Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

 Ενώ οι ανώτερες αεροφόροι οδοί είναι έμφορτες μεγάλων συγκεντρώσεων μικροβίων, οι πέραν της γλωττίδας αεραγωγοί, παραμένουν αποστειρομένοι (&).

η εποίκιση πιθανόν παθογόνων μικροοργανισμών σε ασθενείς με ΧΑΠ.

1. Παρά το γεγονός ότι οι αεραγωγοί και το πνευμονικό παρέγχυμα είναι εκτεθειμένα σε ποικιλία παθογόνων μέσω εισπνοής ή μικροεισροφήσεων, το περιβάλλον τους παραμένει σχεδόν άσηπτο, λόγω του αποδοτικού σύμφυτου και επίκτητου ανοσοποιητικού,  κυτταρικού και χυμικού,  συστήματος που διαθέτει:
   1. σύμφυτο, μέσω των δενδριτικών κυττάρων και των υποδοχέων Toll-like, βλεννοκροσσωτή κάθαρση, αντιμικροβιακά πεπτίδια, φαγοκυτταρική λειτουργία μακροφάγων.
      1. η έκπτωση της βλεννοκροσσωτής καθάρσεως οφείλεται είτε σε διαταραχές της κινητικότητας των κροσσών ή υπερβολική παραγωγή παθολογικής συστάσεως τραχειοβρογχικών εκκρίσεων.
      2. το ελεύθερο υγρό που επαλείφει το βλεννογόνο των αεραγωγών είνα πλούσιο σε αντιμικροβιακά πεπτίδια, όπως κατιονικά πολυπεπτίδια, όπως λυσοζύμη (&,&), λακτοφερρίνη (&), δεφενσίνες, καθελισιδίνες κλπ (&, &).
      3. Η έλευση παροξύνσεων ΧΑΠ προαγγέλλεται με την μείωση των επιπέδων κατιονικών πεπτιδίων (&), που διευκολύνουν την εποίκιση και λοίμωξη με αιμόφιλο και μοραξέλλα.
      4. Ενδιαφέρουσες ομάδες αντιμικροβιακών πολυπεπτιδίων είναι οι κολλεκτίνες και οι πρωτεΐνες της επιφανειοδραστικής ουσίας, που επιπλέον ευοδώνουν τη φαγοκυτταρική λειτουργία από τα κυψελιδικά μακροφάγα (&). Το κάπνισμα και το πνευμονικό εμφύσημα μειώνει τις συγκεντρώσεις τους.
      5. Η συνδέουσα τη μαννόζη λεκτίνη έχει, επίσης, σημαντικές αντιμικροβιακές ιδιότητες κι έχει διαπιστωθεί ότι ευρίσκεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις επ΄αφορμή παροξύνσεων ΧΑΠ (&).
      6. Τα κυψελιδικά μακροφάγα, από κοινού με τα επιθηλιακά κύτταρα διαδραματίζουν καίριο σύμφυτο αμυντικό ρόλο, μέσω των απαντήσεών τους στις κυτοκίνες. Τα μακροφάγα εξουδετερώνουν μικρούς εμβολιασμούς παθογόνων χωρίς να ενεργοποιηθεί η προσαρμοσμένη άμυνα, ιδίως με τον αιμόφιλο (&,&). Οι μηχανισμοί αυτοί επαγονται μεσω των υποδοχέων Toll-like.
   2. μέσω των τοπικώς παραγομένων (IgA) ή συστηματικώς κυκλοφορούντων (IgG) αντισωμάτων.
      1. Η IgA  ευρίσκεται σε αφθονία στον πνευμονικό ιστό και η πολυμερική εκκριτική μορφή της αποτελεί το 50-70% της ολικής διατιθέμενης ποσότητας.
      2. Παρ΄όλο ότι αποτελεί μέρος του προσαρμοσμένου αμυντικού συστήματος, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο ως μέλος της σύμφυτης άμυνας, επίσης, περιενδύοντας τα παθογόνα, καθιστώντας τα, έτσι, προσκολλήσιμα στις επιφάνειες, με αποτέλεσμα την εξουδετέρωσή τους.
