια της λειτουργίας των κυττάρων Treg μπορεί, επίσης, να οδηγήσει σε αυτοανοσία, όπως οι ασθενείς με μεταλλάξεις στο Foxp3 γονίδιο που προκαλεί αυτοανοσία και αλλεργία.