Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

περιεχόμενα |γενικά |ουδετερόφιλα| μακροφάγα |

λεμφοκύτταρα | ηωσινόφιλα | επιθηλιακά κύτταρα| οξειδωτικό stress

|||||||||||||||||||

ΟΡΙΣΜΟΣ. μη αναστρέψιμη διαταση ενός ή περισσοτέρων βρόγχων απότοκη χρόνιας φλεγμονής τους. Συνοδεύεται από χρόνια απόχρεμψη, ενίοτε μεγάλων ποσοτήτων πτυέλων, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του αναπνε    υστικού και απόφραξη ροής δια των αεραγωγών. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ. Ο επιπολασμός των βρογεκτασιπων είναι άγνωστος, αν και αναμένεται να μειώνεται, λόγω των εμβολιασμών, και της βελτιώσεως τρεχόντων και προηγουμένων λοιμώξεων της παιδικής ηλικίας. Εν τoύτοις, η εισαγωγή της HRCT εισφέρει στην αναγνώριση σταθερότερων κι ενδεχομένως, υποκλινικών μορφών τους. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ. Η δομική καταστροφή των βρόγχων άρχεται από μια βλαπτική επίδραση στα τοιχώματά τους. και συνεπάγεται δευτροπαθή εποίκιση παθογόνων, επιμένουσες φλεγονώδεις αλλοιώσεις και καταστροφή της βλεννοκροσσωτής συσκευής που απολήγει σε ανεπάρκεια της βλεννοκροσσωτής καθάρσεως κι έκπτωση των μηχανισμών μικροβιακής καθάρσεως, με αποτέλεσμα επιδείνωση της δομικής ανεπάρκειας. Προσβάλλονται οι μεγαλύτεροι βρόγχοι και τα βρογχιόλια, που εμφανίζουν οίδημα του βλεννογόνου, φλεγμονή και εξελκώσεις Τα τελικά βρογχιόλια αποφράσσονται από υψηλού ιξώδους βρογχικές εκκρίσεις, με αποτέλεσμα μείωση του πνευμονικού όγκου. Αναγνωρίζονται ευρήματα χρόνιας φλεγμονής με σχηματισμό ελευθέρων ριζών και παραγωγή ουδετεροφιλικής ελαστάσης (πρωτεάσης), με την οποία επαγοται, περαιτέρω, οι φλεγμονώδεις διερργασίες Ακολουθεί νεοαγγειογένεση και αναπτύσσεται υπερτροφία των βρογχικών αρτηριών (που αποτελεούν μέρος της συστηματικής κυκλοφορίας) που υφίσταντια κιρσοειδή μετασχηματισμό, που αυξάνει το ενδεχόμενο αιμοπτύσεων, ενίοτε μαζικών. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ. Τα αίτια των βρογχεκτασιών είναι πολλά και ποικίλα και, τα σημαντικότερα εξ αυτών, καταχωρούνται στον πίνακα            αίτια βρογχεκτασιών ⇒γενετικά: κυστική ίνωση. ⇒σύμφυτα: πνευμονικό απόλυμμα ⇒μεταλοιμώδη: φυματίωση, κοκκύτης (εάν η λοίμωξη ήταν περιορισμένη σε μια περιοχή), σοβαρή πνευμονία, μη φυματιώδεις μυκοβακτηριώσεις ⇒ανοσοανεπάρκεια: -πρωτοπαθής υπογαμμασφαιριναιμία, - δευτεροπαθής: HIV, CLL, νεφρωτικό σύνδρομο, Βρογχοπνευμονική αλλεργική ασπεργίλλωση, ⇒διαταραχές βλεννοκροσσωτής συσκευής: πρωτιπαθής δυσκινησία κροσσών, Σϋνδρομο kartagener, σύνδορμο Young (: βρογχεκτσσίες,  παραρινοκολπίτις, και αζωοσπερμία) - δηλαδή κλινικό σύνδρομο ταυτόσημο με την κυστική ίνωση ⇒τοξικές επιδράσεις: εισρόφηση, εισπνοή τοξικών αερίων, χημικών ⇒μηχανικές επιδράσεις: εισρόφηση, εισπνοή τοξικών παραγόντων. εισρόφηση ξένου σώματος, ενδογενής απόφραξη (όγκος) ⇒συνοσηρότητες: Οι βρογχεκτασίες συνοδεύουν πληθώρα συστηματικών παθήσεων, οπότε η παραγωγή πτυέλων κατά αυτάς εγείρει την υποχρεώση εμπεριστατωμένου πνευμονολογικού ελέγχου, επί ρευματοειδούς αρθρίτιδας (πάνω από το 35% των ασθενών με ΡΑ έχουν βρογχεκτασίες) νοήσματα του κολλαγόνου (σύνδρομο Sjogren, ΣΕΛ, ελκώδης κολίτις, νόσος Crohn) χρόνια παραρινοκολπίτιδα, σύνδρομο κλίτρινων νυχιών, σύνδρομο Marfan     .  .

