Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

   ·

[MA1] [MA2] 

Ερευνητική εργασία -original paper

Ποιοτικά και ποσοτικά χαρακτηριστικά του νοσηριώματος (πολυ-συν-νοσηρότητες) της Χρόνιας Αποφρακτικής Πνευμονοπάθειας

Μαθιουδάκης ΓΑ2 ,   Αλιμάνη ΓΣ2, Ασώτη Στ1, Σίμου Γ1, Ευαγγελοπούλου ΕI1,

1Πνευμονολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Νίκαιας «Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς· 2Πνευμονολογικό Κέντρο Αθηνών·

«Είναι πολύ πιο σημαντικό να γνωρίζεις τι είδους ασθενής έχει μια ασθένεια παρά τι είδους ασθένεια έχει ο κάθε ασθενής»

Sir William Osler  (1849-1919) 

Περίληψη 

Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν 8707 άτομα που συμπλήρωσαν το ηλεκτρονικά διακινούμενο  ερωτηματολόγιο ABCDE (Athens Breath Center Disease Elaboration (http://goo.gl/X Em4L2). Διευρευνήθηκε η ποσοτική και ποιοτική σύνθεση του νοσηριώματος της ΧΑΠ είναι τυχαία ή συστηματική (πολύ-συν-νοσηρότητα) και ο σχετικός κίνδυνος των συνηθέστερων τύπων του. Διαπιστώσαμε ότι η ΧΑΠ αποτελεί κυμαινόμενης βαρύτητας κίνδυνο εμφάνισης συγκεκριμένων εξωπνευμονικών παθήσεων, φλεγμονώδους αρχής και αντίθετα. ·  

Εισαγωγή

  Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ΧΑΠ,  είναι  φλεγμονώδης, πάθηση των βρόγχων ή/και του πνευμονικού παρεγχύματος ο έλεγχος της βαρύτητας και η πρόγνωση, της οποίας βασίζεται, κατά GOLD , στην ένταση και συχνότητα των των σπιρομετρικών αποκλίσεων, των αναπνευστικών συμπτωμάτων, των παροξύνσεων και της ανοχής στην άσκηση, ενώ αγνοούνται οι πολυ(συν)νοσηρότητες, αν και  επηρεάζουν δυσμενώς, όλους τους παραπάνω παράγοντες. Η κατάσταση επιδεινώνεται μετά από κάθε παρόξυνση, παρακαλουθώντας την κατωφερή καμπύλη Fletcher1.  Ορίζεται ως  ετερογενής, πολυσυστηματική πάθηση, επειδή συνοδεύεται από πολυ-νοσηρότητες -(εξω)­πνευμονικές  παθήσεις με κοινή αιτιοπαθογένεια, ή/και συν- νοσηρότητες -(εξω)πνευμονικές επεκτάσεις, οφειλόμενες σε διασπορά μορίων ή κυττάρων της φλεγμονής).

Πολυ- και συν- νοσηρότητες, περιγράφουν την περιοχή του δικτύου του ανθρώπινου νοσηριώματος με επίκεντρο τη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια[1],[2],[3]·  του οποίου το πλήθος και η υφή τελούν υπό διερεύνιση ως ελεύθερης κλίμακας δίκτυα6, πέρα από τους λιτούς φαινότυπους, όπως οι κλασικοί του Dornhorst[4]  (χρονία βρογχίτις – πνευμονικό εμφύσημα) ή οι πρόσφατοι της GOLD[5]. Οι τελευταίοι διακρίνουν κάθε περίπτωση ΧΑΠ, ανάλογα με τα συμπτώματα, την ανοχή στην άσκηση και τον ετήσιο αριθμό παροξύνσεων[6], αλλά η συμπερίληψη πρόσθετων κριτηρίων οδηγεί στον εντοπισμό μεγάλου αριθμού  φαινοτύπων, σε βαθμό που οδήγησε τους Agusti και συν  [7],  να αναφερθούν σε παρατηρήσεις άλλων ότι, τελικά μπορεί να υπάρχουν τόσοι διαφορετικοί φαινότυποι, όσοι οι ασθενείς με ΧΑΠ, παγκοσμίως. Ο παγκόσμιος επιπολασμός της ΧΑΠ εκτιμάται σε πάνω από 328 εκατομμύρια[8], που αποτελεί και μέτρο της ετερογένειάς της[9]. Γενικά, φαίνεται ότι η αντίληψη της μονογονιδιακής φύσης των εκτροπών υγείας υποχωρεί υπέρ μιας πλειοτροπικής, πολυγονιδιακής δράσης, συνεπεία περιστασιακών μη κληρονομούμενων μεταλλάξεων γονιδίων σωματικών κυττάρων, που συγκεφαλαιώνουν τη διαδικασία της γήρανσης και μελετάται σ΄ένα νέο ερευνητικό πεδίο, της βιολογίας των συστημάτων[10].  Είναι γνωστό εξάλλου ότι ακριβώς παθολογοανατομικούς χαρακτήρες πνεμονικού εμφυσήματος προσλαμβάνει ο γηράσκων πνεύμονας. ·

Όπως αναδείχθηκε στη μελέτη PLATINO[11], οι συννοσηρότητες προκαλούν επιδεινώσεις στη ΧΑΠ, συγχύσεις στην ερμηνεία των συμπτωμάτων, των σημείων και των παρακλινικών ευρημάτων, ενώ εγείρουν θεραπευτικά προβλήματα, λόγω αντεπιδράσεων των σχετικών φαρμακολογικών παραγόντων. Μία, σχετικά μικρότερη, ομάδα ασθενών με ΧΑΠ+ καταλήγουν από αναπνευστική ανεπάρκεια, ενώ οι υπόλοιποι από τις εξωπνευμονικές δορυφόρους της, τις επιπλοκές ή φαρμακολογικές αντεπιδράσεις.  Παρ΄όλα αυτά, ο έλεγχος  βαρύτητας και η πρόληψη εξακολουθεί να βασίζεται, κατά GOLD4, στην ένταση και συχνότητα των αναπνευστικών συμπτωμάτων, των σπιρομετρικών αποκλίσεων, των παροξύνσεων και της αντοχής στην άσκηση, ενώ αγνοούνται οι συννοσηρότητες, αν και επηρεάζουν δυσμενώς, όλους τους παραπάνω παράγοντες.

