Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

περιεχόμενα |περίληψη|σύνοψη|flash card|ανασκόπηση (2014)|βρογχεκτασίες|Σύνδρομο δυσκινησίας κροσσών|ορισμός|επιδημιολογία|Παθογένεια|Αιτιολογία|άμυνα και φλεγμονή στις βρογχεκτασίες |ανοσοανεπάρκεια και βρογχεκτασίες|υπόθεση φαύλου κύκλου|παθολογική ανατομία|παθολογική φυσιολογία|Κλινική εικόνα|Απεικόνιση|βρογχεκτασίες επί ανοσοανεπάρκειας| βρογχεκτασίες και αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση|άσθμα και βρογχεκτασίες|Διαφορική διάγνωση|Θεραπεία|ΒΡΟΓΧΕΚΤΑΣΙΕΣ|
ΒΡΟΓΧΕΚΤΑΣΙΕΣ: σύγχρονη ανασκόπιση
Πνευμονοπάθεια που χαρακτηρίζεται από ανυπόστρεπτη διάταση ενός ή περισσότερων βρόγχων, με χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών, που συνοδεύεται με χρόνια απόχρεμψη υποτροπιάζουσες λοιμώξεις των πνευμόνων και αποφραξη των αεραγωγών. Οι βρογχεκτασίες ορίζονται ως μόνιμη διάταση των βρόγχων και οφείλονται σε ποικιλία αιτιολογικών παραγόντων |
αιτιολογική συσχέτιση βρογχεκτασιών |.
επιδημιολογία. Ο επιπολασμός των βρογχεκτασιών είναι άγνωστος, αν και εκτιμάται ότι βαίνει μειούμενος, λόγω των εμβολιασμών και της βελτιώσεως των παδικών λοιμώξεων. Εν τούτοις, η διάδοση της HRCT διευκολύνει την αναγνώριση 'ήρεμων' και κλινικά σιωπηρών περιπτπώσεων βρογχεκτασιών.
παθοφυσιολογία. Μια αρχική, συνήθως λοίμωξη, αφορμή αποτελεί έναυσμα για την εγκατάσταση βλάβης. Η ανατομική διαταραχή προδιαθέτει σε δευτεροπαθή μικροβιακό αποικισμό, διευκολύνονατας φλεγμονώδεις αλλοιώσεις και προκαλώντας έκπτωση της βλεννοκροσσωτής συσκευής. Η κάθαρση από τα παθογόνα δεν επιτελείται ικανοποιητικά, ώστε διευκολύνεται η περαιτέρω καταστροφή των τοιχωμάτων των μεγαλύτερων βρόγχων, αλλά και των βρογχιολίων, τα οποία υφίστανται, γενικά, οίδημα του βλεννογόνου, φλεγμονή και εξελκώσεις. Τα τελικά βρογχιόλια αποφράσσονται από παθολογικής συστάσεως εκκρίσεις με αποτέλεσμα απώλεια πνευμονικού όγκου. Η χρόνια φλεγμονή που έχει, έτσι, εγκατασταθεί στον ξενιστή, επιφέρει, με το σχηματισμό ελευθέρων ριζών, άλλων οξειδωτικών και την παραγωγή ουδετεροφιλικής ελαστάσης, περαιτέρω εξάπλωση της φλεγμονής. Τελικά, εγκαθίσταται νεοαγγείωση, υπερτροφία και κιρσικές μεταβολές των βρογχικών αρτηριών, που αποτελούν κλάδους της μεγάλης κυκλοφορίας, που μπορεί να δώσει συμπτώματα μεγάλης αιμορραγίας.
αιτιολογία. |αιτιολογία| Οι αιτιολογίες των βρογχεκτασιών είναι πολλές και ποικίλες., όπως φαίνονται τον πίνακα 1.

