Home

θεοφυλλίνη

Η θεοφυλλίνη είναι η δραστικότερη μορφή των μεθυλοξανθινώνκι έχει χρησιμοποπιηθεί ως βρογχοδιασταλτικό για περισσ΄τοερα από 50 χρόνια. Εν τούτοις, τα ωφελήματα απ΄αυτήν είναι περιορισμένα, επειδή, παρ΄όλο ότι έχουν  εισαχθεί σκευάσματα βραδείας αποδεσμεύσεως, μπορεί να αποδεικνύεται δύσκολο να εξασφαλίζονται πεαρκή θεραπευτικά επίεπδα σε οποίνδ΄'ηποτε ασθνεή. Η αμινοφυλλίνη μετατρέπεται in vivo σε θεοφυλλίνη, που είναι το δραστικό μόριο.
Ο πιθανός μηχανισμός δράσεως έιναι όπως του αναστολέως της φωσφοδιεστεράσης ο οποίος προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων του cAMP αναστέλλοντας την αποδόμησή του. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι οι προτιμόμενες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στις λείες μυϊκές ίνες και η χάλαση είναι περιορισμένη σε θερπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Εν τούτοις, μπορεί να εμπλέκονται άλλοι μηχανισμοί. Τόσο η αμινοφυλλίνη, όσο και η θεοφυλλίνη είναι μη εκλεκτικοί αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης. Πέραν από τη δράση της στις λέιες μυϊκές ίνες, έχουν επριγραφεί αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές δράσεις στα ηωσινόφιλα, λεμφοκύτταρα, σιτευτικά κύτταρα, κια ουετερόφιλα κι έχει ταυτοποιηθεί αυξκημένος αριοθμός ισοενζύμων φωσφοδιεστεράσης  όπως η PE-4 και -3. που απαντούν στα κύτταρα της φλεγμονής όπως και στους βρογχικούς μύες. Επίσης, η αναστολ'η των υποδοχέων αδενοσίνης μποεί να παράγει ωφέλιμο αποτέλεσμα. φαρμακοκινητική. Η θεοφυλλλίμνη απορροφάται πλήρως κι ευχερώς από το ΓΕΣ. Η κάθρση ποικίλει μεταξύ των ασθενών, κι έτσι η εξατομικευμ΄λενη δόση πρέπει να ρυθμίζεται με συστηματικό έλεγχο των συγκεντρώσεων στο αίμα. Το θεραπευτικό εύρος της θεοφυλλίνης κυμαίνετια με ταξύ 10-20 μg/ml, προκειμένου να επιτευχθεί βρογχοδιαστολή με ελάχιστο κίνδυνο παρενεργειών, αλλά οι συγκεντρώσεις πλάσματος <10 μg/ml συνδέονται, επίσης, με κλινικό αποτέλεσμα. Ο μεταβολισμός της πραγαμτοποιείται στο ήπαρ κυρίως από το κυτόχρωμα Ρ45-/448 του μικροσωμιακού συστήματος, που επηρεάζετια από ποικιλία παραγόντων, όπως το κάπνισμα, και η συγχορήγηση επαγωγών ενζύμων, όπως η φαινυντοΐνη και καρμπαμαζεπίνη, που επιταχύνουν τον μετβολισμό, ή η ευρθρομυκίνη κια οι κινολόνες, και η σιμετιδίνη, που επιβραδύνουν τον μεταβολισμό της, αναστέλλοντας το Ρ450. Αλλά φάρμακα που μειώνουν τον ηπατικόμ εμταβολισμό όπως η ηλικία, οι ηπατοπάθειες, η καρδιακή ανεπάρκεια, η πνευμονία, κια διάφορα εμβόλια. παρενέργειες. Η θεοφυλλίνη έχει ένα στενό τοξικό/θεραπευτικό φάμα,μ ιδίως σους ηλικιωμένους. Οι ανεπιθύμνητες δράσεις είναι συνήθεις, ιδίως επί μακροπερίοδης χορηγήσεως. Οι περισσ΄τοερες οφείλοντι στην αυξημένη δόση, αν καιο ανεπαρκής έλεγχος των συγκεντρώσεών της, ο μειωμένος ρυθμός μεταβολισμού της και η συχγορήγηση άλλων φαρμάκων που επιβρδύνουν τον μεταβολισμό της, μπορεί να εισσφέρουν στην πρώιμη εμφάνιση δυσάρεστων περενεργιεών. Σ΄αυτές περιλαμβάνονται γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, έμετοι, ογκώδεις διάροιες, κεφαλαλγία, α΄θπνία, σπαμσοί, αρρυθμία, που μποεί να είναι εώς και θανατηφόρα. Η θεοφυλλίνμη είναι δύσκολα ανεκτή σε μερικά α΄τομα, ακόμη κια σε χαμηλές δόσεις και χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα.        