 H βασική παθογενετική εξέλιξη της ΧΑΠ διέρχεται μέσα από μακροχρόνια έκθεση στην εισπνοή χαμηλών συγκεντρώσεων ερεθιστικών και τοξικών σωματιδίων και αερίων. Απολήγει μέσω μηχανισμών φλεγμονής και ιστικής επιδιόρθωσης[12] των μικρών αεραγωγών ή/και του παρεγχύματος σε χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια, απότοκη V̀/Q̍   δ̊ιαταραχών ή σε χρόνια δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια (cor pulmonare).  Η διάγνωση των πολυποίκιλων αυτών συννοσηροτήτων συχνά διαλάθει της προσοχής των ειδικών, που παρεμβαίνουν αποσπασματικά και αντιμετωπίζουν τις συστηματικές εκδηλώσεις ως ανεξάρτητες οντότητες, προσθέτοντας φάρμακα, με τις δικές τους παρενέργειες και τις μεταξύ τους αντεπιδράσεις, συχνά επιδενώνοντας αυτό που προορίζονται να θεραπεύσουν. Στην απλή σπιρομέτρηση, πολλές ‘μη ΧΑΠ’ (έξω)πνευμονικές παθήσεις εμφανίζονται ως αποφρακτικού, μικτού ή περιοριστικού τύπου, μη αναστρέψιμη μείωση της ικανότητας αερισμού, κι έτσι, συχνά διαφεύγουν ως ΧΑΠ, που αντιμετωπίζεται με β2-διεγέρτες ± αντιχολινεργικά ± γλυκοκορτικοειδή, καθυστερώντας τη χορήγηση ειδικών θεραπείων.  Παθήσεις, όπως οι καρδιαγγειακές, το μεταβολικό σύνδρομο, η αναιμία, η οστεοπόρωση,  η συνθυμία[13] αναγνωρίζονται συχνότερα σε ασθενείς με ΧΑΠ ± γλυκορτικοειδή[14], παρ΄ό,τι στον γενικό πληθυσμό[15].

Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν η δημογραφική περιγραφή του νοσηριώματος της ΧΑΠ, η προσέγγιση του δείκτη Charlson και 10ετούς προσδόκιιμου επιβίωσης ασθενών με ΧΑΠ ± συννοσηρότητες και ο σχετικός κίνδυνος προσβολής από ΧΑΠ ατόμων με ή χωρίς υποκείμενες παθήσεις και αντίθετα.

A     

ΑΝΔΡΕΣ

ΓΥΝΑΙΚΕΣ

ΣΥΝΟΛΑ

Μ.Ο.

Ηλικία (͞x±SD)

56±13

54±12

53±15

ΒΜΙ ((͞x±SD)

27±4

26±7.4

27±3.2

ΚΑΠΝΙΣΜΑ                      0
[ασθενείς/υγιείς]          χ  
                                          1

435/736
337/688
691/1067

262/1057
553/539
799/1152

 698/1793
 890/1227
1490/2219

ΜΕΓΕΘΟΣ ΔΕΙΓΜΑΤΟΣ.

3955 (45%)

4753 (45%)

8707

Υγιείς

2675

2818

5493

Πάσχοντες

1600(35%)1

1737 (39%)1

3337  (37%)1

  -ΧΑΠ

 680

 850

1530

   ΧΑΠ

  135

  86

  221

   ΧΑΠ+

  785

801

1586

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ 1 πάθηση           

565 (38%2)

  88(5%%2)

653(22.5%)

                ”        2 παθήσεις

463 (31%2)

 316(19%)

 779(25%)

                ”        3 παθήσεις

 231 (15%2)

  514(32%)

 7450(23.5%)

                 ”      4 παθήσεις

 109 (7%2)

  551(34%)

  660(20.5%)

                 ”      5+ παθήσεις

   95 (6%2)                     

   145(8%) 

  240(7%)

    B                                     Δείκτης συννοσηρότητας ανά 10ετία ηλικίας         

ΧΑΠ±ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ

604(14%)

519(16.2%)

1123(15.4%

<39

0,3

0,5

40--49

2.5

1.4

50-59

3.1

2.9

P<0.01

60-69

3.3

5.1

70-79

3.4

5.8

80-89

3.6

6.1

ΔΣCh (͞x±SD)

3.9±2.8

3.3±1.8

  3.6±1.5

10%ΠE (͞x±SD)

63%±31

73.3%±29

68%±16

ΜΣΚ (͞x±SD)

3.98±2.5

5.62±2.7

4.28±1.5

10ΕΣ

0.44

1.1

0.7

Πίνακας 1. Σωματομετρικά, δημογραφικά χαρακτηριστικά· ΔΣCh,  δείκτης συννοσηρότητας Charlson· 10%ΠΕ 10ετές προσδόκιμο επιβίωσης· ΜΣΚ μέσος σχετικός κίνδυνος νέας συννοσηρότητας ασθενών με ΧΑΠ· 10ΕΣ, ανά δεκαετία επιβάρυνση με μια νέα πάθηση. 1: Γενική νοσηρότητα· 2: % των πασχόντων

Υλικό – μέθοδος

Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν 8707  άτομα, ηλικίας >39 ετών·  4275 άνδρες και 4555 γυναίκες, που αποτελούν το 2.42%ο  των αντίστοιχων ομάδων του ελληνικού πληθυσμού, με βάση την απογραφή 2011. Το υλικό της μελέτης συγκομίστηκε μέσω του ερωτηματολογίου ABCDE (Athens Breath Center Diseaseome Elaboration), που διανεμήθηκε, μέσω του διαδικτύου (http://goo.gl/ XEm4L2), μεταξύ Μαρτίου 2018 και Αυγούστου 2022 και  αποτελείται από 12 ερωτήσεις (+1 ερώτηση ελέγχου ειλικρίνειας). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν μόνο πλήρεις απαντήσεις που συγκεντρώθηκαν και ταξινομήθηκαν αυτόματα, μέσω της πλατφόρμας google/form, σε ένα λογιστικό φύλο excel, επί του οποίου διενεργήθηκε η στατιστική  επεξεργασία και η κατασκευή των διαγραμμάτων. Οι ασθενείς καταχωρήθηκαν σε τρεις ομάδες: 1η -ΧΑΠ: ασθενείς με 1 ή περισσσότερες παθήσεις, πλην  ΧΑΠ · 2η  ΧΑΠ: πάσχοντες μόνο από ΧΑΠ και, 3η  ΧΑΠ+: ασθενείς με ΧΑΠ και συννοσηρότητες. Υγιείς και ασθενείς του δείγματος διακρίθηκαν επίσης σε μη καπνιστές, καπνιστες και πρώην καπνιστές. Τα σωματομετρικά, κοινωνικά και αδρά επιδημιολογικά χαρακτηριστικά του δείγματός μας καταχωρούνται στον πίνακα 1. Για κάθε ασθενή, υπολογίστηκε ο ΔΣCh (δείκτης συννοσηρίτητας Charlson)[16],  ως άθροισμα μορίων  (1 μόριο για κάθε δεκαετία ηλικίας, άνω των 50 ετών συν 1-6 μόρια, σύμφωνα με το νομόγραμμα Charlson για κάθε υποκείμενη πάθηση) και το %10ΠΕ16  ( %προσδόκιμο δεκαετούς επιβίωσης = 0,983e0,9ΔΣCh ). Τέλος, υπολογίστηκε ο σχετικός κίνδυνος  προσβολής από μια πρόσθετη πάθηση, όπως η συνθυμία, η πολυνευρομυοπάθεια ή η καρδιακή ανεπάρκεια σε έδαφος  ΧΑΠ ή, εναλλακτικά, εμφάνισης ΧΑΠ, σε έδαφος άλλης πάθησης, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, το μεταβολικό σύνδρομο, η υπέρταση, η καρδιακή ανεπάρκεια  και οι (φλεγμονώδεις) παθήσεις του πεπτικού.   