ενικά, οι βρογχεκτασίες είναι αποτέλεσμα είτε μιας λοιμώξεως, που συνέβη μια φορά, ή απότοκος υποκείμενης ανοσοανεπάρκειας. Οι βρογχεκτασίες μπορεί να είναι απoτέλεσμα νεκρωτικών λοιμώξεων, όπως από σταφυλόκοκκο, Κλεμσιέλλα, ή Bordetella του κοκκύτη (1), κοκκιοματώδεις λοιμώξεις, όπως το μυκοβακτηρίδιο, τα άτυπα μυκοβακτηρίδια, ιδίως το avium. Η αναγνώριση της υποκείμενης αιτιολογίας επιβάλει τροποποιήσεις στον τρόπο αντιμετωπίσεώς της, καθώς η θεραπεία αλλάζει σημαντικά, ανάλογα με το αν πρόκειτια για ΚΙ ή ανοσοανεπάρκεια.
Οι βρογχεκτασίες είναι διοπαθείς σε ποσόστό~ 50%, αν και μερικοί πιστεύουν ότι ποσοστό εξ αυτών οφείλονται σε μη αναγνωρισμένα, ακόμη, σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας. Ο κυριότερος αιτιολογικός παράγοντας που πρέπει αν αποκλειστεί σε κάθε μορφή βρογχεκτασιών, ακόμη και ήπόιων που προσβάλλει ενήλικες είναι η ΚΙ.Η διάγνωση, επομένως, μπορεί αν τροποποιήσεις την θεραπεία, καθώς θα εμπλακούν:
 • το πολύδύναμο προσωπικό διαχειρίσεως της ΚΙ.
 • η αναγνώριση συνοσηροτήτων, όπως ΓΟΠ, παραρινοκολπίτιδα σακχαρώδης διαβήτης
 • παράγοντες κληρονομικότητας (ενδοοικογενειακή διασπορά)
 • υπογονιμότητα
 • η θεώρηση γενετικών ανωμαλιών, παραπέμποντας στην ΚΙ:
 •  • κατ΄επικράτηση εντόπιση στους άνω λοβούς
 •  • εποικισμός αιμόφιλου της γρίππης ή ψευδομονμάδας αεριογόνου
 •  • δυσθρεψία ή σύνδρομα δυσαπορροφήσεως, σακχαρώδης διαβήτης
 •  • οικογενειακό ιστορικό ΚΙ, ή βρογχεκτασιών
 •  • σνοδευτική υπογονιμότητα ή στειρότητα
Σημειώνται ότι η φυσιολογική έκβαση δοκιμάσίας ιδρώτος δεν αποκλείει τη διάγνωσηξ της ΚΙ, καθώς μερικές μεταλλάξεις μπορεί να συνδέονται με φυσιολογικό τεστ ιδρώτος. Επιπλέον, η δοκιμασία διενεργείται δυσχερώς και εμπίπτει σε σωρεία τεχνικών δυσκολιών. Μόνο σε πσοσοτό 90% των σθενών με ΚΙ καταδεικνύεται γενετικό έλλλειμα και υπάρχουν πάνω από 1000 διαφορετικές μεταλλάξεις CTFR.
κλινική εικόνα και διάγνωση. Υπόνοιες για βρογχεκτασίες εγείρονται σε κάθε ασθενή με από χρόνια εικόνα βρογχίτιδας. Η κλινική εικόνα συγκεφαλαιώνεται στον επόμενο πίνακα:

Η διάγνωση τίθεται κλινικώς και επιβεβαιώνεται με λήψη HRCT. Ακολούθως πρέπει να εντοπιστούν όλοι οι θεραπεύσιμοι παράγοντες που εμπλέκονται στην παθογένεια των βρογχεκτασιών, και διακρίνονται σε ποσοστό>~40% των περιπτώσεων, της συνήθους κλινικής πράξεως. Επιμελείται η βελτιστοποίηση της θεραπεάις, ώστε να αποφεύγονται οι παροξύνσεις και η περαιτέρω καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος.

βρογχεκτασίες από Panton-Valentine leukocidin. Θετικός σταφυλόκοκκος

Η ακτινογραφία θώρακος είναι ευαίσθητοι, μόνο στο 50% των περιπτώσεων. Κλασικά, περιγράφονται δακτυλιοειδείς σκιάσεις και 'γραμμές τραίνου' που αποτελούν ένδειξη παχυσμένων τοιχωμάτων αεραγωγών, όπως και η εικόνα του 'γαντοφορεμένου δάκτυλου" Διακρίνονται, ακόμη, πύκνωση ύρο από τους βρόχγους που έχουν προσβληθεί και διατεταμένοι αεερραγωγοί.
