Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

  Οι ασθενείς με άσθμα εμφανίζουν έκδηλη ετερογένεια, ως προς το μέτρο του περιορισμού ροής, υην ένταση των συμπτωμάτων, την απόκριση στη θεραπεία και τον βαθμό της αναστρεψιμότητας |άσθμα ή ΧΑΠ: ένα δυσεπίλητο κλινικό πρόβλημα|. Σημειώνονται διαφορές στους προκλητικούς παράγοντες απόα σθενή σε ασθενή, στη συχνότητα και τη βαρύτητα των παροξύνσεων και ως προς την μακροπερίοδη έκβαση, όπως είναι ο μη αναστρτέψιμος, πλέον, περιορισμός της ροής, λόγω της εν τω μεταξύ αναπτύξεως ιστικής αναδιαμορφώσεως.
κλινικοί φαινότυποι. Η ετερογένεια του άσθματος προσεγγίζεται, επί κλινικού εδάφους, σε πολυπαραγοντικές μελέτες φαλάγγων, με τις οποίες υπερκεράσσεται η τάση μονοπαραγοντικών προτύπων,  όπως εκείνες που αναφέρονται στη απόφραξη ροής (FEV1) ή του τύπου της κυτταρικής φλεγμονής. Γενικά, έχουν επισημανθεί τρεις διακριτές ομάδες, κυμαινόμενες από ήπιο προς μέτριο άσθμα, i. πρώιμου (ως προς την ηλικία) ατοπικού (άμεση υπερευαισθησία) με ηωσινοφιλία, ii. άσθμα των παχύσαρκων γυναικών, χωρίς ηωσινοφιλία, και της ήπιας παθήσεως, χωρίς ηωσιμοφιλία. Στις ομάδες αυτές προστέθηκε, μετά την ATS, αφού διαιρέθηκε η πρώτη ομάδα στο άσθμα πρώιμης ή όψιμης εγκαταστάσεως (β9.10).Οι διακρίσεις αυτές επιβεβαιώθηκαν με τον αριθμό των ηωσινοφίλων πτυέλων. Ακολούηως οι Moore et al. διέκριναν 5 φαινότυπους με βάση σπιρομετρικές τιμές και τη κλινική εικόνα: Οι τρεις απ΄αυτούς αφορούσαν  σε σοβαρό άσθμα, πρώιμο άσθμα και ατοπία, ένας φαινότυπος αφορούσε παχύσαρκες γυναίκες, όψιμης εγκαταστάσεως, μη ατοπικού άσθματος (όπως στη διάκριση των Haldar et al.,) ενώ ο τελευταίος κλινικός φαινότυπος αφορούσε μια ακόμη ομάδα σονβαρού άσθματος, λιγότερου ατοπικού, με πτωχή ανταόκριση στα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά. Η μακροπερίοδη διάρκεια της παθήσεως συνδυάζεται τη σοβαρότητα του άσθματος κα τις χαμηές τιμές λειτουργικού ελέγχου αναπνοής.   . 
κυτταρικοί φαινότυποι. Μελέτες, επί κυτταρολογικών εξετάσεων πτυέλων, βρογχοκυψελιδικών εκπλύσεων και βιοπτικών δειγμάτων συγκλείνουν στο ότι το άσθμα είναι ηωσινοφιλική φλεγμονή, παρ΄όλο ότι στο 25% των ασθενών με άσθμα, προ θεραπείας και στο 50% μετά, δεν αναγνωρίζεται ηωσινοφιλία. Το μη ηωσινοφιλικό άσθμα δεν απαντά ευχερώς στα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή και χαρακτηρίζεται, επίσης από χαμηλότερο FEV1, λιγότερα σιτευτικά κύτταρα |σιτευτικά, ιστιοκύτταρα|, αλλά και λιγότερη υποεπιθηλιακή ίνωση (β5). Προτείνεται  μια κυτταρολογική ταξινόμηση του άσθματος, που βασίζεται στη μελέτη προκλητών πτυέλων: i. το ηωσινοφιλικό άσθμα (το ατοπικό άσθμα, με φλεγμονή που επάγεται από αλλεργιογόνα και το οποίο, με εξαίρεση τις βαρειές περιπτώσεις, εν γένει, ανταποκρίνεται στα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή με μείωση των ηωσινοφίλων, βελτίωση της αποφράξεως και μείωση των συμπτωμάτων), ii. το ουδετεροφιλικό άσθμα (η ουδετεροφιλία έχει επισημανθεί στις περιπτώσεις με οξείες ή χρόνιες λοιμώξεις, παχυσαρκία, κάπνισμα, κι έκθεση σε ρύπους, όπως, ακόμη και σε σοβαρό άσθμα και κατά τη διάρκεια των παροξύνσεων. Η ουδετεροφιλία συνδέεται, επίσης, με μείωση του FEV1, ανεξάρτητη του αριθμού τους), iii. το μικτό, ηωσινοφιλικό και ουδετεροφιλικό (η εικόνα αυτή αναγνωρίζεται στο ανθεκτικό άσθμα κια, συνήθως, χαρακτηρίζει τις περιπτώσεις με την πτωχότερη απάντηση στη βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας, τη μεγαλύτερη συχνότητα ημερήσιου συριγμού, κια τη μεγαλύτερη κατανάλωση υπηρεσιών υγείας), iv, το ακοκκιοκυτταρικό (στο οποίο δεν αναγνωρίζονται κύτταρα της φλεγμονής, β6).