 

Εικόνα 1. Η κατανομή κατά φύλο, των ‘-ΧΑΠ’,(ασθενών πλην ΧΑΠ)  ‘ ΧΑΠ’, (ασθενών      με μόνη ΧΑΠ) και ‘ΧΑΠ+’ (ασθενών με ΧΑΠ και συννοσηρότητες.

Αποτελέσματα

H γενική νοσηρότητα του ελληνικού πληθυσμού έχει πρόσφατα εκτιμηθεί[17]  περί το 35%, για τις ομάδες ηλικιών 39+. Στη μελέτη μας (πίνακας 1), ο δείκτης γενικής νοσηρότητας βρέθηκε 37%. Η μικρή απόκλιση μπορεί να εξηγηθεί από το σχεδιασμό της μελέτης αναφοράς, που βασίστηκε μόνο σε νοσοκομειακά εξιτήρια, ενώ στην παρούσα συμπεριλαμβάνονται και ασθενείς που διαγνώστηκαν σε α’βάθμιες δομές.  Αντίθετα, η μελέτη μας εκτίθεται στον κίνδυνο της υποεκτίμησης της αναλογίας των υγιών, καθώς στις ηλικιακές ομάδες που απευθύνθηκε συμπεριλαμβάνεται μεγαλύτερος αριθμός ατόμων με χρόνιες παθήσεις[18]. O επιπολασμός των ομάδων δείχνεται στην εικόνα 1. Ειδικότερα,  η ‘ΧΑΠ’ και ‘-ΧΑΠ’νοσηρότητα βρέθηκε  μεγαλύτερη, ενώ η ‘ΧΑΠ+’ μικρότερη στους άνδρες (p<0.05).  

Εικόνα 2. Κατανομή ως προς το φύλο, τη νοσηρότητα (μηΧΑΠ, μόνηΧΑΠ, ΧΑΠ+), την καπνιστική συνήθεια (όχι, πρώην ναι) και τον διαμονή (ΑΣ=αστική, ΗΜ= ημιαστική, ΑΓ = σγροτική). Οι εικονιζόμενες στατιστικές σημαντικότητες αφορούν τα φύλα.

Στην εικόνα 2, αναγνωρίζουμε διαφορές στην κατανομή των φαινότυπων ‘-ΧΑΠ’ και ΄ΧΑΠ+’ μεταξύ των φύλων, όλων των καπνιστικών κατηγοριών ανά τόπο κατοικίας, που οφείλονται σε επιδράσεις του εσωτερικού περιβάλλοντος όπως διαμορφώνεται από τις συννοσηρότητες.

Σε αναλογία ασθενών ‘ΧΑΠ+’ συντηρείται μια χρόνια χαμηλής έντασης, διαχεόμενη φλεγμονή,  που μπορεί να ασκεί αιτιοπαθογενετικό ρόλο στη φυσική ιστορία της ΧΑΠ, ανεξάρτητα με την καπνιστική συνήθεια. Στις περιπτώσεις αυτές, συνάγεται ότι οι συννοσηρότητες που συνθέτουν το νοσηρίωμα της ΧΑΠ, προηγούνται της ΧΑΠ και αποδίδεται σ΄αυτές. Αντίθετα, οι ‘-ΧΑΠ’ φαινότυποι κατανέμονται ανισομερώς στις ομάδες κατά τόπο κατοικίας, ανεξάρτητα με την καπνιστική συνήθεια. Η διαφορά εκσημαίνεται (p=0.03) μεταξύ των κατοίκων σε αστικές περιοχές, έναντι εκείνων σε αγροτικές, αλλά, όπως αναμένεται, το κάπνισμα διαδραμάτισε κρίσιμο ρόλο στην κατανομή του φαινότυπου ‘ΧΑΠ’ ιδίως στις  ομάδες μεγαλύτερων ηλικιών. Ο σχετικός κίνδυνος (σκ) εμφάνισης ΧΑΠ ήταν 10.37 για τους άνδρες- καπνιστές (σκ 3.37), κατοίκους αστικών περιοχών (σκ 3.08) έναντι 2.56, για τις γυναίκες (1.45 και 1.77, αντίστοιχα), αλλά διαφορές στη φυλετική αντίσταση έναντι νοσογόνων παραγόντων έχουν υποστηριχθεί και σε αλλοδαπές δημοσιεύσεις[19].   

  Στο  ιστόγραμμα Α της εικόνας 3,  εμφανίζονται οι συνηθέστεροι κατά φύλο ‘-ΧΑΠ’ φαινότυποι και στο ιστόγραμμα Β οι κατά φύλο συνηθέστεροι φαινότυποι ‘ΧΑΠ+’. Ο επιπολασμός της ΧΑΠ, συμπεριλαμβανομένων των φαινοτύπων της κυμάνθηκε στα δημοσιευμένα εθνικά όρια[20]. Διακρίναμε 30 διαφορετικούς φαινότυπους στους  οποίους η ΧΑΠ συμμετείχε σε δέσμες 2 ως 5+ παθήσεων. Η υπέρταση, οι καρδιαγγειακές παθήσεις (Κ), ο σακχαρώδης διαβήτης (Δ), η συνθυμία (Σ)12  και το μεταβολικό σύνδρομο (Μσ), που κατέλαβαν το  8.51%, στους άνδρες με ΧΑΠ, και το 12.4% (p=0.04) στις γυναίκες· αλλά τιμές μέχρι 26.6% και 35.1%, (p<0.01) αντίστοιχα, έχουν επίσης δημοσιευτεί .