 βλέπε: ξανθίνες, θεοφυλλίνη ως φάρμακο ελέγχου του άσθματος, μηχανισμός δράσεως, κλινική χρήση της θεοφυλλίνης, παρενέργειες.
Θεοφυλλίνη
Οι σχετιζόμενες με την κοφεΐνη, μεθυλοξανθίνες, όπως η θεοφυλλίνη, χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του άσθματος, από το 1930 και, στην παραγματικότητα, εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται σε αναπτυσσόμενες χώρες, λόγω του χαμηλού κόστους τους. Η θεοφυλλίνη κατέστη χρησιμότερη με την διάθεση των ταχύτατων εξετάσεων των συγκεντρώσεών της στο πλάσμα και της εισαγωγής των δισκίων σταδιακής αποδεσμεύσεως (slow-release), με τα οποία είναι δυνατή η εξασφάλιση των επιπέδων της σε αμιγώς θεραπευτικά όρια. Εν τούτοις, η σχετικά περιορισμένη απόδοσή της και η αυξημένη συχνότητα των παρενεργειών της έχουν, τα τελευταία χρόνια, οδηγήσει στη μείωση της χρήσεώς της, λόγω και της ευρείας διαδόσεως των β2-διεγερτών, που αποδεικνύονται μεγαλύτερης αποτελεσματικότητας και τα εισπνεόμενα κορτικοειδή, καλύτερο αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα. Για ασθενείς με σοβαρό άσθμα ή ΧΑΠ, η θεοφυλλίνη παραμένει ένα χρήσιμο φάρμακο, καθώς, μάλιστα, ιδια΄τοιερα, έχει δειχθεί ότι η θεοφυλλίνη ασκεί ισχυρή ανιφλεγμονώδη και ανοσοτροποοιητική δράση και μπορεί να είναι αποδοτική σε συνδυασμό με εισπνεόεμνα γλυκοκορτικοειδή.
Η θεοφυλλίνη είναι ασθενές βρογχοδιασταλτικό, αλλά παρέχουν πρόσθετες δράσεις στη βρογχοδιασταλτική αγωγή. έχει δειχθεί ότι η θεοφυλλίνη ενισχύει τη σύσπση του διαφράγματος, καλύτερη λειτορυγία των αναπνευστικών μυών, μείωση της παγιδεύσεως αέρος, βελτίωση της λειτουργίας της βλεννοκροσσωτής συσκευής, και μείωσαη των παροξύνσεων (&). Ασφαλώς, η περιορισμένη κλινική αποδοτικότητά της και το πολύ στενό θεραπευτικό της εύρος, την καθιστά δεύτερης γραμμής βρογχοδιασταλτικό φάρμακο, ιδιαίτερα στους σοβαρά πάσχοντες, επιπέδου IV και V (&).
Η θεοφυλλίνη (dimethyxanthine) χρησιμοποιείται, για περισσότερα από 80 χρόνια, για τις βρογχοδιασταλτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες,  που διαμεσολαβούνται την αναστολή της φωσφοδιεστεράσης και αύξηση της αδενυλοκυκλάσης, με αποτέλεσμα αύξηση του κυκλικού ΑΜΡ. Αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως βρογχοδιασταλτικό φάρμακο, αλλά οι σχετικά υψηλές δόσεις που απαιτούνται και το ιδιαίτερα στενό θεραπευτικό της εύρος (10-20 μg/mL), απέφεραν τη σταδιακή αποθάρρυνηση της χρήσεώς της, ιδιαίτερα μετά την εισαγωγή των β2-διεγερτών. Ο μοριακός μηχανισμός, μέσω του οποίου ασκεί βρογχοδιαστολή φαίνεται ότι σχετίζεται με αναστολή της φωσφοδιεστεράσης PDE3, αλλά η αντιφλεγμονω΄δης της δράση ασκείται μέσω αναστολής της pDE4 και της ενεργοποιήσεως της αποακετυλάσης-2 της ιστόνης, HDAC2, που συμνεάγεται αναστολή των της ενεργοποιήσεως των γονιδίων της φλεγμονής. Μέσω των μηχανισμών αυτών, η θεοφυλλίνη, επίσης, αναστρέφει την ανοχή στα κορτικοειδή που εμφανίζουν, σύντομα με την πρώτη χορήγησή τους, σε ασθενείς με άσθμα ή ΧΑΠ, παθήσεις που συνδέονται με μείωση της HDAC2 (►).