Η HRCT έχει, αντίθετα, 97% ευαισθησία στη διάκριση των βρογχεκτασιών. Oι λήψεις σε εκπνευστική φάση μπορεί να εισφέρει, περαιετέρω, στη διάκριση των βρογχεκτασιών, καθώς αναδείκνυεται η μεταποφρακτική παγίδευση αέρος, ένδειξη ότι πάσχουν και οι μικροί αεραγωγοί. Η HRCT, τυπικά δείχνει διάαση των αεραγωγών στην περιφέρεια των πνευμόνων, πάχυνση των τοιχωμάτων των βρόγχων και οι αεραγωγοί φαίνονται μεγλύτεροι των αγγείων που τους συνοδεύουν (σημείο signet ring). Εάν η βρογχεκτασία είναι εντοπισμένη σ΄ένα, μόνο, λοβό, η CT είναι χρήσιμη για να προσδιοριστεί εάν υπάρχει μια κεντρική εντοπίσεως αποφρακτική βλάβη, αλλά χρειάζεται η λήψη τομών ανά 3 mm, προκειμένου να αποκλειστεί μαι κεντρικά εδραζόμενη βλάβη, σε περιπτώσεις με αιμόπτυση. Τα συμπτώματα συσχετίζονται με με την πάχυνση των τοιχωμάτων των βρόγχων και το βαθμό αποφράξεως από βύσματα εκκρίσεων, όπως φαίνονται στη CT. Οι εξ έλξεως βρογχεκτασίες, που αναγνωρίζονται στη συνήθη διάμεση πνευμονία επιναι διατάσεις αεραγωγών, δευτεροπαθείς στην διαστροφή των βρόγχων που συχνά αναγνωρίζονται επί χρόνιας, σοβαρής διάμεσης ινώσεως.
εξετάσεις πτυέλων. διενεργούνται εξετάσεις για μυκοβακτηρίδια, άτυπα και ασπεργιλλο.
δοκιμασίες λειτουργικού ελέγχου αναπνοής. Διενεργείται, επίσης, δοκιμασία αναστρεψιμότητας.
ανοσοσφαιρίνες. Α,Μ,Ε,G συμπεριλαμβανομένων των υποτάξεων της IgG  εάν η οίκή IgG είναι χαμηλή. Διενεργούνται, επίσης, εξετάσεις για ιχηματίνες ασπεργίλλου.
έλεγχος για γενότυπος ΚΙ
αυτοαντισώματα ΑΝΑ, Rhf, dsDNA, εάν υπάρχει αρθρίτις, και νόσος συνδετικού ιστού. Έλεγχος στην απάντηση στον αντιτεανικό εμβόλιο, το εμβόλιο κατά τους αιμόφιλου της ινφλουέτσας και του πνευμονιοκόκκου,  εάν υπάρχει υπόνοια ανοσοανεπάρκειας. Επίσης, διενεργoύνται δερματικές δοκιμασίες προκλήσεως και δοκιμασίες rast. και λεπτομερής ανοσολογικός έλεγχος. Βρογχοσκόπηση. Διενεργείτια για να αποκλειστεί το ενδεχόμενο εισροφήσεως ξένου σώματος, εάν υπάρξει υποψία από τα ευρήματα της CT και προκειμένου να απραληφθούν ξέσματα κι εκπλύσεις για μικροσκποπικές εξετάσεις, ιδιαίτερα εάν πρόκειται για περιπτώσεις με ασυνήθη κλινική εικόνα ή που δεν απαντούν στην συνήθη θεραπεία.
ρινικά ξέσματα/βιοψία. για να εκτιμηθεί η ταχύτητας κινήσεως των κροσσών με video microscopy.
δοκιμασία σακχαρίνης. ο χρόνος της σακχαρίνης για να αναγνωριστεί στο στόμα μετά τοποθέτηση τεμαχιδίου 0.5 mm στην ρινική κοιλότητα. Ο φυσιολογικός χρόνος είναι <30 λεπτών.
μέτρηση επιπέδων α1ΑΤ. εάν υπάρχει υπόνοια ανεπάρκειας α1ΑΤ.
χορήγηση βαριούχου γεύματος. Εάν υπάρχει υπόνοια συνεχών εισορφήσεων.  