Εικόνα 3. Συχνότητες μη ΧΑΠ (ιστόγραμμα Α), μόνο  ΧΑΠ και ΧΑΠ+ (ιστόγραμμα Β) ασθενών. Οι διαφορές κατά φύλο της κατανομής στο Α ή στο Β, βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές, (p=0,050, p=0.03, αντίστοιχα.  Σημαντικές κατά φύλο  (p=0.011, p=0.0011, αντίστοιχα ) ήτανι οι διαοφορές εντός των μη ΧΑΠ ΄όσο και ΧΑΠ+.  Οι φαινότυποι εμφανίζονται με τα ακρωνύμια των παθήσεων που τους απαρτίζουν. Αν=αναιμίες· Ασ=άσθμα· Δ=διαβήτης· Κ=καρδιοπάθειες· Λ=λιπιδαιμίες· Μσ=μεταβολικό σύνδρομο· Ν=πολυ(μυο)νευροπάθειες· Ο=οστεοπόρωση, πολυαρθρίτιδες·  Π=γαστροοισο- φαγική παλινδρόμηση, γαστρίτιδες, κολίτιδες· Ρ=ρευματοπάθειες· Σ= συνθυμία· Υ=υπέρταση· Χ=Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.   

 

Εικόνα 4.Στο διάγραμμα 1 (ρανταρ) το πλήθος των ασθενών με ΧΑΠ+ και δεξιά (2) η διαχρονική εξέλιξη τους. Οι διαφορές της  κυρτότητας, της λοξότητας και τν συντελεστών συσχέτισης είναι σημαντικές.

Συχνότερα εμφανίστηκε το νοσηρίωμα ‘ΧΑΠ+συνθυμία+υπέρταση, ΧΣΥ’’. Αντίθετα, ο φαινότυπος ΧΑΠ+Διαβήτης±καρδιοπάθεια βρέθηκε συχνότερος στους άνδρες, αλλά η παρείσφρησή ‘Μεταβολικού συνδρόμου’ ανέτρεπε την αναλογία, υπέρ των γυναικών. 

 

 

Εικόνα 5οι δείκτες συννσοηρότητας και %δεκαετές προσδόκιμο επιβίωσης των διαφόρων φαινοτύπων ασθενών του δείγματος,, κατά φύλο.

Όπως φαίνεται στην εικόνα 4, στο διάγραμμα-ραντάρ j εμφανίζεται το πλήθος των ασθενών με ΧΑΠ, ανάλογα με τον αριθμό συννοσηροτήτων τους· ενώ στο διάγραμμα k, η διαχρονική φόρτιση με παθήσεις. Η κατανομή εμφάνισε σημαντική απόκλιση (κύρτωση: -0.85. -1.07, λοξότητα: 0,445, 0,254) μεταξύ ανδρών και γυναικών, αντίστοιχα, γεγονός που επιβεβαιώνει ότι το νοσηρίωμα της ΧΑΠ  διαφέρει σημαντικά  (p=0.031) μεταξύ των  φύλων[21], υπέρ των γυναικών.

 

Διαπιστώσαμε (p=0.031)  σημαντική ανά εικοσαετία αύξηση των συννοσηροτήτων, κατά 2+ στις γυναίκες, με έναρξη, σε μεταγενέστερο στάδιο της ζωής τους, έναντι 1+ στους άνδρες στους οποίους η συσσώρευση παθήσεων αρχίζει ενωρίτερα. Η απόκλιση αποδίδεται σε προνοητικούς λόγους, για την προστασία της περιόδου τεκνοποιΐας.    

Είναι φανερό ότι ο ΔΣCh και κατά συνέπεια το προσδόκιμο επιβίωσης, συνάγεται ως λογιστική επεξεργασία του αθροίσματος των δεκαετιών ηλικίας και του αριθμού των χρόνιων παθήσεων· δεν παρέχει πληροφορίες, σχετικές με τη λοιμογόνο δύναμη των παθήσεων που συνιστούν το νοσηρίωμα. Παρατηρήθηκε υψηλός αριθμός συνυπάρξεων ‘ΧΠΣ’ με ή χωρίς Ο, Ν. (Τα ακρωνύμια αποκωδικοποιούνται στη λεζάντα της εικόνας 3).  Οι φλεγμονώδεις παθήσεις του πεπτικού εμφανίστηκαν συχνότερες στις γυναίκες παρ΄ό,τι στους άνδρες (p =0.029)· γεγονός που θα μπορούσε να εξηγηθεί με αναφορά σε νευροανοσολογικές διεργασίες στο έντερο με αφορμή διαταράξεις στην ισορροπία των κυτταρικών και χυμικών μεσολαβητών της φλεγμονής, επί παροξύνσεων ΧΑΠ. Ειδικότερα, οι προαναφερόμενοι μεσολαβητές διαχέονται στην περιφέρεια, όπως και στον εντερικό βλεννογόννο,  προκαλώντας τοπικές εστιακές αναφλέξεις και συντηρώντας ένα χαμηλού επιπέδου χρόνιας φλεγμονής. Εναλλακτικά, οι τιμές που διαπιστώσαμε μπορεί να υποδηλώνουν βαθμό υπερδιάγνωσης, που, απολήγουν σε αύξηση του ΔΣCh, στο νοσηρίωμα της  ΧΑΠ. Ή αποκαλύπτουν συμπερίληψη υπερθεραπειών γαστροπροστασίας, που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση, προκειμένου να αποφευχθεί περιττή χορήγηση, ενδεχομένως ακατάλληλων, φαρμάκων. Οι υπό μελέτη φαινότυποι απεικονίζονται στο ιστοδιάγραμμα της εικόνας μαζί με τα 95% όρια αξιοπιστίας (CI) του ΔΣCh.

Εικοσιδύο από τους 296 άνδρες (7.4%) και 44  από τις  757(6%) γυναίκες, με ΧΑΠ+ είχαν επίσης καρδιακή ανεπάρκεια (σχετ. κίνδυνος, 5.4 στους άνδρες, έναντι  6.3 στις γυναίκες).  Σε παρόμοια ευρήματα, είχαν προηγούμενα καταλήξει άλλοι συγγραφείς, περιορισμένου αριθμού σχετικών μελετών[22]. Όπως και στην προαναφερόμενη μελέτη, ασθενείς με ΧΑΠ και  καρδιακή ανεπάρκεια εκτίθενται σε μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίζουν επιπλέον προβλήματα από το μυοσκελετικό σύστημα (σχ. κίνδυνος 3.3, έναντι 4.7, για τους άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα -εικ.6).      