Η θεοφυλλίνη χορηγείται από του στόματος, σε δισκία βραδείς αποδεσμεύσεως, για χρόνια θεραπεία και ενδοφλεβίως, για αντιμετώπιση των παροξύνσεων του άσθματος ή της ΧΑΠ. Η απόδοσή της είναι συνάρτηση των συγκεντρώσεών της στο αίμα των ασθενών, που καθορίζεται, κυρίως, από τον μεταβολισμό της μέσω του μικροσωμιακού συστήματος του ήπατος, ο οποίος μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί σε διάφορες παθολογικές ακταστάσεις ή από διάφορα συγχορηγούμενα φάρμακα. Η θεοφυλλίνη, ήδη χρησιμοποιείται ως ένα "προστιθέμενο" φάρμακο, σε μη καλά ελεγόμενο άσθμα, υπό κορτικοειδή, και παρατεταμένης δράσεως β2-διεγέρτες. Χορηγείται, επίση,ς στην εξελιγμένη ΧΑΠ, που δεν ελέγχεται ικανοποητικά με τα "πρώτης γραμμής" βρογχοδιασταλικά. Οι παρενέργειες εξαρτώνται από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα και περιλαμβάνουν ναθτία,εμέτους, καφαλαλγία, οφαιλόμενα στην αναστολή τξης φωσφοδιεστεράσης , και σε υψηλόερες συγκεντρώσεις, αρρυθμία, και σπασμοί, που οφείλονται στην ανταγωνιστική δράση με τον υποδοχέα -1 αδενοσίνης. 
Μελέτες "δόση-αποτέλεσμα" έδειξαν αυξανόμενη έγκαιρη βρογχοδιασταλτική απάντηση επί συγκεντρώσεων πλάσματος > 10 mg/L, 955μM). το πρόβλημα είναι ότι συγκεντρώσεις > 20 mg/L απολήγουν σε σημαντικές παρενέργειες, η βαρύτητα των οποίων δεν είναι δοσοεξαρτώμενη. μεταξύ αυτών, μεγάλη επίπτωση ναυτίας και εμέτων, κοιλιακό άλγος, ήπια μεταβολική οξέωση, και άλλες βιοχημικές ανωμαλίες, ταχυκαρδία. Οι παρενέργειες αυτές προκαλούν δυσανεξία στο φάρμακο, με αποτέλεσμα περιορισμό της δόσης του, ώστε να διαμορφώνονται συγκεντρώσεις μεταξύ 20-10 mg/L. Σημειώνεται, όμως, ότι ακόμη και σε συγκεντρώσεις πλάσματος < 10 mg/L μπορεί να εμφανιστούν σημαντικής εντάσεως παρενέργειες. Επομένως, αποτελεί κλινική πρακτική, η εξατομίκευση της δόσεως, οι παρενέργειες των οποίων κυμαίνονται, πεπιπλόεν, ανάλογα και με τη δίαιτα. Έχει πρόσφατα αναγνωρισθεί ότι η θεοφυλλίνη είναι, στην πραγματικόττηα, ασθενής βρογχοδιασταλτικός παράγοντας, ο οποίος με αποδοτική συγκέντρωση παρέχει 50% απάντηση των 1.5 Χ10-4 Μ, in vitro, που αντιστοιχεί με συγκεντρώσεις πλάσματος 67 mg/L θεωρώντας 60% δέσμευση στο πλάσμα, που απέχει πολύ από τα όρια ασφαλεάις του φαρμάκου (►). Έπομένως, δεν αποτελεί έκπληξη ότι η θεοφυλλίνη χορηγείται με περίσκεψη, πλέον.