Θεραπεία. Στις βασικές αρχές περιλαμβάνεται:
•η θεραπεία κάθε υποκείμενης παθήσεως.
•η προφύλαξη από τις παροξύνσεις και την εξέλιξη των υποκείμενων πνευμονοποαθειών.
•μείωση του μικροβιακού φορτίου και προφύλαξη από τις δευτεροπαθείς λοιμώξεις των αεραγωγών, με χορήγηση αντιβιοτικών: Αντιβιοτικά χορηγούνται από του στόματος, με εισπνοές ή ενδοφλεβίως, διαλειπόντως για τον έλεγχο των παροξύνσεων ή κατά μακροπερίοδες χορηγήσεις, στις σοβαρότερες περιπτώσεις. Ο συστηματικός μικροβιολογικός έλεγχος των πτυέλων καθορίζει την μικροβιακή εποίκηση, αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι η in vivo ευαισθησία μπορεί να διαφέρει της in vitro. Οι ασθενείς χρειάζονται μεγαλύτερες δόσεις αντιβιοτικών και για μεγαλύτερο διάστημα (συνήθως τουλάχιστον 2 εβδομάδες) παρ΄ό,τι ασθενείς χωρίς βρογχεκτασίες. Η εκλογή του αντιβιοτικού εξαρτάται από τη βαρύτητα της υποκείμενης παθήσεως. Η απάντηση στη θεραπεία ορίζεται από την μείωση του όγκου της αποχρέμψεως και την μετάπτωση των πτυέλων από πυώδη ή βλεννοπυώδη σε βλεννώδη, με ταυτόχρονη βελτίωση των συστηματικών συμπτωμάτων, της σπιρομετρησεως και της CRP. Οι ασθενείς που έχουν εποικιστεί με ψευδομονάδα βιώνουν συχνότερες παροξύνσεις, χειρότερα CT και ταχύτερη διαχρονική μείωση των παραμέτρων λειτουργικού ελέγχου αναπνοής. Διάφορα μικρόβια εποικίζουν τους αεραγωγούς, σε διάφορα στάδια της παθήσεως και η προσπαθεια εκριζώσεώς τους και ακταστολή τους έχει θεμελιώδη σημασία στη θεραπεία των βρογχεκτασιών. Τα συνηθέστερα από τα παθογόνα μικρόβια είναι κατά σειρά σχυνότητας: σταφυλόκοκκος aureus, αιμόφιλος της γρίππης, καταρροϊκή μοραξέλλα, και είδη ψευδομονάδας.  
••βέλτιστη αγωγή των αεραγωγών με φυσιοθεραπεία: παροχέτευση αεραγωγών
• υποστηρικτική θεραπεία - θεραπεία της αποφράξεως των αεραγωγών.
•βελτιστοποίηση της διατροφής
•χειρουργική θεραπεία, ενδεχομένως, επί μονήρους βλάβης
•ένταξη σε πρόγραμμα μεταμοσχεύσεως, εφόσον υπάρχουν ενδείξεις.   Αντιβιοτικά για τις παροξύνσεις, έναντι του απομονωθέντος μικροοργανισμού. 750 mg σιπροφλοχασίνη
θεραπεία των παροξύνσεων. Η παρόξυνση ορίζεται, συχνά, με κλινικούς όρους, όπως ή αύξηση του όγκου ή η επιδείνωση της συστάσεώς τους, η πλευρωδυνία, η αιμόπτυησ και ο συριγμός, συμπτώματα που συνοδεύονται από σσυτηματικά συμπτώματα, όπως ο πυρετός, ο λήθαργος, η ανορεξία. Η CRP μπόρεί να ευρίσκεται αυξημένη. Η θεραεπία εξαρτάται από τον υποκείμενο παθογόνο μικροοργανισμό και τη χλωρίδα του κάθε ασθενούς. Βρογχοδιασταλτικά, χορηγούμενα μεσω νεφελοποιητού και φυσιοθεραπεία, ως εσωτερικού ή εξωτερικού ασθενούς, μπορεί, επίσης, να απαιτηθεί. •παρόξυνση ήπιων βρογχεκτασιώνι. χορηγούνται κατάλληλα αντιβιοτικά, αντίστοιχα με τον παθογόνο μικροοργανισμό. Π.χ., χορηγείται 2 εβδομάδες σιπροφλοξασίνη 750 mgεπί εποικίσεως ψευδομονάδας. Εάν συμεβεί πρώιμη υποτροπή, με πυώδη απόχρεμψη εντός διαστήματος 6-8 εβδομάδων, χορηγούνται από του στόματος αντιβιοτικά, όπως αμοξυκιλλίνη 500 mgΧ2  ή δοσικυκλίνη 100 mgΧ1. Επί αποτυχίας, χορηγούνται ενδοφλεβίως αντιβιοτικά μέχρις επιτεύξεως κλινικής βελτιώσεως. 
