Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

 περιεχόμενα  |βρογχοδιασταλτικά|βρογχοδιασταλτικά φάρμακα|βρογχοδιασταλτικά φάρμακα στη ΧΑΠ|β2-διεγέρτες|--μηχανισμός δράσεως|--αντιφλεγμονώδης δράση των β2-διεγερτών|μηχανισμός δράσεως βρογχοδιασταλτικών
|--μηχανισμός δράσεως β2-διεγερτών
|---πολυμορφισμός | --παρενέργειες|--ανοχή|--ασφάλεια| ταχυφυλαξία| η συζήτηση για τους β2-διεγέρτες |ινδακατερόλη|αντιχολινεργικά| -βραχείας δράσεως|-παρατεταμένης δράσεως|ξανθίνες|θεοφυλλίνη|αναστολείς φωσφοδιεστεράσης 4|βιβλιογραφία
εισαγωγή Όπως προειπώθηκε, οι δύο βασικοί στόχοι της θεραπείας των αεραγωγών είναι: [α] ο περιορισμός των δυσμενών επιδράσεών τους στις καθημερινές δραστηριότητες και, [β] ο περιορισμός των παροξύνσεων, της διαχρονικής μειώσεως της πνευμονικής λειτουργίας και η αποσόβιση του θανάτου (►). Τα διαθέσιμα θεραπευτικά πρωτόκολλα βασίζονται σε τυχαιοποιημένες  κλινικές δοκιμές, στις οποίες συμπεριελήφθησαν πληθώρα ασθενών, σε ευρείας κλίμακας μεταναλύσεις και σε άρθρα ανασκοπήσεως (&).

Οι β2-υποδοχείς είναι υποτάξη των β-υποδοχέων, οι οποίοι διακρίνονται από τους α-αδρενεργικους υποδοχείς από την καλσική in vitro φαρμακολογία (πειραματική, χρησιμοποιώντας διάφορους ιστούς, έλεγοντας τις σχέσεις δομής δραστηριόττηας, χυγκρίνοντας με διάφορους αγωνιστές,ειδικούς ανταγωνιστές,και, τελικά γενετική ανάλυση κια κλωνοποίηση των διαφόρων πρωτεϊνών -υποδχέων). Οι μακαχολαμίνες δρουν στους α- και β- υποδοχείς, που διαιρούνται σε διά φορους υπότυπους. Οι υποδοχείς α- κείνται, κυρίως, στα τοιχώματα των αρτηριών, και η διέγερση των α1 υποδοχέων από το συμπαθητικό σύτημα μέσω του νευροδιαβιβαστού νοραδρεναλίνης, ΝΑ, προκαλεί αγγειόσπασμο, Οι α2 υποδοχείς ευρίσκονται στις συνάψεις κια η διέγερσή τους μέσω ΝΑ αναστέλλει την συμπαθητική διέγερση δρώντας ως ανάδρομος βρόγχος, Πολύ υψηλά επίπεδα αδρεναλίνης, που συνήθως αναγνωρίζονται επί υπογλυκαιμίας και μετά έμφραγμα μυοκαρδίου ή μετά από πολύ βαριά άσκηση, μπορεί, επίσης, να προκαλε΄σουν διέγερση α1, α2, β1, β2 υποδοχέων.Οι β2- υποδοχείς ευρίσκονται σχεδόν σε όλα τα κύτταρα, αλλά η σημαντικότερη εντόπισή τους είναι εκείνη στα λεία μυϊκά κύτταρα των αεραγωγών, παρ΄όλο ότι ευρίσκονται σε όλα τα επίπεδα των πνευμόνων. Οι β1 υποδοχείς είναι μικρής σημασίας στους πνεύμονες, αλλά έχουν μεγαλύτερης σημασία στην καρδιά. Οι β2-διεγέρτες είναι ένα αρχέτυπο, όπου σε 7 διαμεμβρανικούς τόπους περιέχονται τρισδιάστατες περιχοές οι οποίς δεσμέυουν λιγανδίνες των β2-υποδοχέων,αυξάνουν το ενδοκυτάριο κυκλικο αδενοσινομονοφωσφορικό οξύ (cAMP) (θα μπορούσε να ειπωθεί ότι οι β2-διεγέρτες είναι το ίδιο το cAMP, μέσω μιας πρωτεΐνης G που ενεργοποιεί την πρωτεΐνη της κινάσης ΡΚΑ) η οποία, με τη σειρά της φωσφορυλιώνει αριθμό ενδοκυττάριων πρωτεϊνών. Η ΡΚΑ την κινάση της ελαφρά αλύσου της μυοσίνης και την υδρόλυση της φωσφοϊνοσιτόλης, και μειώνει την εισροή των ιόντων ασβεστίου. Οι δράσεις αυτές δειγείρουν πληθώρα εξελίξεων που, τελικά οδηγούν στη χάλαση των λείων μυϊκών ινών. Πίπλεόν, οι β2-αγωνιστές σε χαμηλές συγκεντρώσεις προκαλούν χάλαση των  λείων μυϊκών ινών με απ΄ευθείας διάνοιξη των διαύλων Κ+, που μεσολαβούνται μέσω τς Gs.    