      3. στους ασθενείς με ΧΑΠ έχουν εντοπισθεί περιοχές πλήρους ελλείψεως IgA, που συμπίπτουν με εκείνες με πλακώδη μεταπλασία (&). 
2. Σε μια μελέτη που χρησιμοποιήθηκαν μη μικροβιολογικές μέθοδοι διερευνίσεως της μικροβιακής χλωρίδας, διαπιστώνονται πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις βακτηριακής ύλης, που προσομοιάζουν εκείνη των ανωτέρων οδών και, φαίνεται ότι, αποτελούν προϊόντα μικροεισροφήσεων από τον στοματοφάρυγγα (&).  Πρέπει να διακριθεί η λοίμωξη απ' την εποίκιση. Η διάκριση γίνεται στη βάση των συνεπειών της μικροβιακής παρουσίας στον ξενιστή.
3. λοίμωξη: η παρουσία μικροβίων που προκαλούν φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Εποίκιση η σιωπηρή, χωρίς συνέπειες παρουσία μικροβίων (&,&). Ιδιαίτερα με τους ασθενείς με ΧΑΠ πρέπει να διευκρινίζεται η μικροβιακή παρουσία κατά την περίοδο των παροξύνσεων.
4. υπόθεση του φαύλου κύκλου (Vicious-circle hypothesis).
5.   Με την υπόθεση αυτή επιχειρήθηκε να ερμηνευτεί η παθογένεια των βρογχεκτασιών, αλλά αργότερα, προσαρμόστηκε στην παθογένεια της ΧΑΠ, παρ΄όλο ότι στην περίπτωση αυτή είναι περισσότερο πολύπλοκη.
   1. η αποδυνάμωση της σύμφυτης άμυνας, όπως η διάρρηξη της συνέχειας της βλεννοκροσσωτής συσκεύης
      1. συγκέντρωση των εκκρίσεων
      2. χρόνια λοίμωξη αεραγωγών
      3. περαιτέρω επιδείνωση της λειτουργίας της βλεννοκροσσωτής συσκευής.
      4. υποδοχείς αναγνωρίσεως παθογόνων, όπως οι Toll -like υποδοχείς αντεπιδρούν με συγκεκριμένες θέσεις του παθογόνου και ενεργοποιούν φλεγμονώδη απάντηση (&).
      5. την τελευταία δεκαετία, έχουν παρουσιαστεί ενδείξεις χρόνιας λοιμώξεως επί ΧΑΠ και όχι απλώς μόνο χρόνιου εποικισμού και χρόνιας, μη -λοιμώδους αιτιολογίας- φλεγμονής.
         1. σε παθολογοανατομικές εξετάσεις διαπιστώθηκε η παρουσία συναθροίσεων λεμφοκυττάρων Β (&).
            1. μπορεί να επεμβαίνουν επίσης, αυτοάνοσοι μηχανισμοί.
      6. η υπόθεση του φαύλου κύκλου
      7. 
      8. είναι η σε επίπεδο χρόνιας φλεγμονής, ανάδυση λοιμώξεως.
      9. υπό τις αναγνωρίσεις αυτές, οι βρογχεκτασίες και η ΧΑΠ θεωρούνται διακριτές παθολογικές οντότητες, καθώς οι μεν είναι απότοκες λοιμώξεως, ενώ η δεύτερη φλεγμονής.
      10. με την ευχερή διάθεση της HRCT καθίσταται προοδευτικά εμφανέστερο ότι μεγάλη αναλογία ασθενών (57,5%) με ΧΑΠ (&), εμφανίζουν, επίσης, βρογχεκτασίες, ιδίως κυλινδρικού τύπου, οι οποίες, επιπλέον, ευθύνονται για την ταχύτερη επιδείνωση της ΧΑΠ, την υψηλόερη πιθανότητα νοσοκομειακής περιθάλψεως, επ΄αφορμή σοβαρών παροξύνσεων και την εμφάνιση συμπτωμάτων χρόνιας βρογχίτιδας.