•παρόξυνση σοβαρότερων μορφών. Χοεηγούνται, χρονίως αντιβιοτικά, γιοα καταστολή των παθογόνων εποικίσεων, και για την αναχαίτιση της εξελίξεως της παθήσεως με τη μείωση του μικροβιακού φορτίου και αναχαίτιση της εξλείξεω των φλεγμονωδών αλλοιώσεων, ώστε να περιοριστεί η νοσηότητα και να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής.
-Χορηγούνται αντιβιοτικά επί τουλάχιστον 2 ημέρες μετά την διαύγαση των πτυέλων, που αναμένεται μετά θεραπεία 2 εβδομάδων. Επί απότυχίας των από τουσ τόματος αντιβιοτικών, καταφύγουμε σε ενδοφλέβιες χορηγήσεις, μετά την εισαγωγή τους ασθενούς.
-εάν απομονωθεί για πρώτη φορά ψευδομονάδα η αρχική θεραπεία είναι επιθετική, διάρκειας 4-6 εβδομάδων, με σιπροφλόξασίνη 500-750 mg Χ2, και ταυτόχρονα χορήγηση νεφελοποιούμενης αμινογλυκοσίδης, και αντιψυεδομοναδικής πενικιλλίνης (tazocin 4.5 gr mg X3 ή 4) Χ2 εβδομάδες. Μπορεί να χρειατεί μακροπερίοδη χορήγηση αμινογλυκοσιδών με νεφελοποιητή για τη μείωση του φορτίου από ψευδομονάδα, και αναχαίτιση επερχόμενων παροξύσεων και επεκτάσεως της φλεγμονής.
χορήγηση μακρολιδίων. Όπως είναι γνωστό τα μακρολίδια έχουν αντιμικροβιακές, όσο και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες κι ασκούν μεγαλύτερες ανοσοκατασταλτικές δράσεις, παρ' ό,τι η κορτιζόνη.Ποροκαλούν μείωση της παραγωγής τραχειοβρογχικών εκκρισεων απελευθέρωση μεσολαβητών της φλεγμονής  και μειώνουν την παθογόνο δράση της ψαυδομονάδας και το σχηαμτισμό βιοφιλμ. 'Εχουν εκπονηθεί 5 μικρής εμβέλειας κλινικές δοκιμές, επί της ωφέλιμης δράσεως των μακρολιδίων στις βρογχεκτασίες, πετυχαίντας μείωση του όγκου της αποχρέμψεως, βελτίωση των λειτουργικών παραμέτρων αναπνοής και των συμπτωμάτων. ΤΑ μακρολίδια καθίστσνται ευχερώς ανεκτά, παρ΄όλο ότι έχουν υπα΄ρξει επιφυλάξεις αναφορικά με την  εμφάνιση ανθεκτικών μορφών μη φυματιωδών μυκοβακτηριδίων, μετά την απρατεταμένη χρήση τους. Η αζιθρομυξκίνη, χορηγούμενη 250 mg ημέρα ή 3 φορές την εβδομάδα, ή 500 mg X2 την εβδομάδα, (με έλεγχο LFT) είναι πιθανόν ωφέλιμα θεραπευτικά σχήματα, με τον αυξημένο κίνδυμο της απώλειας ακοής. Γενικά, οι ασθενείς με βροιγεκτασίες πρέπει να εκαππιδεύοντα, ώστε να διαχειρίζονται μίνοι τους την εμφάνιση παροξύνσεών, με διάθεση εφεδρικών δόσεων αντιβιοτικών και λήψη εισπνεόμενων β2-διεγερτών ή άλλων βρογχοδιασταλτικών. Δεν υπάρχει ακτάλληλη θεραπεία για τις λειτορυγικές διαταραχές της βλεννοκροσσωτής συσκευής, παρ΄όλο ότι οι β2-διεγέρτες ενισχύου την κάθαρση των αεραγωγών.