   
Οι β2-υποδοχείς
μηχανισμός δράσεως
Όπως είναι γνωστό, το αυτόνομο νευρικό σύστημα διακρίνεται περιατέρω σε στο σμπαθητικό νευρικό σύστημα κια το παρασυμπαθητικό.... |βλέπε: Αυτόνομο νευρικό σύστημα|

Οι β2-αγωνιστές προκαλούν βρογχοδιαστολή μες την απ΄ευθείας διέγερση των β2-υποδοχέων στις επιφάνειες των λείων μυϊκών ινών των αεραγωγών, στους οποίους, όπως είναι γνωστό, προκαλούν χάλαση, όπως αναγνωρίζεται σε in vitro μελέτες. Οι β-υποδοχείς αναγνωρίζονται στα τοιχώματα των λείων μυϊκών ινών των αεραγωγών μέσω τεχνικών απ΄ευθείας δεσμεύσεώς τους και αυτοραδιογραφικές μελέτες, με τις οποίες έχει δειχθεί ότι ευρίσκονται διάσπαρτοι σε όλο το τραχειοβρογχικό δένδρο, από την τραχεία μέχρι τα τελικά βρογχιόλια. Η ενεργοποίηση των β2-υποδοχέων συνταυτίζεται με την ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης και αύξηση του cyclic adenosine-3',5'-monophosphate (cAMP), που προκαλεί τη διέγερση της ειδικής κινάσης (πρωτεϊνη κινάση Α) που φωσφορυλιώνει διάφορες πρωτεΐνες-στόχους εντός του κυττάρου με αποτέλεσμα: α] μείωση των συγκεντρώσεων του ενδοξυττάριου Ca++, μέσω ενεργητικής αποσύρσεως των ιόντων ασβεστίου από το κύτταρο προς ενδοκυττάριες αποθήκες, β]ανασταλτικές δράσεις της υδρολύσεως μέσω της φωσφοϊνοσιτίδης, γ] απ΄ευθείας αναστολή της κινάσης ελαφρών αλύσεων της μυοσίνης, δ] άνοιγμα των υψηλής αγωγιμόττηας διάυλων Κ+, που ενεργοποιούνται από τα ιόντα Ca++ που επαναπολώνουν τα λεία μυϊκά κύτταρα και μμπορεί να διεγείρουν την παγίδευση των Ca++ εντός των ενδοκυττάριων αποθηκών (οι β-αγωνιστές μπορεί απ΄ευθείας να συνδέονται με το Κ+και η χάλαση των λείων μυϊκών ινών, επομένως, μπορεί να είναι ανεξάρτητη της αυξήσεως του κυκλικού αδενοσινομονοφωσφορικού οξέος).
Η κλινική σημασία άλλων δυνητικών πνευμονικών δράσεων, οφειλόμενων στη διέγερση των β2-υποδοχέων, στους τραχειοβρογχικούς αδένες, στα νέυρα, τα σιτευτικά κύτταρα, το επιθήλιο, το ενδοθήλιο την λειτουrγία των κροσσών και τα κύτταρα της φλεγμονής, όπως τα ουδετερόφιλα και τα λεμφοκύτταρα, είναι αμφίβολη, αλλά η αναστολή των μεσολαβητών και η κατά της αυξήσεως της διαπερτόττηας επιδράσεις, είναι ευνοϊκές για την κάθαρση των αεραγωγών και την αποκατάσταση των διαταραχών αερισμού/αιματώσεως. Μεγάλη ποοικιλία δράσεων, υπό τον τίτλο "αντιφλεγμονώδεις δράσεις" εισφέρουθν στη βασική δράση της βρογχοδιαστολής, της αποαταστάσεως της βατότηας των αεραγωγών.