γενικά
Οι βρογχεκτασίες συνιστούν ιδιαίτερο τύπο βλάβης των βρόγχων που προέρχονται σε ποικιλία αιτιολογικών παραγόντων. Η καταστροφή της βλεννοκροσσωτής συσκευής, επιτρέπει την διείσδυση παθογόνων, που φυσιολογικά περιορίζονται στον φάρυγγα, να προσκολλώνται στο βογχικό επιθήλιο και να εποικίζουν τους πνεύμονες (&). Οι μεταβολές επί βρογχεκτασιών ανεξάρτητα από το γενεσιουργό αίτιο, οφείλονται στη στρατολόγηση και ενεργοποίηση πολλών διαφορετικών τύπων κυττάρων της φλεγμονής. 
Έτσι,  το τοίχωμα των βρόγχων διηθείται από φλεγμονώδη κύτταρα, καθίστανται λεπτά και διατεταμένα, και περιέχουν μικρή ποσότητα ελαστίνης. Στις παθογενετικές εξελίξεις που απολήγουν στην  προσκόλληση των παθογόνων στο βρογχικό επιθήλιο εμπλέκονται πληθώρα παραγόντων που αντεπιδρούν με παράγοντες από την μικροβιακή μεμβράνη και υποδοχείς στα κύτταρα του βλεννογόνου. Μετά τη έλευση της βλάβης, τα επθηλιακά κύτταρα του βλεννογόνου εισέρχονται σε διεργασίες αποκαταστάσεως, στις οποίες περιλαμβάνονται η διασπορά τους, η μετανάστευση και ο πολλαπλασιασμός τους, κατά τη διάρκεια των οποίων συνθέτουν φιμπρονεκτίνη, που απαιτείται για την μετανάστευση και ιντεγρίνες, που απαιτούνται για την προσκόλληση κυττάρου με κύτταρο. Υπάρχουν υποδοχείς φιμπρονεκτινών και ιντεγρινών στις επιφάνειες των επιθηλιακών κυττάρων οι οποίες, εν τούτοις, καταλαμβάνονται από πρωτεΐνες της κυτταρικής μεμβράνης των μικροβίων όπως η Pseudomonas aeruginosa και συμπεριφέρονται ως θέσεις προσκολλήσεως των παθογόνων. Έτσι, τα κρίσιμα στοιχεία της αποκαταστάσεως στο βρογχικό βλεννογόνο αποτελούν, ταυτόχρονα, υποδοχείς για την προσκόλληση των παθογόνων. Η παρουσία μικροβίων σε ένα περιβάλλον, όπως το ενδοβρογχικό, που φυσιολογικά είναι στείρο, διεγείρει διεργασίες φλεγμονής, στην προσπάθεια του οργανισμού να εκριζώσει τους εισβολείς. Επί βρογχεκτασιών, εν τούτοις, η αμυντική προσδοκία της βρογχικής φλεγμονής δεν επαληθεύεται, η φλεγμονή δεν πετυχαίνει την εξουδετέρωση των μικροβίων και ενεργοποιείται ένας φαύλος κύκλος χρόνιας λοιμώξεως και εντεινόμενης φλεγμονής, που καταλήγει σε επίταση της ιστικής βλάβης.