μοριακοί ενδότυποι. Ένας εναλλακτικός τρόπος διακρίσεως μορφών άσθματος, είναι η ομαδοποίησή τους με βάση μοριοβιολογικά δεδομένα. Η ταξινόμηση με βάση τις διάφορες κιτοκίνες που ανιχνεύονται έχει το επιπλέον πλεονέκτημα της υποδείξεως του κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος, κια της εντοπίσεως βιοδεικτών που, μπορούν να χρησιμοποιηθούν στις κλινικές δοικιμές. Οι υποομάδες που εμφανίζουν κοξά μοριοβιολογικά χαρακτηριστικά, ονομάζονται 'ενδότυποι'. Σε μια παρόμοια μελέτη, πχ., έχουν χρησιμοποθηθεί βιοδείκτες φλεγμονής που συνδέονται με τκυτοκίνες Th2-κυττάρων ειδικότερα της IL13. Έχουν επισημανθεί γονίδια, όπως τα POSTN (το γονίδιο που κωδικοποιεί την περιοστίνη), το CLCA1 και το SERPINB2, από επιθηλιακά κύτταρα από ξέσματα μέσω βρογχοσκοπήσεως. Με βάση τις διακρίσεις αυτές μπόρεσαν να διακριθούν οι μισοί από τους εξετασθέντες ασθενείς, αλλά οι υπόλοιποι δεν διακρίθηκαν από τους μάρτυρες, γεγονός που επιβεβαιώνει την ετερογένεια της παθήσεως, καθώς οι μισοί εμφάνισαν φλεγμονή Th2-ισχυρή, με ΄κφραση των iL13 και -5,  και οι υπόλοιποι, χαμηλή, όπως αναγνωρίστηκε με διενέργεια qPCR σε βιοπτικά δείγματα. Στην ομάδα με Th2-υψηλoί τίτλοι, ακολούθως, διαπιστώθηκε επίταση της βρογχικής υπεραντιδραστικότηtας, (PC20 μεταχολίνη). Οι ασθενείς με υψηλή Th2-φλεγμονή, έχουν ευδιάκριτη τάση να αναπτύσσουν ίνωση, εγκαθιστάμενη κάτω από την επιθηλιακή στιβάδα, διαφορές στη σύνθεση των μνουσιών που παράγουν τα σιτευτικά κύτταρα, αύξηση του δείκτη  (MUC5AC/MUC5B) και αυξημένη συγκέντρωση των ενδοεπιθηλιακών σιτευτικών κυττάρων. Παρ΄όλο ότι τα δεδομένα αυτά εισφέρουν στη διάκριση κλινικών παραλλαγών, με επίδραση στη θεραπεία βασισμένες στην ένταση της Th2- φλεγμονής, που αναγνωρίζεται στους ασθενείς με άσθμα, δεν έχει εντιοπιστεί ένα όριο, πέρα από το οποίο να προσδιορίζεται ειδικός ενδότυπος και παρατηρείται μάλλον ένα συνεχές σταδιακής μεταβολής (&, & The PRICE trial, &, &, &, &, &, &, &) . 
 εικόνα 1. οι μοριακοί ενδότυποι του άσθματος.