Οι β2-αγωνιστές δρουν ως λειτουργικοί ανταγωνιτστές και, έτσι, αναστρέφουν τον βρογχόσπασμο, ανεξάρτητα του παράγοντος που προκάλεσε τη σύσπαση. Ασκούν πρόσθετες δράσεις επί των αεραγωγών, καθώς εντοπίζονται σε διάφορα κύττραρα που συνθέτουν το τοίχωμά τους: 

η αντιφλεγμονώδης δράση των β2-διεγερτών
Η ανασταλτική δράση των β-αγωνιστών στην αποκοκκίωση των σιτευτικών κυττάρων και τη διαρροή των μικραγγείων αποτελούν αμιγείς αντιφλεγμονώδεις δράσεις. που καταδεικνύουν ότι οι β2-διεγέρτες μπορούν να τροποποιούν την οξεία φλεγμονή. Εν τούτοις, οι β2-διεγέρτες δεν ασκούν δράση στη χρόνια φλεγμονή που αναγνωρίζεται στους αεραγωγούς επί άσθματος ή ΧΑΠ. που καταστέλλεταιμόνο με τα εισπνεόμενα κορτικοειδή. Βιοπτικά δείγματα βρογχικού βλεννογόνου ασθματικών ασθενών υπό συστηματική αγωγή με εισπνεόμενους β2-διεγέρτες, δεν  έδειξαν σημαντική μείωση του αριθμού ή της ενεργοποιήσεως των κυττάρων της φλεγμονής στους αεραγωγούς, εν αντιθέσει με τη διαπιστωθείσα καταστολή τους μετά εισπνοή γλυκοκορτικοειδών. Αυτό ερμηνεύεται εκ του ότι οι Β2-διεγέρετες δεν ασκουν μακροπερίοδη αναστολή στα μακροφάγα, τα ηωσινόφιλα, ή τα Τ-λεμφοκύτταρα, κύτταρα δηλαδή, που εμπλέκονται στη χρόνια φλεγμονή και την υοεραντιδραστικόττηξα των αεραγωγών., λόγω υποβαθμίσεως των β2-υποδοχέων στις θέσεις αυτές.
Τα παρατεταμένης δράσεως βρογχοδιασταλτικά μειώνουν την ένταση και συχνότητα των παροξύνσεων και βελτιώνουν την σχετιζόμενη με τη υγεία ποιότητα ζωής (►), (►), (►), (►).
εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier της πιθανότητας του χρόνου ελεύθερου παροξύνσεων στους ασθενείς (n=495) υπό τιοτρόπιο (συνεχής γραμμή) έναντι εκείνων (n=506) υπό εικονικό φάρμακο (►)
Η ασυνέχεια των ορισμών ή των στατιστικών αναλύσεων των παροξύνσεων αλλοιώνουν τη δυνατότητα συγκρίσεως μεταξύ των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών που διενεργήθηκαν με διαφορετικού τύπου παρατεταμένης δράσεως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα (►) (►). Έχει εκπoνηθεί μια κλινική μελέτη που κατέληξε ότι η σύγκριση στην επίδραση του τιοτροπίου και της σαλμετερόλης στις παροξύνσεις θα απαιτούσε την συμπερίληψη 6800 ασθενών προκειμένου διακρίνει δυνητικές διαφορές στη απόδοση των δύο παρατεταμένης δράσεως σκευασμάτωνπαρατεταμένης δράσεως σκευασμάτων[i].
Η επιβράδυνση της διαχρονικής μειώσεως της πνευμονικής λειτουργίας είναι ζήτημα προς συζήτηση. Μια post hoc  ανάλυση των δεδομένων της μελέτης ΤORCH έχει καταλήξει ότι η σαλμετερόλη μειώνει το ρυθμό ετήσιας μειώσεως του μεταβογχοδιαστολή FEV1 έναντι της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο(►). Μια post hoc ανάλυση δύο κλινικών δοκιμών με τελικό σημείο την κατά 1 χρόνο επιβίωση με τιοτρόπιο έναντι εικονικού φαρμάκου επίσης έδειξαν βελτίωση του ρυθμού ετήσιας μειώσεως του FEV1 (►).  Εκτός των ασθενών στο στάδιο ΙΙ κατά GOLD (►), το τιοτρόπιο, όμως, δεν απέληξε σε μείωση το ρυθμό μειώσεως του FEV1 έναντι εικονικού φαρμάκου στη μελέτη UPLIFT (►). Εν τούτοις, ο ρυθμός μειώσεως του μετά βρογχοδιατολή FEV1 ήταν παρόμοιος με το ρυθμό μειώσεως της ομάδας μελέτης στην μελέτη ΤORCH  [πίνακας 1].