Σύμφωνα με όσα προαναφέρθηκαν, εμπλέκονται οι επόμενοι παράγοντες:
Η διαταραχή της βλεννοκροσσωτής συσκευής οδηγεί σε κατακράτηση των εκκρίσεων,
Οι κατακρατημένες εκκρίσεις προάγουν την μικροβιακή εποίκιση και την εγκατάσταση λοιμώξεως,
Η λοίμωξη επάγει μια αναπυροδοτούμενη φλεγμονή που προκαλεί ιστική καταστροφή (των τοιχωμάτων των αεραγωγών),Η καταστροφή των τοιχωμάτων συνεπάγεται δομική διάταση και διάρρηξη της συνέχειας της βλεννοκροσσωτής συσκευής, που επαναφέρει την αρχική διαταραχή, προς εμπέδωση ενός φαύλου κύκλου αλλεπάλληλων λοιμώξεων και φλεγμονωδών διεργασιών.
Περιγράφονται [α] κυλινδρικές, [β] κιρσοειδείς και, [γ] κυστικές βρογχεκτασίες
  Η βρογχεκτασία μπορεί να εντοπισθεί σε μια περιοχή, εντοπισμένη, εάν το γενεσιουργό αίτιο δρά εντοπισμένα, π.χ., απόφραξη λόγω εισροφήσεως ξένου σώματος ή λόγω συμπιέσεως των ανώριμων βρογχικών τοιχωμάτων από περιβρογχικούς λεμφαδένες, επί παιδικής φυματιώσαεως, ή μπορεί, ακόμη, και να είναι διάχυτη, εάν το αίτιο δρα γενικευμένα, όπως επί ανεπάρκειας χυμικής ανοσίας (ανοσοφαιρινών).
  Ο συχνότερος μηχανισμός είναι γνωστός από το 1980 (&, &, &). Βασίζεται σε τρεις δράσεις: φλεγμονή, λοίμωξη και ανατροπή της ενζυματικής ισορροπίας.
ουδετερόφιλα. Τα ουδετερόφιλα, που παριστούν τον επικρατηρικό κυτταρικό πληθυσμό στα πτύελα και το BAl ασθενών με βρογχεκτασίες, αυξάνονται ακόμη και σε εκείνους με αποστειρωμένους βρόγχους,  αλλά η συχνότητά τους αυξάνεται περαιτέρω επί εποικίσεως δυνητικά παθογόνων μικροοργανισμών (&, &). Διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο. στη σύμφυτη άμυνα του οργανισμού (&, &, .&.).  Μεταναστεύουν ταχέως στον φλεγμαίνοντα ιστό, και είναι εξοπλισμένα με ισχυρούς μηχανισμούς, όπως η φαγοκύττωση, η παραγωγή μεσολαβητών και αντιμικορβιακών παραγόντων (&, &,&). Εμπλουτίζουν τις ανατομικές περιοχές της βλάβης με πληθώρα μεσολαβητών της φλεγμονής, όπως IL-1β, IL-8, TNF-α και λευκοτριένια  (LT)B₄ (&). Η διεπιθηλιακή μετανάστευσή ενεργοποιημένων ουδετεροφίλων  προϋποθέτει την ενεργοποίηση πολλών αντεπιδράσεων μεταξύ μορίων συγκολλήσεως, όπως οι σελεκτίνες, οι ιντεργκρίνες και η υπεροικογένεια ανοσοσφαιρίνης, εκφραζομένων στις επιφάνειες των ενδοθηλιακών κυττάρων και των αντιστοίχων θέσεων στα ουδετερόφιλα. Η ενεργοποίηση επάγεται από IL-1 και -8, TNF-α, πολυσακχαρίτες, που αφθονούν στην βρογχική επιφάνεια των αεραγωγών. Πρόσφατα έχει έχει προκαλέσει ενδιαφέρον η δράση των υποδοχέων Toll-like στις αντεπιδράσεις μεταξύ ουδετεροφίλων-επιθηλιακών κυττάρων, που και τα δύο τους εχουν την ικανότητα εκφράσεως των