 

συζήτηση

Στην παρούσα μελέτη, ο όρος φαινότυπος κατανοείται ως σύνολο παρατηρίσιμων κλνικοεργαστηριακών ευρημάτων που αναγνωρίζονται σε κάθε ασθενή, πάσχοντα από μια συγκεκριμένη πάθηση. Παράγονται από την επίδραση γενετικών ή περιβαλλοντικών παραγόντων και της τυχαιότητας. Αντίθετα ο όρος νοσηρίωμα περιγράφει το σύνολο των δορυφόρων παθήσεων, της πάθησης αναφοράς. Παράγονται από την πλειοτροπική δράση των νιδίων  H κατά το δυνατόν λεπτομερέστερη περιγραφή του νοσηριώματος κάθε πάθησης είναι κρίσιμης σημασίας για την πρόγνωση και το σχεδιασμό, βέλτιστης θεραπείας[23].  

Στη μελέτη αυτή, ως συνηθέστερες εντοπίστηκαν πολυ-συν-νοσηρότητες φλεγμονώδους  αιτιολογίας  όπως  οι  καρδιαγγειακές, οι μεταβολικές, οι γαστρεντερικές (ΓΟΠ, γαστρίτις, κολίτις), οι οστεοσκελετικές (οστεοπόρωση, οστεοαρθρίτιδες) και οι ψυχονευρολογικές (νευρομυοπάθειες και παθήσεις από την ψυχική σφαίρα -συνθυμία12), που θεωρούνται  αποτέλεσμα συστηματικής διάχυσης μεσολαβητών της φλεγμονής (συννοσηρότητες) ή συνέπεια της δράσης κοινών αιτιολογικών παραγόντων και πολυγονιδιακής αρχής ενεργοποίηση μοριακών οδών (πολυνοσηρότητες).

 

Εικόνα 6. O κατά φύλο σχετικός κίνδυνος ΧΑΠ από μεταβολές του εσωτερικού(συννοσηρότητες) ή του εξωτερικού περιβάλλοντος.    

 Στη μελέτη ECLIPSE δείχτηκε ότι οι συνοσηρότητες είναι σημαντικά συχνότερες μεταξύ  ασθενών με ΧΑΠ, παρά στους καπνιστές ή μη καπνιστές αλλά, γενικά, οι υποκείμενοι μηχανισμοί που συνδέουν τη ΧΑΠ με συννοσηρότητες (ΧΑΠ+) δεν έχουν πλήρως κατανοηθεί. Στην εικόνα 2 διακρίνεται η εισφορά του καπνίσματος, στη διαμόρφωση του νοσηριώματος  για -ΧΑΠ και ΧΑΠ+ ασθενείς και των δύο φύλων, που εμπλουτίζεται με την ηλικία και τη διαμονή σε αστικό περιβάλλον. Η επίδραση του καπνίσματος ήταν ασθενέστερη στη διαμόρφωση -ΧΑΠ νοσηριωμάτων και ισχυρότερη στη διαμόρφωση ΧΑΠ+ μεταξύ ανδρών, παρ’ ό,τι μεταξύ γυναικών (p=0.044). Ο σχετικός κίνδυνος προσβολής από ΧΑΠ λόγω καπνίσματος βρέθηκε 3.37 για τους άνδρες και 1.45, για τις γυναίκες και λόγω συννοσηροτήτων 1.96 και 3.08, αντίστοιχα.

Είναι γνωστό ότι μόνο το 15-20% των καπνιστών προσβάλλονται από ΧΑΠ[24] και ότι μόνο το 85% των ασθενών με ΧΑΠ αναφέρουν ιστορικό καπνίσματος. Στο ραβδόγραμμα της εικόνας 4, αναζητήθηκιε η σχέση των  συννοσηροτήτων της ΧΑΠ με την καπνιστική κατάσταση των ασθενών.  Oι μη- και πρώην- καπνιστές άνδρες με πολυπάθειες εμφανίζουν χαμηλότερη (p=0.005) αναλογία  ΧΑΠ, συγκριτικά με τις γυναίκες (p=0.01), ενώ στις μη- και πρώην- καπνίστριες, η αύξηση των συννοσηροτήτων συνοδεύεται με αύξηση του επιπολασμού της ΧΑΠ. Οι  πολυπαθείς καπνιστές εμφανίζουν μεγαλύτερη αναλογία ΧΑΠ, όπως και -ΧΑΠ. Αντίθετα ο επιπολασμός ΧΑΠ στις καπνίστριες δεν συνδέεται με τον αριθμό των συννοσηροτήτων.

Η υπέρταση (Υ) βρέθηκε συχνότερη στην ομάδα ασθενών -ΧΑΠ, έναντι της ομάδας ΧΑΠ+, καθώς η ΧΑΠ δεν μετέτρεψε την επίπτωση της υπέρτασης, επιδεινώνοντας, π.χ., την αθηρωμάτωση στα τοιχώματα των αρτηριών. Αντίθετα, ενδέχεται  η αντιφλεγμονώδης δράση των στατινών να ασκεί ανασταλτική δράση στις φυσιοπαθολογικές εξελίξεις της ΧΑΠ. Επιπλέον, οι ασθενείς με ΧΑΠ, σε άλλοτε άλλο βαθμό, ανάλογο με το υποκείμενο πνευμονικό εμφύσημα, εμφανίζουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις υπερτασινογόνου αγγειοτασίνης 2[25]· οι ασθενείς αυτοί δεν εμφανίζουν αρτηριακή υπέρταση, τουλάχιστον μέσω του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης[26]. Ο επιπολασμός της  συνθυμίας, λιπιδαιμίας, του μεταβολικού συνδρόμου μεταβάλλεται ευρέως παρουσία της ΧΑΠ, γεγονός που βεβαιώνει τον χαρακτηρισμό της ΧΑΠ, ως πολυσυστηματικής πάθησης, αλλά και τον αμφίδρομο χαρακτήρα της παθογένειάς της. Η βιοικοινωνική σχέση της ΧΑΠ με τη συνθυμία, (ΧΣ),  έχει ερευνηθεί σε άλλες μελέτες12, και είναι πιθανό ότι σε ασθενείς με ΧΣ, η εμφάνιση της υπέρτασης είναι δευτεροπαθές αποτέλεσμα , οφειλόμενο στις παρενέργειες της χρόνιας λήψης αντικαταθλιπτικών φαρμάκων, μάλλον, παρά στην από τους πνεύμονες διάχυση της φλεγμονής που προσβάλλει τις συστηματικές αρτηρίες. Το ότι ο επιπολασμός της λιπιδαιμίας στους ΧΑΠ+ ασθενείς ήταν χαμηλότερη, αν και θα αναμένοταν υψηλότερη, τόσο στους άνδρες, όσο και στις γυναίκες, αποτελεί ισχυρή ένδειξη ότι τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή δεν αλλοιώνουν το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών με ΧΑΠ, για την οποία χορηγούνται, αλλά αντίθετα, μπορεί να επηρεάζουν

Εικόνα 7 λδξδ΄ξα

ευνοϊκά τη συχνότητα του μεταβολικού συνδρόμου.   