Η βασική διαφορά μεταξύ των δύο αυτών κεντρικής σημασίας κλινικών μελετών είναι ότι η ομάδα ελέγχου της UPLIFT συμπεριέλαβε ασθενείς που εθεραπεύοντο με παρατεταμένης δράσεως βρογχοδιαστλτικά (72%), εισπνεόμενα στεροειδή (74%) ή συνδυασμό (46%), ενώ, αντίθετα, οι θεραπείες αυτές δεν επετρέποντο στους ασενείς με εικονικό φάρμακο, στη μελέτη TORCH. Η ανάλυση των υποομάδων που δεν έλάμβαναν εισπνεόμενα στεροειδή ή παρατεταμένης δράσςεως β2 διεγέρτες στην μελέτη UPLIFT αποκάλυψε χαμηλότερους ρυθμούς μειώσεως του FEV1 στην ομάδα του τιοτροπίου έναντι της αντίστοιχης ομάδας ελέγχου, αποτελέσματα που, τελικά είναι ισοδύναμα με εκείνα της μελέτης TORCH. Τα αποτελέσματα αυτά είναι συνηγορητικά της πεποιθήσεως ότι το τιοτρόπιο μπορεί να επιβραδύνει το ρυθμό διαχρονικής μειώσεως του μετα βρογχοδιαστολή FEV1 στους κατά τα άλλα μη θεραπευόμενους ασθενείς, αλλά δεν κατέστη ικανό να να εισφέρει πρόσθετα ωφελήματα σε μια υποομάδα ασθενών που ήδη ελάμβαναν παρατεταμένης δράσεως β2διεγέρτες ή εισπνεόμενα στεροειδή. Καθώς η σαλμετερόλη, η φλουτικαζόνη ή ο συνδυασμός τους (►), προκαλούσε παρόμοιο αποτέλεσμα στους ρυθιμούς ετήσιας μειώσεως του FEV1, τα αποτελέσματα από την  TORCH και την UPLIFT συνηγορούν μετ΄επιτάσεως ότι χορηγούμενοι ανεξάρτητα παράγοντες, όπως η σαλμετερόλη, η φλουτικαζόνη και το τιοτρόπιο έχουν την ικανότητα να επιβραδύνουν, στον ίδιο βαθμό, την ετήσια μείωση του FEV1 έναντι εικονικού φαρμάκου και φτάνουν σ΄ένα μέγιστο αποτέλεσμα, εξηγώντας γιατί ο συνδυασμός τους δεν αποδείχτηκε ικανός να παρέξει περαιτέρω όφελος.
Μηχανισμός δράσεως των βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων
Η δύσπνοια είναι το κρισιμότερο σύμπτωμα της ΧΑΠ, αφορμή για κατανάλωση πόρων υγείας, και λόγος ιδιαίτερης ανησυχίας μεταξύ των πασχόντων (&). Η δυναμική υπερέκπτυξη ως αποτέλεσμα αυξήσεως των πνευμονικών όγκων (αναπνοή σε ανώτερα επίπεδα TLC, προκειμένου να οικοδομηθεί μεγαλύτερη πίεση ελαστικής επαναφοράς, από μεγαλύτερη παραμόρφωση ελαστικών στοιχείων, ώστε να επιτευχθεί παραγωγικότερη εκπνοή) αποτελεί την κρίσιμη παράμετρο της δύσπνοιας. Τα μακράς δράσεως βρογχοδιασταλτικά μειώνουν τον πνευμονικό όγκο, την παγίδευση αέρος στους πνεύμονες, και διευκολύνουν την εκπνευστική εκκένωση των πνευμόνων (&).  Η επακόλουθη βελτίωση της ειπσνευστικής ικανότητας συντελεί στον περιορισμό της δύσπνοιας και στη βελτίωση της ανοχής στην άσκηση.  Στα διαθέσιμα βρογχοδιασταλτικά συμπεριλαβάνονται οι μακράς δράσεως β2-διεγέρτες και τα αντιμουσκαρινικά φάρμακα.
β2-αγωνιστές αδρενεργικών υποδοχέων (β2-διεγέρτες)
μηχανισμός δράσεως
Οι β2-υποδοχείς είναι παρόντες, σε υψηλή συχνότητα, στα λεία μυϊκά κύτταρα των αεραγωγών, Οι β2-αγωνιστές δρουν συνδεόμενοι με τους β2-υποδοχείς (παρακείμενη εικόνα). Αντεπιδράσεις μεταξύ του υποδχέως μετις ενδοκυττάριες πρωτεΐνες G διεγείρει την παραγωγή ενδοκυττάριου cAMP (: cyclic adenosine monophosphate), που , με τη σειρά του, ενεργοποιεί την πρωτεΐνη κινάση Α που συνεπάγεται τη φωσφορυλίωση διαφόρων στόχων που διαμεσολαβούν τη χάλαση του λείου μυϊκού κυττάρου. Οι στόχοι αυτοί δεν είναι απόλυτα γνωστοί, αλλά προφανώς εμπλέκουν την κινάση της ελαφράς αλυσίδας της μυοσίνης και τις ασβεστιοεξαρτώμενες διαύλους Κ+ (&).