υποδοχέων αυτών. ΤΑ συγκολληθέντα ουδετερόφιλα, εν τέλει, προωθούνται προς τον αυλό των αεραζγωγών, υπό την καθοδήγηση των  IL-8, LTB₄ και των αγωνβιστών TLR. ΜΕ την ενεργοποίησή τους εκκρίνουν μεγάλο αριθμό πρωτεασών, όπως η ουδετεροφιλική ελαστάση, ΝΕ, η καθεψίνη G και η πρωτερϊνάση-3 (&). Η ΝΕ έχει πρωτεολυτικές ικανότητες και πεάγει την απελευθέρωση κυτοκινών, όπως η IL-6, -8, και GMCSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) (&, &) και επάγει την έκφραση του γονιδίου MUC5AC μέσω ενδοκυττάριας παραγωγής οξειδωτικών ριζών (&). Τα τοξικά παράγωγα των ουδετεροφίλων βλάπτων τις λεπτές κατασκευές του τραχειοβρογχικού δένδρου, πέπτωντας την ελαστίνη, το ολλαγόνο της βασικής μεμβράνης, και τις πρωτεογλυκάνες  συνεισφέροντας, με τον τρόπο αυτό, στην επέκταση της παθήσεως. Έχει επισημναθεί ότι οι βρογχεκτασικοί ασθενείς έχουν περισσότερα αποπεσσόντα ουδετερόφιλα, παρ΄ότι οι ασθενείς με χρονία βρογχίτιδα(&). 
μακροφάγα.  Ο ρόλςο τους αδιευκρίνιστος, ακόμη, αν και έχει αναγνωριστεί αύξηση της συγκεντρώσεώς τους στον υποβλεννογόνιο ιστό ασθενών με βρογχεκατσίες (&), ιδίως σε αυτούς με υπεραπαραγωγή εκκρίσεων, καταδεινύοντας έτσι την ανάμιξή τους στη δρασδτηριότητα της παθήσεως. Συνεχίζουν την εισροή των ουδετεροφίλων στους αεραγωγούς μέσω παραγωγής TNF-a και ενδοθηλίνης, και συμπεριφέρονται ως ρυθμιστικά κύτταρααπελευθερώνοντας ποσά μεσολαβητών της φλεγμονής, όπβς TNF-a, IL-8, άλλες χημοκίνες, χημοτακτικά πεπτίδια για τα μονοπύρηνα κύτταρα LTB4, ROS, και αριθμό ελαστολυτικών ενζύμων (&, &). Η παθολογική συγκέντρωση αποπεσσόντων κυττάρων απολήγει σε χρόνια βλάβη των ιστών και επίμονη φλέγμονή κι έχει δειχθεί σημαντική επιβράδυνση της καθάρσεως των αποπεσσόντων κυττάρων, επάγοντας την παθογένεια της φλεγμονής και των βρογχεκτασιών. Στην [ραγματικότητα, η απόπτωση των θνησκόντων κυττάρων της φλεγμονής είναι ένα ολοκληρωμένο στάδιο της λήξεως της φλεγμονώδους διαδικασίας, και η ανεπάρκειά του μπορεί να έχει καταστροφικές επιδράσεις στους αεραγωγούς (&).
λεμφοκύτταρα. Τα Τ-λεμφοκύτταρα διηθούν τους αεραγωγούς, τόσο σε πειραματικές διατάξεις όσο και στον υποβλεννόγόνιο ιστό και το επιθήλιο των εκτασικών βρόγχων, αμέσω κάτω από τη βασική μεμβράνη (&). Η σχέση των CD4+/CD8+ είναι 3:1, στους βρογχεκτασικούς ασθενείς, έναντι 1.3:1, χτους υγιείς. Αλλοι δεν έχουν διαπιστώσει διαφορές και άλλοι έχουν βρεί αντίστροφη αναλογία (&). Υπάρχουν ενδείξεις ότι ενεργοποιούνται μηχανισμοί κυτταρικής ανοσάις, επι βρογχεκτασιών (&). Τα κύτταρα ΝΚ εμπλέκονται στην ανάπτυξη της οιγενούς βρογχεκτασίας.