Λόγω κοινών παθογενετικών χαρακτήρων, η ΧΑΠ εμφανίζεται επίσης στη διαδρομή άλλων παθήσεων, ακόμη και επί ανυπαρξίας οποιουδήποτε από τους συνήθεις προκλητικούς παράγοντες[27]. Γενικά, παρατηρήσαμε υψηλό αριθμό συνυπάρξεων ‘ΧΑΠ±γαστρεντερικές διαταραχές±συνθυμία±οστεοπόρωση± πολυνευρίτιδες’, που οφείλονται στη διάχυση μεσολαβητών και κυττάρων της φλεγμονής μέσω της πνευμονικής και συστηματικής κυκλοφορίας  Διάφορα νευροπεπτίδια[28] και η διασπορά (spill over) κιτοκινών, επιφέρουν παράταση της φλεγμονής και ενεργοποποίηση μηχανισμών αυτοανοσίας· νηχανισμοί που επικουρούν την παθογένεια των συννοσηροτήτων επί ασθενών με ΧΑΠ. H συνύπαρξη αναπνευστικών και προβλημάτων από το πεπτικό αναγνωρίζονται προοδευτικά συχνότερα, στην καθημερινή κλινική πράξη.

Γενικώς, η παρουσία εξωεντερικών επιπλοκών των φλεγμονωδών παθήσεων του εντέρου, ΦΠΕ,  διαλάθει της κλινικής προσοχής, όπως η παρουσία αναπνευστικών  ευρημάτων, σε βαθμό που έκανε τους Mαvrisi και συν να αναρρωτηθούν εάν ο πνεύμονας είναι ‘όργανο-στόχος’ των παθήσεων του πεπτικού, πιθανόν λόγω κοινής εμβρυολογικής καταγωγής από το αρχέγονο έντερο. Ε ιπλέον,  η διαχυτική ικανότητα στον πνεύμονα μειώνεται επί  πυλαίας υπερτάσης, που οδηγεί σε αύξηση διαφυγών τριχοειδικού αίματος ατους πνεύμονες[29],[30]. Η πνευμονική προσβολή εκδηλώνεται με μείωση της ικανότητας διαχύσεως στους πνεύμονες (δεικτική διάμεσης πνευμονοπάθειας), νόσου των μικρών αεραγωγών ή, ακόμη και διάχυτων διαπυητικών εστιών με ή χωρίς βρογχεκτασίες εξ έλξεως· καταστάσεις δηλαδή που δεν ανταποκρίνονται στα αντιβιοτικά αλλά στα κορτικοειδή[31].  Προοδευτικά, κατανοείται ότι οι γαστρεντερικές παθήσεις συχνά συνοδεύονται από βρογχοπάθειες και αντίστροφα, που χαρακτηρίζονται από χαμηλής έντασης φλεγμονή, με χρόνια, διαλείπουσα διαδρομή. Έχει δειχθεί ότι ο πνευμονεντερικός άξονας σχετίζεται, π.χ., με την παθογένεση των διαφόρων φαινότυπων του άσθματος ή/και ευρήματα από τον λειτουργικό έλεγχο αναπνοής (κυρίως μείωση της πνευμονικής διαχυτικής ικανότητας και του πνευμονικού αερισμού)· αλλά τα παθολογοανατομικά ευρήματα βρογχοπαθειών δεν έχουν, προς ώρας συσχετιστεί με αντίστοιχα επί χρονίων φλεγμονωδών εντεροπαθειών, παρόλη την κοινή καταγωγή των δύο οργάνων.

Ο επιπολασμός της καρδιακής ανεπάρκειας στον πληθυσμό των ασθενών με ΧΑΠ έχ  ει τύχει πολύ μικρής προσοχής[32], αν και είναι γνωστό ότι η πρόγνωση και η διαγνωστική και θεραπευτική διαχείριση της μιας δυσχεραίνεται από την παρουσία της άλλης. Πχ., οι β-αποκλειστές και τα διουρητικά συνιστώνται με επιφύλαξη σε καρδιοπαθείς με ΧΑΠ, ενώ τα αντιχολινεργικά και η θεοφυλλίνη σε πνευμονοπαθείς με καρδιακή ανεπάρκεια30.  Παρ’ ότι η  χρόνια πολυερυθραιμία συνοδεύει μεγάλη αναλογία ασθενών με ΧΑΠ, η αναιμία[33] ομοσχετίζεται με αστοχίες της θεραπείας με μη παρεμβατικό αερισμό και αυξημένη θνητότητα μεταξύ ασθενών με παρόξυνση ή σταθερή ΧΑΠ[34]. Οφείλεται στην υποσιδηριναιμία, απότοκη του φλεγμονώδους συνδρόμου επί ΧΑΠ[35].   Έχει, επίσης γνωστεί ότι το 1/3 των ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια έχουν, επίσης ΧΑΠ, με βάση διαγνωστικά κριτήρια της GOLD[36].[37], προτεινόμενο από την ATS/ERS[1].  

Η συνύπαρξη πνευμονικού εμφυσήματος κι ενεργού έλκους του δωδεκαδακτύλου ή χρόνιας γαστρίτιδας ήταν γνωστή από πολλών ετών και αποδίδεται στο γεγονός ότι η γαστρίνη αδρανοποιείται κατά τη διέλευσή της από τα πνευμονικά τριχοειδή, που, εν τούτοις, είναι μειωμένα επί πνευμονικού εμφυσήματος .  

  Οι εξωπνευμονικές εκδηλώσεις της ΧΑΠ αφορούν πλειάδα συστημάτων, και μπορεί να εκδηλώνονται σε άλλοτε άλλη χρονική στιγμή στη διαδρομή και επισημαίνουν τον πολυσχιδή ρόλο του microRNA[38] στη διασπορά της φλεγμονής των χρόνιων, ιδίως, μορφών. Οι συν- και πολυ-νοσηρότητες αποτελούν σύνολα διακριτών παθήσεων, που ταξινομούνται ανεξάρτητα και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξή και στάθμιση της βαρύτητάς της[39], αλλά και αντίθετα[40], διαμορφώνοντας  νοσηριώματα  (COPD diseasome). Μελετώνται in silico και ανοίγουν νέους ορίζοντας στη διάγνωση και θεραπεία, διαμορφώνοντας τις αρχές της επακριβούς ιατρικής (precision medicine).