Οι β2-υποδοχείς  είναι, επίσης, παρόντες στο αγγειακό ενδοθήλιο, τα κροσσωτά κύτταρα τα κυκλοφορούντα κύτταρα της φλεγμονής (όπως τα ηωσινόφιλα) και στους υποβλεννόγόνιους τραχειοβρογχικούς αδένες. Η παρουσία τους στα κύτταρα αυτά, εξηγεί μερικές από τις μη βρογχοδιασταλτικές τους δράσεις, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται η ελάττωση της απολευθερώσεως μεσολαβητών φλεγμονής από τα σιτευτικά κύτταρα, η μείωση της εξιδρώσεως πλάσματος, και η μείωση της υπερευαισθησίας των αισθητικών νεύρων, η ενίσχυση της κεφαλικής μεταγωγής εκκρίσεων, από τα κορσσωτά κύτταρα, η μείωση της στρατολογήσεως ουδετεροφίλων (&) και η αναστολή του πολλαπλασιασμού των λείων μυικών ινών (&). 
πολυμορφισμός
Έχει αναγνωριστεί πολυμορφισμός των β-υποδοχέων, που αφορούν, κυρίως, την αλληλουχία των αμινοξένων του υποδοχέος. Ομοζυγώτες Arg-Arg στη θέση 16 που παραητρείται περίπου στο 15% των καυκάσιων, συνδέεται με περιορισμένη απάντηση στα βρογχοδιασταλτικά, συγκριτικά με το φυσιολογικό Arg-Gly. Εν τούοις, αυτό έχει μικρή επίδραση στη θεραπεία και στερείται κλινμικής σημασίας, αν και θα μπορούσε να εξηγήσει μερικές θεραπευτικές αποτυχίες, εν τούτοις. Κλινικά, αναγνωρίζονται διάφορες λειτουργικές συσχετισεις, που αφορούν τη βαρύτητα του άσθματος, το νυκτερινό άσθμα, τη βρογχική αντιδραστικότητα, τα επίπεδα της IgE, έχουν συνδυαστεί με τον πολυμορφισμό των β2-υποδοχέων. Σ δύο κλινικές μελέτες, έχει βρεθεί ότι οι ομοζυγώτες Arg-16, είναι επιρρεπέστεροι στη μείωση της PEFR κατά τη διάρκεια συστηματικής λήψεως σαλβουταμόλης. Το ζήτημα αυτό δεν έχει διαλευκανθεί και είναι ανοικτό για περαιτέρω κλινικοε ργαστηριακή ανάλυση.

Παρενέργειες  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δοσοεξαρτώμενες και απολήγουν διέγερση των των εξωπνευμονικών β-υποδοχέων. Οι παρενέργειες δεν είναι συχνές επί θεραπείας με εισπνεόμενα , όπως είναι με χορηγήσεις από του στόματος ή παρεντερικώς. Με κανονικές δόσεις, στις συνήθεις παρενέργειες των β2-διεγερτών πριλαμβάνονται: τρόμο άκρων χεριών, αίσθημα παλμών, κεφαλαλγία, ταχυκαρδία, ταχυαρρυθμίες, στηθάγχη  σε πολύ υψηλές δόσεις, υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία, γαλακτική οξέωση, αύξηση των συγκεντρώσεων της CPK.
Oφείλονται στη διέγερση των β2-υποδοχέων στους σκελετικούς μύες, την καρδιά και των περιφερικών αγγείων. Η ταχυκαρδία οφείλεται στη διέγερση των β2-υποδοχέων στα αγγεία, που προκαλεί αγγειοδιαστολή και την αντανακλαστική απάντηση και διέγερση των χρονότροπων β2-υποδοχέων του κόλπου, μάλλον, παρά διέγερση των β1 υποδοχέων. Η ταχυαρρυθιμία μπορεί να προκληθεί από πολύ υψηλές δόσεις β2-αγωνιστών, αλλά είναι κλινικά ασυνήθης, όπως είναι και η σταθάψη. Η υποκαλιαιμάι, οφείελται στην εκ της διεγέρσεως των επιφανειακών β2-διεγερτών μεταβολή της ενδοκυττάρια κινητικότητς του Κ++ και η υπεργλυκαιμία, η γαλακτική οξεώση, και άλλες μεταβολίκες επιδράσεις, οφε΄'ιλονται στη διέγερτση των β2- ή β3 υποδοχέων του ήπατος. Τέλος, η αύξηση της CPK μπορεί είναι απότοκη διεγέρσεως των σκελετικών μυών.