Για μεγάλο διάστημα, επικρατούσε η άποψη ότι η θεοφυλλίνη εμφανίζει, επίσης, αντιφλεγμονώδεις δράσεις, στο άσθμα, κάτι το οποίο έει εκτεταμένα περιγραφεί. Έτσι, οι ασθενείς με νυκτερινό άσθμα, η χορήγηση χαμηλής δόσεως (<5 mg/L) έδειξε ότι μειώνει τον αριθμό των ηωσινοφίλων στις βρογχικές βιοψίες, στο BAL και στα προκλητά πτύελα, ενώ στο σοβαρό άσθμα, η διακοπή της θεοφυλλίνης απολήγει σε αύξησ του αειθμού των ενεργοποιημένων CD4+ λεμφοκυττάρων και των ηωσινοφίλων στις βρογχικές βιοψίες, που, ως γνωστό,  επάγουν τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις.  Ο κλασικά προτεινόμενος μηχανισμός αντιφλεγμονώδους δράσεως της θεοφυλλίνης περιλαμβάνει: ανατολή απελευθερώσεως προσταγλανδίνης Ε, αύξηση της ααπελευθερώσεως ιντερλευκίνης -10, αναστολή μεσολαβητών, ανατολή ενδοκυττάριας εισόδου ιόντων ασβεστίου, αναστολή του πυρηνικού παράγοντος κΒ, ή αυξημένη απόπτωση. Φαίνεταιμ πάντως, ότι οι δράσεις αυτές, εμφανίζονται σε αρκετά υψηλά επίπεδα θεοφυλλίνης > 20 mg/L. Έχει περιγραφεί ένας νέος μηχανισμός δράσεως της θεοφυλλίνης , δηλαδή η επαγωγή της δράσεως της αποκετυλάσης της ιστόνης για τη μείωση της φλεγνονώδους γονιδιακής εκφράσεως (►). Η δράση αυτή αναφαίνεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις  θεοφυλλίνης (10−6–10−5 M) και χάνεται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις. Ο μηχανισμός αυτός δεν διαμεσολαβείται μέσω αναστολής της PDE επειδή έχει διαπιστωθεί ότι άλλοι μη ειδικοί και ειδικοί αναστολείς της pDE4, PDΕ3, δεν εμφανίζουν αντίστοιχη δράση. Επειδή, όμως, η αντιφλεγμονώδης δράση αυτή δεν ενεργοποιείται, τοπικά, παρεκτός και εάν έχουν προηγουμένως ενεγοποιηθεί οι υποδοχείς των γλιυκοκορτικοειδών τοπικά, ο "νέος" αυτός μηχανισμός δράσεως της θεοφυλλίνης προϋποθέτει την ταυτόχρονη χορήγηση κοριτκοειδών. Άλλως, η αντιφλεμονώδης δράση της θεοφυλλίνης παραμένει, πράγματι, ασθενής.     
Η θεραπευτική απόδοση χαμηλών συγκεντρώσεων θεοφυλλίνης έχει ελεγχθεί (►) κι έχει αναγνωρισθεί ότι χαμηλές δόσεις θεοφυλλίνης σε συνδυασμό μει εισπνεόμενη μπεκλομεθαζόνη επιφέρουν βελτίωση τόσο στην αναπνευστική λειτουργία, όσο και στα συμπτώματα σε μια ομάδα καπνιστών ασθενών με άσθμα (►).  Fig. 2—
Είναι γεγονός ότι μερικοί, τουλάχιστον, ασθενείς με ΧΑΠ, συχνά χρειάζονται πολυδύναμη θεραπεία προς βελτίωση της αναπνεσυιτκής λειτουργίας, ανακούφιση από τα συμπτώματα και μείωση της συχνόττηας των παροξύνσεων. Η σαλμετερόλη και η θεοφυλλίνη ενδείκνυνται για τη θερπαεία της ΧΑΠ, αλλά η αποτελεσματικότητα των δύο αυτών παραγόντων σε συνδυασμό δεν έχει επισταμένα μελετηθεί. Σε μια διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη διαπιστώθηκε ότι ο συνδυασμός σαλμετερόλης+θεοφυλλίνης μπορεί να είναι επωφελής, καθώς μειώνει τον αριθμό των παριξύνσεων, βελτιώνει την αναπνεσυτική λειτουργία και την ανοχή στην άσκηση και ανακουφίζει από τα συμπτώματα. Η θεοφυλλίνη εξακολουθεί να διατηρεί σημαντική θέση στη θεραπεία της ΧΑΠ. 28% των ασθενών που συμπεριλήφθησαν στη μελέτη UPLIFT ελάμβαναν θεοφυλλίνη, μόνη ή σε συνδυασμό με β2-διεγέρτες ή/και εισπνεόμενα κορτικοειδή. Σε μια -τουλάχιστον- μελέτη παρατηρήσεως, διαπιστώθηκε ότι η θεοφυλλίνη σε συνδυασμό με σαλμετερόλη βελτίωσε την αναπνευστική λειτουργία, τη δύσπνοια, την ποιότητα ζωής και τον αριθμό και την ένταση των παροξύνσεων (►). Η θεοφυλλίνη στο θεραπευτικό της εύρος είναι ασθενές βρογχοδιασταλτικό και ασθενής αναστολέας phi;ωσφοδιεστεράσης, αλλά μπορεί να ενισχύσει n vitro και in vivo τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις των γλυκοκορτικοειδών (►), (►).
η αντιφλεμονώδης δράση της θεοφυλλίνης (►).
δεν αποκλείεται η χορήγηση θεοφυλλίνης στο μέλλον, να αποσκοπεί στην άρση της αντιστάσεως στα κορτικοειδή επί άσθματος και ΧΑΠ.
βλέπε: μηχανισμός δράσεως, κλινική χρήση. αντιφλεγμονώδης δράση της θεοφυλλίνης.