Καθώς η παρούσα μελέτη είναι ταυτοχρονική, δεν είναι δυνατή η εξαγωγή συμπερασμάτων αναφορικά με τη φυσική ιστορία των διαφόρων παθήσεων που συνθέτουν το νοσηρίωμα αυτής ή της άλλης πάθησης. Διαπιστώσαμε, εν τούτοις, ότι ο  σκ  εμφάνισης ΧΑΠ σε άτομα με εγκατεστημένες συννοσηρότητες βρέθηκε 1.96 και 3.08, για τους άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα, ενώ ο σκ εμφάνισης συννοσηροτήτων σε ασθενείς με ΧΑΠ ήταν 0.61 για τους άνδρες και 2.58 για τις γυναίκες. Συμπερασματικά,  στους άνδρες, σε μικρότερο ποσοστό (19%) φαίνεται ότι η ΧΑΠ εισφέρει στην εμφάνιση των συννοσηροτήτων της,  ενώ σε μεγαλύτερο ποσοστό, (38%) οι συννοσηρότητες εισφέρουν στην εμφάνιση ΧΑΠ

  

Συμπεράσματα

Η μελέτη αυτή επικαιροποιεί την κλασική αναγνώριση του ‘εσωτερικού περιβάλλοντος -milieu intérieur) ’ με την έννοια του Claude Bernard, που διαταράσσεται από την έλευση μιας χρόνιας πάθησης και διευκολύνει την εμφάνιση μιας νέας, που δεν μπορεί να εξηγηθεί με αναφορά στο εξωτερικό περιβάλλον ή στην τυχαιότητα. Υπέδειξε, κατά συνέπεια,  την ανάγκη εφαρμογής συνδυαστικής θεραπείας, μάλλον, παρά την τακτική των παράλληλων θεραπειών, ιδίως όταν η μια αγνοεί την άλλη. Οι συννοσηρότητες της ΧΑΠ δεν είναι τυχαίες συλλογές συστηματικών εκτροπών της υγείας, αλλά συνέπειες κοινών παθογενετικών διαδρομών, φαρμακολογικών αντεπιδράσεων ή πλειοτροπικής δράσης γονιδίων. Στην κλινική εξέταση πρέπει να περιλαμβάνονται ερωτήσεις ποιότητας ζωής, από  ερωτηματολόγια, όπως το  CAT, Begg, SGRQ[41], επιλεγμένες κατάλληλα ανάλογα με την εμπειρία και τις δεξιότητες κάθε ιατρού και να μη περιορίζεται μόνο στη διάκριση ασθενούς, ανάλογα με τα συμπτώματα και τις κλινικοεργστηριακές εξετάσεις  ·

 

  

βιβλιογραφία

 

[1] American Thoracic Society/European Respiratory Society

 

[1]     FLETCHER CM, GILSON JG, HUGH-JONES P, SCADDING JG. Termino-lo-gy, definitions, and classification of chronic pulmonary emphysema and related conditions. Thorax 1959, 14:286–299

[2] TARASCH A, CIMINI C. www.frontiersin.orgCostanza Cimini www.frontiersin.orgAlessia Colosimo, www.frontiersin.orgMarina Ramal-Sanchez1, www.frontiersin.orgFadl Moussa

[3] KWANG-IL GOH, IN-GEOL CHOI. Exploring the human diseasome: the human disease network. Briefings in Functional Genomics, 2012, 11: 533–542

[4] DORNHORST AC. Respiratory insufficiency. Lancet. 1955, 268:1185-1187.

[5] BAUMBACH J, ANASTASI E, BAUMBACH J, BROWN CH, COCKELL S ET AL. Repotrial 2018, D1.1 diseasoe 2.0 network. file:///G:/My%20Drive/%CE%9C%CE%95 %CE%9B%­CE­%95%CE%A4%CE%95%CE%A3/Attachment_0.pdf

[6] ΜΑΘΙΟΥΔΑΚΗΣ ΑΓ, ΜΑΘΙΟΥΔΑΚΗΣ ΓΑ. Οι φαινότυποι της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Αρχ. Ελλ. Ιατρ. 2014, 31¨558-569

[7] ROSA FANER, TAMARA CRUZ, ALEJANDRA LÓPEZ-GIRALDO, ALVAR AGUSTÍ. Network medicine, multimorbidity and the lung in the elderly. Eu. Respir J. 2014 44: 775-788

[8] LOPEZ-CAMPOS JL, TAN W, SORIANO JB. Global burden of COPD. Respirology. 2016, 21:14–23.

[9] KANIA A, KRENKE R, KUZIEMSKI K, CZAJKOWSKA-MALINOWSKA,M ET AL. Distribution and characteristics of COPD phenotypes - results from the polish sub-cohort of the POPE study

[10] SHAIK NA, NASSER K, MOHAMMED A, MUJALLI A, OBAID AA, EL-HAROUNI AA, ET AL. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022,17:e0271262

[11] VARELA MVL,  MONTES DE OCA M, HALBERT R, MUIÑO A, TÁLAMO C, PÉREZ-PADILLA R. ET AL. Comorbidities and health status in individuals with and without COPD in five Latin American cities: the PLATINO study. Arch Bronconeumol . 2013, 49:468-74.

[12] SAETTA M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999, 160(Pt 2):S1

[13] ΜΑΘΙΟΥΔΑΚΗΣ ΑΓ, ΑΜΑΝΕΤΟΠΟΥΛΟΥ ΣΓ, ΓΙΑΝΝΑΚΟΠΟΥΛΟΥ Κ., ΑΛΙΜΑΝΗ ΓΣ, ΕΥΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΥ ΕΙ, ΜΑΘΙΟΥΔΑΚΗΣ ΓΑ. Η συνθυμία στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Αρχ. Ελλην. Ιατρ. 2018, 35:1-9

[14]  PUTU B, SURYANA P, HIDAYAT R, HAMIJOYO L, PARTAN4 RU,

WERDININGSIH R, DARMA S  ET AL . Indonesian Rheumatology Association (IRA) Recommendations for Diagnosis and Management of Glucocorticoid-induced Osteoporosis Ind J Reumatol 2022, 14:660-682

[15] AGUSTI A, CALVERLEY PM, CELLI B, ET AL. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res. 2010;11:122.