Η διαμάχη για τους β2-διεγέρτες  Παρ΄όλο ότι θεωρούνται απόλυτα ασφαλή φάρμακα, η ασφάλεια επανέρχεται στο προσκήνιο των αμβιβολιών, λόγω της ευρυτάτης χρήσεώς τους και της εμφανίσεως μερικών 'μικροεπιδημιών' θανάτων από άσθμα, νεαρών ατόμων που βρέθηκαν νεκρά με το φάρμακο διασώσεως στο χέρι. Το πρώτο επεισόδιο, αυξημένων θανάτων καταγράφηκε το 1960, σε χώρες που μόλις είχαν εισαγάγει τους πρώτους ειπσνεόμενους, μη εκλεκτικούς β2-διεγέρτες, την ισοπρεναλίνη και ορσιπρεναλίνη (μεταπροτερενόλη). Από τη διερεύνιση των περιπτώσεων εκείνω, ο θάνατος αποδόθηκε στη βαρύτητα του άσθματος, μάλλον, παρά στις επιδράσεις των συμπαθητικομιμητικών στην καρδιά ή στην υπερβολική κατανάλωση. Εν τούτοις, μια έξαρση θανάτων από άσθμα, που καταγράφηκες το 1980, στη Ν. Ζηλανδία συνδυάστηκε με την κατανάλωση του λιγότερο εκλεκτικού β2-διεγέρτη, της φενοτερόλης. Υποτέθηκε, ότι η φενοτερόλη συνταγογραφείτο στις σοβαρότερες περιπτώσεις (αναλυτική σύγχυση από τη βαρύτητα), αν και αυτό αποκλείστηκε με αναφορά σε εξαιρετικές αναλύσεις, ελεγχόμενων ανά περίπτωση και η φενοτερόλη, ακολούθως, αποσύρθηκε. Το ότι οι θανάντοι συνδέονται με την φενοτερόλη και όχι με τη βαρύτητα του άσθματος παραμένει επίμαχο ζήτημα, ιδιαίτερα, αφότου διαπιστώθηκαν -την ίδια εποχή- αυξημένος αριθμός σοβαρών περιπτώσεων άσθματος, ακόμη και σε χώρες που δεν χρησιμποιούσαν την φενοτερόλη. και μείωση της θνητότητας σημειώθηκε μόνο μετά την εισαγωγή των εισπνεόμενων στεροειδών, και της βελετιώσεως του ελέγχου του άσθματος.
Aνοχή
Η συνεχής θεραπεία μ΄έναν β-αγωνιστή συχνά οδηγεί σε ανοχή, δηλαδή υποευαισθη τοποίηση/απ ευαισθητοποίηση (θεραπευτική αναποτελεσματικότητα), έλλειψη φαρμακευτικής δράσεως, που μπορεί να οφείλεται σε αδρανοποίηση ή υποβάθμιση του υποδοχέως. Για τη μελέτη του φαινομένου έχουν εκπονηθεί πολλές μελέτες επί της ελιτορυγίας των βροχικών β-υποδοχέων. Η ανοχή των β-υποδοχέων που δεν εντοπίζονται στους αεραγωγούς, όπως ο μυϊκός τρόμος, οι παρενέργειες από το ακρδιαγγειακό και το μεταβολισμό, επάγονται ευχερώς στους ασθματικούς ασθενείς και φυσιολογικά άτομα. Η ανοχή των β-υποδοχέων στις λ. μ. ίνες των βρόγχων, in vitro, έχουν αποδειχθεί αν και η συγκέντρωση των αγωνιστών που αναγκαιοί είναι πολύ υψηλή και ο βαθμός της ανοχής ποικίλλει. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι β-υποδοχείς των θηλαστικών είναι ανθεκτικοί στην ανοχή, λόγω μεγαλύτερων εφεδρειών, παρ΄ό,τι οι β-υποδοχείς αλλού κι έχει δειχθεί ότι χρειάζεται η μείωση του αριθμού των β-υποδοχέων, κατά 95%, πριν εμφανιστούν φαινόμενα ανοχής και μειώσεως του βρογχοδιασταλτικού αποτελέσματος της θεραπείας με β2-διεγέρτες. Το φαινόμενο αυτό έχει, καθαρότερα, αναπαραχθεί σε υγιείς που τέθηκαν σε υψηλές δόσεις αλβουτερόλης, αλλά στους ασθματικούς το φαινόμενο της ανοχής αναγνωρίζεται σπανιότερα. Εν τούτοις, το φαινόμενο της ανοχής είναι συχνότερο στη λειτουργία της βρογχοπροστασίας των β2-αγωνιστώνπου εκσημαίνεται καλύτερα με έμμεσο βροχγόσπασμο, όπως η αδενοσίνη, τα αλλεργιογόνα και η άσκηση (: ενεργοποίηση σιτευτικών κυττάρων), παρ΄ότι με άμεσα βρογχοσπαστικά, όπως η ισαμίνη και η μεταχολίνη. Οι υψηλές συγκεντρώσεις της γονιδιακής έκφρασης των β2-υποδοχέων στους αεραγωγούς, που εξασφαλίζουν μεγάλες συγκεντρώσεις β2-υποδοχέων,  συγκριτικά με την περιφέρεια των πνευμόνων, μπορεί, επιπλέον, να αντιστέκεται στην ανάπτυξη ανοχής. Έχει αναγνωριστεί ανοχή στη φορμοτερόλη, αλλά όχι στη σαλμετερόλη, αν και τα δύο LABA εμφανίζουν μείωση της βρογχοπροσασίας, μετά παρατεταμένη χορήγηση. Από πειραματικές μελέτες γνωρίζουμε ότι η ταυτόχρονο χορήγηση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, απολήγει, εκτός των άλλων, στην αναχαίτιση του φαινομένου της ανοχής στους αεραγωγούς και αναστρε΄φεται η προοδευτική, αριθμητική, μείωσή τους στους αεραγωγούς. Εν τούτοις, η συγχορήγηση εισπνεόμενων κορτικοειδών με β2-αγωνιστές, δεν φαίνεται ότι ενισχύει τη βρογχοπροστατευτική δράση των β2-διεγερτών.  