      11. Η παρουσία βρογχεκτασιών σε ασθενείς με ΧΑΠ επιβεβαιώνεται επίσης από το γεγονός του χρόνιου εποικισμού παθογόνων (ιδίως P. aeruginosa).
      12. Οι ασθενείς με βρογχεκτασίες εμφανίζουν υψηλότερες συγκεντρώσεις ινοδογόνου και χαμηλότερα επίπεδα λευκωματίνης, που προφανώς αποκαλύπτουν την παρουσία χρόνιας φλεγμονής.
      13. Εάν ο εποικισμός παθογόνων επί σταθεροποιημένης ΧΑΠ μπορεί να ευθύνεται για την επαγωγή χρόνιας φλεγμονής έχει σημασία για την επιβεβαίωση της υποθέσεως του φαύλου κύκλου στην παθογένεια της ΧΑΠ.
      14. επί ΧΑΠ, η παρουσία παθογόνων συνοδεύεται από αύξηση των συγκεντρώσεων παραγόντων της φλεγμονής, όπως ο απόλυτος και σχετικός αριθμός πολυμορφοπυρήνων, η IL-8, και η ενεργός μεταλοπρωτεϊνάση δικτύου ΜΜΠ-9.
      15. Άλλοι έχουν αναγνωρίσει παρουσία παθογόνων στους κατώτερους αεραγωγούς σε υγιείς-καπνιστές (&,&). 
      16. Σε μεγάλο αριθμό μελετών έχει διαπιστωθεί ότι ο εποικισμός παθογόνων σε σταθεροποιημένη ΧΑΠ συνδέεται με την παρουσία φλεγμονής, η οποία σχετίζεται ευθέως με το μικροβιακό φορτίο, ανεξάρτητα εάν η φλεγμονή απολήγει σε παρόξυνση ή όχι.  
      17. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι επί ΧΑΠ, η υπόθεση του φαύλου κύκλου (: της εναλλαγής λοιμώξεως/φλεγμονής) μπορεί να επιβεβαιωθεί και στην περίπτωση της ΧΑΠ. 
          1. η στειρότης του κατώτερου αναπνευστικού έχει διαβρωθεί ακόμη και στους μη πάσχοντες από ΧΑΠ καπνιστές και η παρουσία βακτηριδίων, καθιστά το στάδιο αυτό, προφλεγμονώδες.
          2. με την εξέλιξη της ΧΑΠ, η λοίμωξη συμβαίνει ολοένα συχνότερα και η φλεγμονή ενισχύεται διαρκώς, οι συναθροίσεις λεμφοκυττάρων επιτείνονται και εγκαθίσταντια, επίσης βρογχεκτασικές αλλοιώσεις.
          3. Αναγνωρίζονται δύο "φαύλοι κύκλοι" ο ένας αφορά χρόνιες λοιμώξεις και ο άλλος οξείες (&).
          4. 

1. παθογόνα, εμπλεκόμενα στη ΧΑΠ, βάσει μελετών επί καλλιεργειών πτυέλων Φαίνεται ότι μερικά από τα παθογόνα, που καταχωρούνται στον αμέσως μετά, διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο ως χρόνια παθογόνα, συντηρώντας χρόνια λοίμωξη και ενεργοποιώντας διεργασίες χρόνιας φλεγμονής.
   1. παθογόνα βακτηρίδια: μη τυποποιούμενος αιμόφιλος της γρίππης, στρεπτόκοκκος της πνευμονίας, καταρροϊκή μοραξέλλα, αεοργόνος ψευδομονάδα, χρυσίζων σταφυλόκοκκος, και εντεροβακτηριοειδή
      1. Ο αιμόφιλος της γρίππης έχει δειχθεί ότι σχετίζεται με τις παροξύνσεις τη χρόνια φλεγμονή επί ΧΑΠ και βρογχεκτασιών. Η συνδρομή του αιμόφιλου στην διαμόρφωση συνθηκών χρόνιας φλεγμονής παρέχεται με διάφορους μηχανισμούς, μπορεί να μην είναι διαφορετικός από εκείνους με τους οποίους η αερογόνος ψευδομονάδα προκαλεί εξάρσεις στην κυστική ίνωση (&).