Bιοδείκτες.
Η διάθεση σωρείας βιβλιογραφικών δεδομένων με τα οποία υποστηρίζεται η παρουσία ενδοτύπων άσθματος, είχε ως αποτέλεσμα την εισαγωγή ποικιλίας βιοδεικτών, ο καθένας των οποίων συνδέεται με διάφορους ενδότυπους άσθματος (&, &). Οι βιοδείκτες αυτοί θα καταστούν προοδευτικά κλινικά πολύ σημαντικοί στον καθορισμό εξατομικευμένων θεραπευτικών επιλογών. Κατά τις τρέχουσες αντιλήψεις, υπάρχουν δύο ήδη φλεγμονής στους αεραγωγούς επί άσθματος, ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία Th2  Τ-λεμφοκυτάρων. Ο πρώτος τύπος, 'υψηλοί τίτλοι Th2' που χαρακτηρίζεται από την παρουσία περιφερικής ηωσινοφιλίας, ηωσινόφιλα πτυέλων, αυξημένες συγκεντρώσεις FeΝΟ, και αυξημένους δείκτες συνδεόμενους με Th2 φλεγμονή (π.χ., περιοστίνη ορού, &, και... περιοστίνη), καθώς επίσης και ο φαινότυπος της Th2-χαμηλής φλεγμονής για την οποία δεν έχουν εντοπιστεί γνωστοί βιοδείκτες, ώστε ο φαινότυπος αυτός, χρήζει περαιτέρω μελέτης. Πριν από την εισαγωγή των ειδικών βιοδεικτών η ηωσινοφιλία αίματος ήταν ο μόνος δείκτης για την αναγνώριση ασθενών με κατ΄επικράτηση Th2-φλεγμονή και μεταβολές στις συγκεντρώσεις ηωσινοφίλων αίματος αναγνωρίζοντο ως επίδραση της θεραπείας στην αντιμετώπιση της παθήσεως (& - μελέτη DREAM, &).  Η αυξημένη συγκέντρωση ηωσινοφίλων ( > 0.3 × 10⁹/L - 300 cells/µL) αναγνωρίζεται ως ένδειξη ηωσινοφιλικής φλεγμονής, μέτρο της βαρύτητας της παθήσεως (&, &) κια ικανός προγνωστικός δίκτης για την απόδοση της θεραπείας με αντι-IL5 θεραπεία (&).
Υψηλές συγκεντρώσεις ηωσινοφίλων προδικάζουν απαντήσεις στα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, αλλά και μεγαλύτερο κίνδυνο μελλοντικών παροξύνσεων (&, &) και αύξηση των ηωσινόφιλων στα πτύελα μετά από μείωση της δόσεως των ειπσνεόμενων γλυκοκορτικοειδών είναι δείκτης μελλοντικής επιδεινώσεως του ελέγχου του άσθματος (&). Η μεταβολή των ηωσινοφίλων πτυέλων κατά 50% μετά θεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή είναι δείκτης βελτιώσεως του ελέγχου του άσθματος (&). 
ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ |βιοδείκτες στην ΧΑΠ|βιοδείκτες στις παθήσεις του κολλαγόνου|.
FeNO |η συνδρομή του FeNO στην διαχείριση του άσθματος|περιοστίνη ορού|.
Η περιοστίνη εκκρίνεται από τα βρογχικά, επιθηλιακά κύτταρα  καi τους ινοβλάστες, σε απάντηση της IL-4 και IL-13 (&, &). H περιοστίνη εκφράζεται στον ορό των ασθματικών ασθενών. ¨Εχει μερικά πλεονεκτήματα, έναντι των προηγούμενων βιοδεικτών, των ηωσινοφίλων πτυέλων και του FeNO, επειδή οι συγκεντρώσεις περιοστόνης στον ορό, τείνουν να απραμένουν σταθερότεςρες, ανεξάρτητα με την χορηγούμενη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, ενώ συσχετίζεται ισχυρά με την ιστική ηωσινοφιλία και την υποκείμενηη παθοφυσιολογία. Η περιοστίνη ορού απότελεί ικανοποηξτικό προγνωσικό δείκτη της απαντήσεως στη θεραπεία με παράγοντες εναντίον της IL-13, με σημαντικές προσδοκίες σοτ μέλλον κια τις προσπάθειες της εξατομικευμένης θεραπείας.  .