Γενικώς, οι β2-αγωνιστές είναι ασφαλή φάρμακα, με περιορισμένο αριθμό, ήπιων ανεπιθύμητων ενεργειών, εάν χρησιμοποιούνται στις συνιστώμενες δόσεις. Συνδέομενα με τους β2-υποδοχείς των λείων μυΙκών ινών των βρογχικών τοιχωμάτων, επιφέρουν βρογχοδιαστολή. Εν τούτοις, οι β2-υποδοχείς ευρίσκονται και στους μυς άλλων οργάνων, όπως οι σκελετικοί μύες και το μυοκάρδιο. Επομε΄νωες, οι παρενέργειες των β2-αγωνιστών σχετίζονται με τη διέγερση β2-υποδοχέων έξω από το αναπνευστικό, όπως είναι ο λεπτός τρόμος και η ταχυκαρδία. Επίσης, κεφαλαλγία και 'κράμπες'. Ενδεχομένως, υπάρχει μικρός κίνδυμος υποκαλιαιμίας, επί λήψεως μεγαλύτερων δόσεων. 
Έχει διεξαχθεί μεγάλη συζήτηση, αναφορικά με την εμπλοκή των β2-διεγερτών στους σημειούμενους θανάτους ασθματικών ασθενών. Στα μέσα του 1960, π.χ., σημειώθηκε οξεία αύξηση των θανάτων από άσθμα και επακόλουθη μείωση, σε πολλές Χώρες, οι οποίες αποδόθηκαν στη χρήση της ισοπρεναλίνης -ενός μη εκλεκτικού β-αγωνιστού. Η μείωση των θανάτων επετεύχθη όταν απαγορεύτηκε το φάρμακο.  Αργότερα, την επόμενη δεκαετία, επισημάνθθκε, επίσης, ένα κύμα θανάτων από άσθμα στην Ν.Ζηλανδία, όταν χρησιμοποιήθηκε ένα άλλο συμπαθητικομιμητικό: η φαινοτερόλη. Σε τρεις  μελέτες, έχει (2-4) δεν έχει επιβεβαιωθεί ότι οι θάνατοι πρήλθαν από τη χρήση β2-διεγερτών βραχείας δράσεως και πιστεύεται ότι οι ασθενείς με άσθμα πρέπει να λαμβάνουν τις αναγκαίες ποσότητες βρογχοδιασταλτικών, και ότι ήταν η βαρύτητα της παθήσεως , μάλλον, παρά η χρήση των βρογχοδιασταλτικών που επέφραν τα δυσάρεστα αποτελέσματα. Πιστέυεται ότι η χρήση βρογχοιδιασταλτικών είναι αναγκαία και ασφαλής, υπό την νπροϋπόθεση ότι έχει ληφθεί μέριμνα επαρκούς αντιφλεγμονώδους θεραπείας. Το 2006 περατώθηκε μια ευρεάις κλίμακας κλινική μελέτη, στην οποία μελετήθηκαν οι θάνατοι από άσθμα, σε σχέση με τη χρήση β2-διεγερτών.  Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκε ότι σημειώθηκαν περισσότεροι θάνατοι στην ομάδα των  χησδτών β2-διεγετών, παρ΄ότι στην ομάδα ελέγχου. Εν τούτποις, στην πλειονότητα των ασθενών που καέληξαν διαπιστώθηκε ότι δεν ελάμβαναν ταυτόχρονα εισπνεόμενο κορτικοειδές και ότι προήρχοντο από δυσμενέςκοινωνικό περιβάλλον. Μετααναλύσεις μελετών που παρακολούθησαν την επιδημιολογία ασθενών με άσθμα υπό θεραπεία με βρογχοδιασταλτικά +/- κορτικοειδή, κατέλεξαν ότι βρήκαν ότι οι ασθενείς αυτοί σημείωσαν μεγαλύτερο αριθμό εισαγωγών στο Νοσοκομείο και επεισοδίων απειληξικού της ζωής άσθματος, αν και υπήρξαν αντιμαχίες,. αναφορικά με την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μελέτης εκείνης (6).  Πρόσφαστες μελέτες έχουν δείξει ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ θανάτων  από άσθμα και χρήσεως παρατεταμένης δράσεως β2-διεγερτών (7).  