      2. Η αερογόνος ψευδομονάδα εμφανίζεται συχνότερα σε εξελιγμένες μορφές ΧΑΠ επί ηλιωμένων ασθενών. Η συμπεριφορά της είναι διαφορετική παρ΄ό,τι επί κυστικής ινώσεως καθώς στο πλείστον των περιπτώσεων με περιορισμένη απόχρεμψη μπορεί εύκολα να εκριζωθεί. Αντίθετα, σε αναλογία ασθενών με βλεννώδη ή χωρίς βλεννώδη απόχρεμψη, η ψευδομονάδα μπορεί να επιμείνει για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα, και φαίνεται ότι, αφορά περισσότερο αποφρακτικούς ασθενείς με συνυπάρχουσες βρογχεκτασίες (&,&).
      3. Η καταρροϊκή μοραξέλλα και ο στρεπτόκοκκος της πνευμονίας εισφέρουν σημαντικά στην παρόξυνση της ΧΑΠ, παρ΄όλο ότι σε μια εκτεταμένη μελέτη, η εμμονή των στελεχών αυτών για μεγάλες περιόδους ήταν ασυνήθεις (&).
      4. Η σημασία των εντεροβακτηριοειδών και του σταφυλόκοκκου, επίσης, ως παθογόνα παροξύνσεων ή χρόνια ΧΑΠ δεν έχει πλήρως ταυτοποιηθεί. Σε μελέτες με μη καλιεργητικές τεχνικές έχει διαπιστωθεί ότι η παρουσία των αναεροβίων είναι έκδηλη σε χρόνιες περιπτώσεις επί κυστικής ινώσεως (&) και ενδέχεται να συμβαίνει το ίδιο και με τη ΧΑΠ.
   2. άτυπα βακτηρίδια: χλαμύδια της πνευμονίας, μυκόπλασμα της πνευμονίας.
      1. Ο ρόλος των χλαμυδίων της πνευμονίας στις παροξύνσεις ΧΑΠ, επίσης, παραμένει αμφιλεγόμενος (&). Πρόσφατες μελέτες με RCR σε δείγματα πτυέλων ασθενών με ΧΑΠ καταλήγουν ότι μεγάλη αναλογία ασθενών με σοβαρή ΧΑΠ(71%) και μικρότερη με ήπια ΧΑΠ (46%) απομονώνεται το παθογόνο, συγκριτικά με 0% στους μάρτυρες. Σε μελέτες με ιστικές καλλιέργειες, εν τούτοις, η επίπτωση του χλαμυδίου δεν αναγνωρίσθηκε σε ποσοστά μεγαλύτερα των 15% (&,&,&).
      2. Οι Blasi και συν (2002) έδειξαν ότι οι ασθενείς με εποίκιση χλαμυδίων είναι επιρρεπέστεροι στις λοιμώξεις από κοινά παθογόνα, συγκριτικά με τους RCR αρνητικούς και εμφάνιζαν συχνότερες παροξύνσεις (&). 
      3. επομένως, ενδέχεται τα χλαμύδια να προκαλούν συν-λοιμώξεις και να προδιαθέτουν επακόλουθες λοιμώξεις από κοινά παθογόνα.
   3. ιοί: γρίππης, παραγρίππης, ρινοϊοί, αδενοϊοί, συγκυτιακός αναπνευστικός ιός.