ηωσινόφιλα.  Ο ρόλος τους στην παθογένεια των βρογχεκτασιών είναι άγνωστος, όπβως άγνωστη παραμένει και η σημασία ρτης διηθήσεως των ηωσινοφίλων, αν και έχει αναγνωριστεί αύξηση των συγκεντρώσεων των EG2+ ηωσινοφίλων, στο βρογχικό βλεννογόνο, παρ΄όλο ότι ο αριθμός τους ήταν μικρότερος, σχετικά με τον αριθμό των ουδετεροφίλων, των μακροφάγων και των λεμφοκυττάρων. Στις ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες αναγνωρίζονται αυξημένες συγκεντρώσεις ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης (:eosinophilic cationic protein, ECP), συγκριτικά με αντιστοιχιμένους ως προς το φύλο και την ηλικία υγιείς μάρτυρες ή πάσχοντες από ΧΑΠ (&).
επιθηλιακά κύτταρα.  Μέχρι πρόσφατα, τα επιθηλιακά κύτταρα εθεωρούνταο ως φυσικοχημικό τείχος, προβαλλόμενο από διάφορους μηχανισμούς, όπως η βλεννοκροσσωτή συσκευή, τα αντιβακτηριακά μόρια, τα μόνιμα μακροφάγα, και τα λεμφοκύτταρα που εξασφάλιζαν την άμυνα των τραχειοβρογχικού δένδρου, από βλαπτικές επιδράσεις εισπνεόμενων ερεθιστικών και τοξικών προσμίξεωνιούς και μικρόβια (&).  Συγκεντρώνεται, εν τούτοις, μεγάλος όγκος πληροφοριών, σύμφωνα με τις οποίες τα επιθηλιακά κύτταρα συμμετέχουν ενεργά στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς των αναπνευστικών παθήσεων, καθώς συνθέτουν και απλευθερώνουν ποικιλία προφλεγμονωδών παραγόντων τόσο συστηματικά, όσο και σε απάντηση εξωτερικών βλαπτικών επιβουλών, προβάλλοντας έναν τοπικό μξηχανισμό επαγωγής, ενισχύσεως και ρυθμίσεως της αναδυόμενηςκ, στις πςεριστάσεις αυτές, φλεγμονής. ΤΑ ανθρώπινα επιθήλια, όταν εκτίθενται σε μικροβιακές τοξίνες αυξάνουν την έκφραση και την απελευθέρωση προφλεγμονωδών παραγόντων όπως η IL-8, TNF-a, που ασκούν έναν ανατικατάστατο ρόλο στην μετανάστευση και ενεγοποίηση των ουδετεροφίλων στις θέσεις της φλεγμονής.
οξειδωτικό stress
Στον όρο περιλαμβάνονται όλες οι λειτουργικές και δομικές μεταβολές που προκαλούν οι ROS, Φυσιολογικά, οι οξειδωτικές δράεις και η προστατευτική αντιοξειδωτική άμυνα τελούν υπό ισορροπία (&), αλλά επί αναπνεσυτικής λοιμώξεως/φλεγμονής, μεγάλες ποσόττηες οξειδωτικών ριζών που απελευθερώνονται από τα κύτταρα της φλεγμονής συυνεπάγονται αναροπή της ισορροπίας, με αποτέλεσμα τηνη καταστροφή του επιθηλίου και άλλων δομών. Εν τούτοις, τα ROSμπορεί να προκαλέσουν παρόξυνση της φλεγμονής και την παραγωγή κυτοκινών και χημοκινών, μέσω ενεργοποιήσεως γονιδίων σχετικών με τις φλεγμονώδεις διεργασίες, που ελε΄γχονται από τα ΝΚ-κβ (&).   