[16] ΜΑΘΙΟΥΔΑΚΗΣ ΓΑ. Δείκτης συννοσαηρότητας Charlson. http://respi-gam.net/node/5101#ch

[17] ΜΟΣΧΟΥ Ε, ΤΣΙΜΠΟΣ Κ. Ανάλυση νοσηρότητας και θνησιμότητας του πληθυσμιού της Ελλάδας κατά κατηγορία νπόσου σε επίπεδο επεριφέρειας. Μεταπτυχιακό πρόγραμμα στηυν αναλογιστική επιστήμη και διοικητική κινδύνου. Πανεπιστήμιο Πειραιώς, 2019

[18] ΕΥΑΓΓΕΛΟΠΟΥΛΟΥ ΕΙ, ΑΛΙΜΑΝΗ ΓΣ, ΑΠΟΤΣΟΣ Π, ΣΙΜΟΥ ΓΙ, ΚΥΡΙΤΣΗ Β, ΜΑΘΙΟΥΔΑΚΗΣ ΑΓ, ΜΑΘΙΟΥΔΑΚΗΣ ΓΑ Επιδημιολογική μελέτη της πολυνοσηρότητας στον ελληνικό πληθυσμό. Αρχ. Ελλην. Ιατρικής 2019, 35: 754-762

[19] WATSON L, VESTBO J, POSTMA DS,DECRAMER M, RENNARD S ET AL. Gender differences in the management and experience of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2004;98:1207–13.

[20] KOURLABA G, HILLAS G, VASSILAKOPOULOS T, MANIADAKIS N. The disease burden of chronic obstructive pulmonary disease in Greece. Int J Chron Obstruct

Pulmon Dis. 2016,11:2179-2189.

[21] LEE  K, LEE  H, LEE K, HONG S, SHIN H, LEE G. Gender differences in pulmonary function, physical activity, and quality of life of patients with COPD based on data from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2015 to 2019 from the Perspective of Pulmonary Rehabilitation. Medicine (Baltimore). 202, 101: e31413.

[22]  VITACCA M, PANERONI M. Rehabilitation of Patients with Coexisting COPD and Heart Failure. COPD 2018,15:231-237

[23] BARABÁSI AL, GULBAHCE N, LOSCALZO J. Network medicine: a network-based approach to human disease. Nat Rev Genet 2011; 12: 56–68.

[24] RABE KF, HURD S, ANZUETO A, BARNES P. BUIST S, CALVERLY P, FUKUCHI Y,  ET AL. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(6):532–555

[25] MARUSHCHAK Μ,  MAKSIV Κ, KRYNYTSKA Ι, DUTCHAK Ο, BEHOSH Ν. The Severity of Oxidative Stress in Comorbid Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and Hypertension: Does it Depend On ACE and AGT Gene Polymorphisms? J Med Life 2019 , 22:426-434

[26] ΖΕΜΠΕΚΑΚΗΣ Π., ΚΑΛΔΑΣ Γ, ΧΑΤΖΉΣ Γ, ΠΟΙΚΙΛΙΔΟΥ Μ. O ρόλος των ορμονών του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης στην αρτηριακή σκληρία. Αρτ. Υπερτ. 2010, 25: 15-20

[27] KOSMIDIS C, HASHAD R, MATHIOUDAKIS  AG, MCCAHERY 4TH, RICHARDSON MD, JØRGEN VESTBO. Impact of self-reported environmental mould exposure on COPD outcomes.  Pulmonology . 2021, 21: 96-9

[28] MATHIOUDAKIS A, CHATZIMAVRIDOU-GRIGORIADOU V, EVANGELOPOULOU E, MATHIOUDAKIS G. Vasoactive intestinal Peptide: potential role in respiratory therapeutics. Hippokratia. 2013. PMID: 23935337

[29]   WARWICK -TURNER M. Fibrosing alveolitis and chronic liver dis-ease. Q J Med. 1968, 37:133–149

[30]   KRAFT SC, EARLE RH, ROESLER M, ESTERLY JR. Unexplained bron-chopulmonary disease with inflammatory bowel disease. Arch Intern Med. 1976,136:454–459

[31] MARVISI M, FORNASARI G. IL Is the lung a target organ in inflammatory bowel disease?. Recenti Prog Med. 2001, 92:774-7

[32] BOSCHETTO P, FUCILI A, STENDARDO M, MALAGÙ Μ, PARRINELLO G, CASIMIRRI E ET AL. Occurrence and impact of chronic obstructive pulmonary disease in elderly patients with stable heart failure. Respirology. 2013, 18: 125-130

[33] ALEXANDRU CORLATEANU, SERGHEI COVANTEV, ALEXANDER G MATHIOUDAKIS, Victor Botnaru Anemia in COPD. Pneumologia. 2016, 65:168

[34] BOUTOU A, HOPKINSON N, POLKEY M. Anaemia in chronic obstructive pulmonary disease: an insight into its prevalence and pathophysiology.Clinical Science 2015, 128:283-289

[35] NICKOL AH, FRISE MC, CHENG HY, MCGAHEY A, MCFADYEN BM, HARRIS-WRIGHT T, ET AL. A cross-sectional study of the prevalence and associations of iron deficiency in a cohort of patients with chronic obstructive pulmonary disease. BMJ open 2015, 5: e007911

[36] PATEL AR, PATEL AR, SINGH S, SINGH S, KHAWAJA I. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 2019, 11:e4985

[37] MINASIAN AG, VAN DEN ELSHOUT FJ, DEKHUIJZEN PN, VOS PJ, WILLEMS FF, VAN DEN BERGH PJ, HEIJDRA YF. COPD in chronic heart failure: less common than previously thought? Heart Lung. 2013,42:365-71

[38] CHANG L,  XIA J. MicroRNA Regulatory Network Analysis Using miRNet 2.0 Methods Mol Biol. 2023,2594:185-204

[39] BOSCHETTO P, BEGHÉ B, FABBRI LM, CECONI C. Link between chronic obstructive pulmonary disease and coronary artery disease: implication for clinical practice. Respirology. 2012, 17:422-431.

[40] NETSANET A. NEGEWO,PETER G. GIBSON,VANESSA M. MCDONALD. COPD and its comorbidities: Impact, measurement and mechanisms. Respirol. 2015, 20:1160-1172

[41] ΜΑΘΙΟΥΔΑΚΗΣ ΓΑ. Ερωτηματολόγια http://respi-gam.net/node/3837

 [MA1]

 [MA2]