      1. Έχει συγκεντρωθεί ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην εμπλοκή του ιικού DNA στο πνευμονικό DNA ασθενών με ΧΑΠ, με αποτεέλσμα επίταση της φλεγμονής και ταχύτερης επιδεινώσεως της παθήσεως (&). Μεταγενέστερες μελέτες δεν κατάφεραν να επιβεβαιώσουν τα ευρήματα αυτά (&). Κατά πόσον ο συγκυτιακός ιός μπορεί να προκαλέσει λοίμωξη κι έτσι να εισφέρει στις παθοφυσιολογικές εξελίξεις της παθήσεως είναι αμφιλεγόμενο, καθώς μελέτες PCR σε σταθεροποιημένη ΧΑΠ έχουν καταλήξει σε αντικρουόμενα αποτελέσματα (&,&).
   4. μύκητες: πνευμονικύστις jirovelli.
      1. Ο μύκης είναι γνωστόςς μικροοργανισμός που εποικίζεται σε ανοσοκατεσταλμένους. Σε μια προσετκτικά σχεδιασμένη μελέτη, οι Morris et al. (2004, &) , έδειξαν ότι η ανίχνευση του παθογόνου στον πνευμονικό ιστό σχετιζόταν με επιδείνωση των λειτουργικών παραμέτρων αναπνοής.
      2. Σε μια πρώιμη μελέτη διαπιστώθηκε ότι η συνύπαρξη λοιμώξεων HIV και πνευμονοκύστεως επάγει την ανάπτυξη ΧΑΠ (&)..
         1. Επιπλέον, οι ασθενείς με HIV εμφανίζουν μεγαλύτερη επιρρέπεια στην ανάπτυξη πνευμονικού εμφυσήματος, επί εκθέσεως στο μκάπνισμα, επί χρόνιας εποικίσεως του μύκητος (&)
2. παθογένεια της χρόνιας λοιμώξεως αεραγωγών
   1. Από τα προσναφερόμενα μικρόβια, άλλα μεν (αιμόφιλος και η ψευδομονάδα) ενέχονται σε χρόνιες λοιμώξεις επί διαφόρων πνευμονοπαθειών, ενώ άλλα (η μοραξέλλα και ο στρεπτόκοκκος της πνευμονίας) έχουν μικρότερη ικανότητα να παράγουν επιμένουσες μορφές, αλλά ευθύνονται για τις παροξύνσεις.
3. εισπνεόμενα στεροειδή και χρόνια λοίμωξη των αεραγωγών
   1. Η αντιφλεγμονώδης δράση των εισπνεόμενων στεροειδών δεν αμφισβητείται, καθώς έχουν επιδείξει μεγάλη απόδοση στη μείωση των συμπτωμάτων, των παροξύνσεων, και της αποφράξεως, ιδιαίτερα όταν συνδυάζονται με β2-διεγέρτες.
   2. Εν τούτοις, η ανοσοκατασταλτική δράση τους δεν μπορεί να αγνοηθεί, αναφορικά με την χρόνια λοίμωξη επί ΧΑΠ. πρόσφατες μελέτες έχουν καταδείξει αυξημένη επίπτωση πνευμονίας, σε ασθενείς με ΧΑΠ που θεραπεύονται με εισπνεόμενα στεροειδή, ιδίως, με φλουτικαζόνη (&, &). Έχει δειχθεί δοσοεξαρτώμενη σχέση με την επιρρέπεια αυτή. Επίσης, φαίνεται ότι σχετίζεται με τον χρόνο παραμονής το φαρμάκου στους αεραγωγούς και την ταχύτητα συστηματικής τους απορροφήσεως. Επίσης έχει δειχθεί μείωση των λεμφοκυττάρων, που μπορεί να επάγει την επιρρέπεια στην πνευμονία (&).
   3. Παρ΄όλο, όμως, ότι επεισόδια πνευμονίας καταγράφονται συχνότερα μεταξύ των ασθενών με ΧΑΠ που θεραπεύονται με εισπνεόμενα στεροειδή, δεν επισημαίνεται αύξηση της θνητότητας.  
   4. 
   5. Οι επιδράσεις των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών (ICS) επί των ουδετεροφίλων στις βιοψίες βρογχικού βλεννογόνου επί ασθενών με σταθεροποιημένη ΧΑΠ (&).

ΧΑΠ και βρογχεκτασίες ΙΙ