To οξειδωτικό stress, πιστεύετια ότι, διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην παθογένεια των βρογχεκτασιών κι άλλων χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων όπως το άσθμα και η ΧΑΠ. Η ενεργοποίηση των κυττάρων της φλεγμονής (ουδετεροφίλων, ηωσινοφίλων και μακροφάγων) επαγουν φλεγμονώδεις αντιδράσεις στοςυ αναπνευστικούς ιστούς που απολήγουν στην παραγωγή υποροξειδίου ανιόντος, το οποίο, στη συνέχεια υφίσταται αυτόματη ή ενζυμική εξαλλαγή προς σχηματισμό H2O2, Αυξημένα επίπεδα στο εκπνευστικό συμπύκνωμα Η2Ο2 (& Loukides et al., 2002), έχει ανακοινωθεί σε ασθενείς με βρογχεκτασίες (&). Και είναι ενδιαφέρον να τονιστεί ότι το εκπνεόμενο Η2Ο2 συσχετίζεται σημαντικά με τα ουδετερόφιλα στα προκλητά πτύελα, την έκταση της παθήσεως, την έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας, και τη βαρύτητα της παθήσεως. Τα ουδετερόφιλα είναι ενδογενής πηγή οξειδωτικών. και, πρόσφατα, έχει αναγνωριστεί ότι ο TNF-a επάγει την απελευθέρωση H2O2 in vitro (&). Αυτό σημαίνει ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις της κυτοκίνης αυτής που αρατηρούνται στους ασθενείς με βρογχεκτασίες μπορεί να πυροδοτούν παρατεταμένη απελευθέρωση Η2Ο2 από τα ουδετερόφιλα (&).  Οι βακτηξριακές λοιμώξεις μπορεί να εισφέρουν στο οξειδωτικό stress διευκολύνοντας τη στρατολόγηση και ενεργοποίηση των φαγοκυττάρων στους πνεύμονες (&). Πράγματι, ασθενείς με βρογχεκτασίες και λοίμωξη από P. aeruginosa εμφανίζουν πολύ υψηλότερα επίπεδα Η2Ο2 συγκριτικά με ασθενείς με βρογχεκτασίες χωρίς λοίμωξη με P. aeruginosa (&). Τα οξειδωτικά ακταστρέφουν τα λιπίδια και οδηγούν στην παραγωγή ισοπροστενίων, από τα οποία το 8-ισοπροστένιο είναι το καλύτερα χαρακτηρισμένο ισομερές.
Οι συγκεντρώσεις των δεικτών οξειδωτικού stress στο εκπνευστικό συμπύκνωμα έχει δειχθεί ότι αντανακλά την ένταση της φλεγμονής σε παθήσεις, όπως οι βρογχεκτασίες, η ΧΑΠ και το άσθμα.
Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί άμυνας κατά του οξειδωτικού stress. Ένας απ΄αυτούς, η επαγωγή της παραγωγής μιας πρωτεΐνης, της οξυγενάσης της αίμης (ΗΟ) (&), μια μορφή της οποίας (HO-1) καταλύει την μετατροπή της αιμης σε χολερυθρίνη και πραγωγή ελεύθερου σιδήρου και CO. Διάφορες κυτοκίνες, όπως οι IL-, Tnf-a, IFN-γ, Η2Ο2 και νιτρικό οξύ έχουν, επίση,ς την ικανόττηα να επάγουν την παραγωγή της ΗΟ (&).  Η επαγωγή της ΗΟ-1 εμπλέκεται στη λύση της οξείας φλεγμονής, υπό πειραματικές συνθήκες κι έχει υποτεθεί ότι μπορεί να διαδραματίζουν κυτταρο- προστατευτικό ρόλο (&).   

βιβλιογραφία

1. Μαθιουδάκης Γ.Α: Η συμβολή ντη ςφλεγμονής στις παθήσεις των πνευμόνων και την αποκατάσδταση. Αθήνα 2009.

2. Von Asmuth EJ, Buurman WA. Endothelial cell associated platelet-activating factor a costimulatory intermediate in TNF-α induced H₂O₂ release by neutrophil leukocytes. J Immunol 1995;154:1385–1389

3. Choi AMK, Alam J. Heme oxygenase-1: function, regulation, and implication of a novel stress-inducible protein in oxidant-induced lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1996;15:9–19

4. Cole PJ. Bronchiectasis. In: Brewis RAL, Corin B, Geddes DM, Gibson GJ, eds. Respiratory Medicine. 2nd Edn. London, WB Saunders, 1995; pp. 1286–1316