Ταχυφυλαξία
Η ταχυφυλαξία είναι η απώλεια της δραστικότητας του αγωνιστήκαι οφείλεται στη μείωση του αριθμού των υποδοχέων, είναι ένα, γενικά, φαινόμενο, που πρέπει να μελετηθεί, στην περίπτωση των β2-υποχοεών. Οφείελται στην ταχεία φωσφορλίωση των υποδοχέων, την παγίδευσή τους  και την υποβάθμισή τους, με διάφορους μηχανισμούς, που είναισ χετικά εύκολο να  αναγνωριστούν in vitro. Επιπλέον, οι λείοι μύες έχουν μεγάλο αριθμό 'εφεδρικών' β2-υποδοχέων με μέγιστη φαρμακολογική δράση που μπορεί να επιτευχθεί με την ενεργοποίηση του 5% αυτών. Η ανθεκτικότητα (δηλαδή η ανάγκη να χορηγηθεί πολύ μεγαλύτερη δόση φαρμάκου για την επίτευξη του ίδιου αποτελέσματος) είναι δύσκολο να αποδειχθεί in vivbo λόγω μεθοδολογικών προβλημάτων, αντιστοιχεί με τη χαμηλότερη δόση, που μπορεί αν φέρει το ίδιο κλινικό αποτέλεσμα, καθώς υπάρχει περιπλοκή από την ενδογενή ποοικιλόττηα των ασθματικών και το ιστορικό εκθέσεως σε β2-αγωνιστές. Προσεκτικάλ σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές που συνήθως εφαρμόζουν ένα σχέδιο δόσεως αποτελέσματος, αναδικνύουν μικρό βαθμό ανοχής στη δράση του βρογχοδιασταλτικού αποτελέσματος των β2-διεγερτών, αν και αυτό είναι αμφίβολη κλινική σχέση. Ενδιαφέρον έχει η διαπίστωση της απώλειας της βρογχοπροστασίας από τη χρήση β2-διεγερτών. Το ευνοίκό αποτέλεσμα των β2-διεγερτών πριςν την πρόκληση βρογχοσπάσμου, με οποιαδήποτε μέθοδο βρογχικής προκλήσεως, χάνεται,  μετά κανονική λήψη 2 εβδομάδων β2-διεγερτών, χωρίς να αυξάνεται το βρογχοσπαστικό αποτέλεσμα της προκλήσεως. Έχει ήδη κατανοηθεί ότι η κανονική λήψη σαλβουταμόλης Χ4 ημερησίως, δεν συνοδεύεται από μείωση της αποδοτικότητάς της, αλλά αυτό δεν πετυχαίνεται με το χορήγηση μακράς δράσεως β2-διεγερτών, που δεν συνοδεύονται από ταυτόχρονη χορήγηση εισπνοών γλυκοκορικοειδούς ΤΑ εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, αυξάνουν τον αριθμό των β2-διεγερτών, και αντιρροπούν, έτσι, την απώλεια που εμφανίζεται αππκοι τη ν χρόνια χρήση των αγωνιστών. Η συχνή χρήση β2-διεγερτών αποτελεί δείκτη σοβαρού άσθματος και αυξάνει τον κίνδυνο θαναάτου από άσθμα.

  
                                          
βιβλιογραφία
1. British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2005) British Guide- line on the Management of Asthma , Revised edition. Available at www.brit-thoracic.org.uk.
2. Anderson, H.R., Ayres, J.G., Sturdy, P.M., et al. (2005) Bronchodilator treatment and deaths from asthma: case-control study. British Medical Journal 330 , 117–23.
3. Lanes, S.F., Birman, B., Raiford, D., Walker, A.M. (1997) International trends in sales of inhaled fenoterol, all inhaled beta-agonists, and asthma mortality, 1970–1992. Journal of Clinical Epidemiology 50 (3), 321–8.
4. Garrett, J.E., Lanes, S.F., Kolbe, J., Rea, H.H. (1996) Risk of severe life threatening asthma and beta agonist type: an example of confounding by severity. Thorax 51 (11), 1093–9.
5. Nelson, H.S., Weiss, S.T., Bleeker, E.R. et al. (2006) The salmeterol multicenter asthma research trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 129 , 15–26.
6. Salpeter, S.R., Buckley, N.S., Ormiston, T.M., Salpeter, E.E. (2006) Meta-analysis: Effect of long-acting B-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Annals of Internal Medicine 144 (Iss 12).
7. Ross Anderson, H., Ayres, J.G., Sturdy, P.M., et al. (2005) Bronchodilator treatment and deaths from asthma: case-control study. British Medical Journal 330 , 117.