•Εισπνεόμενη DNAάση-a. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για τη χορήγησή της σε βρογχεκτασίες οφειλόμενες σε άλλα, πλην ΚΙ, αίτια. αν και μπορεί να αποβαίνουν επωφελείς σε σοβαρές παροξύνσεις, ιδιαίτερα, εάν οι εκκρ΄σεις είναι πολύ παχύρρευστες και η αποβολή τους κοπιώδης.
•νεφεοποιημένο υπέρτονος φυσιολογικός ορός (7%). βοηθάει στην αποβολή εκκρίσεων. 
•Ν-ακετυλοκυστεΐνη.
•ετήσιος αντιγριπικός και εφ΄άπαξ αντιπνευμονοκοκκικός εμβολιασμός.
•προφύλαξη από την οστεοπόρωση
•θεραπεία της γαστροοισοφαγικής παλινδρομήσεως, εάν υπάρχει. 
•χορήγηση ανσοσφαιρινών. Στους ασθενείς με εμίωση των ανοσοσφαιρινών, χορηγούνται ανοσοσφαιρίνες και καταβάλλεται προπσπάθεια αναγνωρίσεως της αιτιολογίας της.
•χειρουργική θεραπεία αποφασίζεται σε περιπτώσεις με έναν χρόνίως φλεγμαίνονται λοβό, αν και σημειώνεται ότι σπάνια επιλέγεται στις ημέρες μας, καθώς οι περιπτώσεις με μονήρη βργχεκτασία, απότοκη πνευμονίας παιδικής ηλικίας μειώνονται σταδιακά. Μπορεί, εν τούτοις, να αποφασιστεί χειρουργική θεραπεία σε περιπτώσεις απειλητική της ζωής αιμοπτύσεως. 
επιπλοκες. από τις σημαντικότερες, η λοιμώδης παρόξυνση και η αιμόπτυση - αν και μικρού βαθμού αιμόπτυση, που αυξάνεται κατγά τις παροξύνσεις, είναι συχνό φαινόμενο. Η μαζική αιμόπτυση από μια κιρσοειδώς διευρυσμένη βρογχική αρτηρία που διατρέχει ένα λοβό με σημαντική κατααστγροφή (π.χ., φυσαλίδες) αποτελεί απειλητική για τη ζωή αιμορραγία και πρέπει να αντιμετωπίζεται, χειρουργικά. Πνευμοθώρακας. Αναπνευστική ανεπάρκεια. Μια, ήδη πολύ σπάνια επιπλοκή είναι το εγκεφαλικό απόστημα. Αμυλοείδωση.
βρογχεκτασίες και ασπέργιλος. Η αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση (ΑΒΠΑ) που παριστά παθολογική κατάσταση, κατά την οποία υπάρχει εκτεταμένη ανοσοαπάντηση στγον ασπέργιλλο του περιβάλλοντος μπορεί να αποτελεί αίτιο βρογηχεκτασιών, ιδίως στους άνω λοβούς. οφείλεται σε βήυσματα παχύρρευστης βλέννης που αποφράσσουν τμήματα του τραχειοβρογχικού δένδρου με αποτέλεσμα διάτασή τους και δημιουργία βρογχεκτασίας. Ο ασπε΄ργιλλος μπορεί να εποικίσει κατεστραμμένους βρόγχους με σχηματισμό μυκητώματος μέσα σε προσχηματισμένη κοιλόττηα, συνήθως σπήλαιο. Η θεραπεία του είναι ιδιαίτερα δύσκολη. Προκαλεί συστηματικά συμπτώματα και αιμόπτυση, ενίοτε απειλητικές για τη ζωή. 

βιβλιογραφία

1. Davis AL, Salzman SH. Bronchiectasis. In: Cherniack NS, ed. Chronic obstructive pulmonary disease. Philadelphia: W. B. Saunders, 1991:316-338.