Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή έχουν επιφέρει επανάσταση στη θεραπεία του άσθματος, τελευταία 30 χρόνια, κι έχει δειχθεί ότι εξασφαλίζουν μείωση του αριθμού των παροξύνσεων κι επομένως την ανάγκη για από του στόματος χοτηγήσεις στεροειδών. Οι συντρέοπχοντες κίνδυνοι πρέπει, επομένως, να συσχετίζονται με το αναμενόμενο όφελος, και πρέπει να χορηγούνται στη χαμηλόερη δυνατή δοσολογία υπό την οποία είναι δυνατή ο πλήρης έλεγχος του άσθματος και, ενδεχομένως, η χρήση εκτατικού σωλήνα για τη μείωση των στοματοφαρυγγικών περενεργειών.

Η μπεκλομεθαζόνη είναι κορτικοστεροειδές που χρησιμοποιείται για την θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, με μορφή εισπνοών και μέσω δοσιμετιρκής συσκευής για τη θεραπεία του άσθματος. Η αντιφλεγμονώδης δράση της μπεκλομεθαζόνης θεωρείται ασφαλής για τη θεραπεία του άσθματος στις εγκύους, και για τη θεραπεία των μη αλλεργικών ρινικών πολυπόδων, αν και το φάρμακο είναι αποτελεσματικότερο για τη θεραπεία των αλλεργικών, μάλλον, παρά των μη αλλεργικών καταστάσεων. Χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ενεγό φυματίωση, συστηματικές λοιμώξεις, από μικρόβια, μύκητες, ή ιούς., πρόσφατη κάκωη της ρινικής κοιλότητας ή μετά ωρλ επεμβάσεις. Για τον πυρετό εκ χόρτου (:αλλεργική ρινίτιδα), η μπεκλομεθαζόνη μπορεί να χρειαστεί μια ή και πλέον εβδομάδα πριν αναδείξει το θεραπευτικό της αποτέλεσμα, ενώ για τις μη αλλεργικές καταστάσεις μπορεί να χρειαστεί 3 εβδομάδες για την ανάδειξη θεραπευτικού αποτελέσματος, εάν προκύψει. Για τη θεραπεία του σοβαρού άσθματος απαιτείται πρηγούμενη χορήγηση από του στόματος γλυκοκορτικοειδών πριν επιχεηθεί μετάπτωση σε χορήγηση με εισπνοές, με τις οποίες μπορούν να αντικατασταθούν μέχρι 10 mg από του στόματος πρεδνιζόνη.
Η βουδεσονίδη και η φλουτικαζόνη είναι τα συχνότερα χρησιμοποιηθέντα στι μεγάλες κλινικές δοκιμές εισπνεόμενα κορτικοειδή. Και τα δύο είναι σχεδόν ισοδύναμα, αλλά μπορεί να υπάρχουν μικρές αποκλίσεις, ανάλογα με τις συσκευές χορηγήσεως/. Η φλουτικαζόνη είναι ισοδύναμη με βουδεζονίδη και μπεκλομεθαζόνη στη μισή δοσολογία. Το QVAR είναι μορφή μπεκλομεθαζόνης, που, παρόμοια, με τη φλουτικαζόνη πρέπει να χορηγείται στη μισή δόση εκείνης της μπεκλομεθαζόνης. Πρώιμες μελέτες, αξιολογώντας τις νεότερες μορφές, όπως η μομεταζόνη και σικλεσινίδη, δείχψνουν ότι μπορεί να είναι ισοδύναμες της φλουτικαζόνης, αλλά προς το απρόν, αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί πλήρως.  
Ενώ η αποδοτικότητά τους και, επομένως, η φαρμακολογική απάντηση στη θεραπεία με ICS σχετίζεται με τον υποδοχέα GR και άλλους παράγοντες, όπως το μέγεθος των νεφελοποιούμενων σωματιδίων, και η πνευμονική εναπόθεση, θα προσδιορίσουν την κλινική τους αποτελεσματικότητα. Στον επόμενο πίνακα καταχωρούνται οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των δύο φαρμάκων (&).

Η βουδεσονίδη είναι πολλές φορές λιγότερο λιπόφιλη, συγκριτικά με την φλουτικαζόνη, και, ως εκ τούτου, διαλύεται ευχερέστερα, στην τραχειοβρογχική βλέννη, και απορροφάται ταχύτερα στους βρογχικούς ιστούς, και στη συστηματική κυκλοφορία. Η φλουτικαζόνη που είναι περισσότερο λιποφιλική και, άρα, λιγότερο υδατοδιαλυτή, είναι πιθανότερο να παρατείνει την παραμονή της στους αεραγωγούς κι επομένως, έχει περισσότερες ευκαιρίες να αποβάλλεται από τους αεραγωγούς, μέσω της βλεννοκροσσωτής καθάρσεως και τον βήχα (&). Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι μεγαλύτερη αναλογία φλουτικαζόνης αποχρέμπτεται από ασθενείς με ΧΑΠ και ότι οι συγκεντρώσεις φλουτικαζόνης στο πλάσμα επηρεάζεται περισσότερο από τις επιδράσεις του περιορισμού ροής, συγκριτικά με την βουδεσονίδη. Σύμφωνα με τα ανωτέρω, είναι πιθανό ότι η φλουτικαζόνη εκθέτει περισσότερο τους ασθενείς σε πνευμονίες, ενώ η βουδεσονίδη σε συστηματικές παρενέργειες.

εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή και φυματίωση

θεραπευτικές αναφορές.  |θεραπεία του άσθματος|θεραπεία με ΓΚ|. Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται από μακρού ως πρώτης γραμμής θεραπεία για το επίμονο άσθμα, ενηλίκων και παιδιών, καθώς αποτελοπύν την αποδοτικότερη απρέμβαση για τη θεραπεία του άσθματος. Εν τούτοις, σε υψηλές δόσεις, η συστηματική απορρόφηση των εισπνεόμενω γλυκοκορτικοειδών μπορεί να έχουν σημαντικές παρενέργειες κι έτσι, η έρευνα για ασφαλέστερα μόρια συνεχίζεται, για χρήση με εισπνοές ή, ακόμη, και από του στόματος. 
-Επιδράσεις των β2-διεγερτών παρατεταμένης δράσεως επί του ΥΚ. Οι παρατεταμένης δράσεως β2-διεγέρτες, LABA, κια τα γλυκοκορτικοειδή αποτελούν, από κοινού το αποδοτικότερο σχήμα στη θεραπεία του άσθματος και είναι πλέον αποδοτικά, χορηγούμενα σε συνδυασμό, παρά το καθένα μόνο του. Ενώ τα γλυκοκορτικοειδή χορηγούνται για άρση της φλεγμονής στους αεραγωγούς, οι β2-διεγέρτες μακράς δράσεως, LABA, χορηγούνται ως βρογχοδιασταλτικά προκειμένου να επιφέρουν ταχεία ανακούφιση από τα συμπτώματα, όπως ο βρογχόσπασμος και ο βήχας. Οι LABA δεν έχουν μείζονες αντιφλεγμονώδεις δράσεις, από μόνοι τους in vivo, αν και εμφανίζουν ισχυρές αντιφλεγμονώδεις δραστηριότητες in vitro, γεγονός που υποδηλώνει ότι το πρόσθετο όφελος προέρχεται από τον συνδυασμό των δύο φαρμάκων. Η σαλμετερόλη και η φορμοτερόλη έχουν την ικανότητα να ευνοούν τη μεταστέγαση των ΥΚ σε διάφορους τύπους πνευμονικών κυττάρων και να ενισχύουν τη απόκριση των γλυκοκορτικοειδών, απουσία, μάλιστα, λιγανδίνης. Η μεταστέγαση του ΥΚ από τους β2-διεγέρτες των ΥΚ από τους β2-διεγέρτες ήταν λιγότερο αποδοτική παρ΄ό,τι εμφανίζεται με τη δεξαμεθαζόνη και είναι εξαρτώμενη από την κινάσης Α της πρωτεΐνης (ΡΚΑ). Η σχέση αυτή έχει, ακολούθως διαπιστωθεί και in vivo,  οπότε δείχθεηκε ότι η σαλμετερόλη και η φορμοτερόλη μπορούν να επάγουν τη μεταστέγαση των ΥΚ και ότι οι β2-διεγέρτες μπορεί να ωθήσουν τον υποδοχέα να καταστεί πλέον ευαίσθητος σε ταυτόχρονο ή επακόλουθη διέγερση από γλυκοκορτικοειδή.   
αποδεσμευμένα γλυκοκορτικοειδή. Ενώ οι μείζονες αντιφελγμονώδεις δράσεις των κορτικοειδών οφείλονται σχεδόν αποκλειστικά στην καταστολή, ο υποκείμενος μοριακός μηχανισμός για τις παρενέργειές τους είναι πολύπλοκος και όχι καλά διευκρινισμένος. Διάφορες παρενέργειες, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, και το γλαύκωμα οφείλεται σε διεργασίες διενεργοποιήσεως, ενώ άλλες άλλες οφείλονται σε καταστολή της υποθάλαμικής-υποοπτικής-επινεφριδιακής περιοχής, ΗΡΑ). Επιπλέον ο ακριβής μοριακός μηχανισμός της από τα κορτικοειδή επαγόμενης οστεοπορώσεως είνια ασαφής, αν και εκτιμάται ότι προϋποθέτει την επαγωγή και καταστολή γονιδίων. Οι ΥΚ που δεν διμερίζονται, σε πειραματικές διατάξεις, δεν παρατηρείται ενεργοποίηση  αλλά η καταστολή φαίνεται ότι είναι φυσιολογική. Παρά την αβεβαιότητα αυτή, έχει δειχθεί ότι τα 'αδέσμευτα' κορτικοειδή έχουν την ικανότητα να καταστέλλουν εκλεκτικά, χωρίς σημαντική ενεργοποίηση, κι έτσι, να μειώνεται, δυνητικά, ο κίνδυνος των παρενεργειών. Έχουν εντοπιστεί διάφοροι, μη στεροειδικοί αγωνιστές των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών (SEGRA) που, φαίνεται ότι, έχουν ιδιότητες αποδεσμευμένου μορίου σε διάφορα ανθρώπινα κύτταρα, που ήδη ελέγχονται σε κλινικές δοκιμές και δείχνουν καλή ικανότητα διαχωρισμού των κατατασταλτικών και ενισχυτικών δράσεών τους στο δέρμα. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι είνια δυνατή η ανάπτυξη κορτικοειδών και SEGRA με μεγαλύτερα όρια ασφάλειας και μπορεί, ακόμη, να καταλήξουν στην ανάποτυξη σκευασμάτων κορτιζόνης, χορηγούμενης από του στόματος, με μειωμένες παρενέργειες. Επιπλέον, τα νεότερα σκευάσματα τοπικής δράσεως, όπως η φλουτικαζόνη μομεταζόνη και βουδεσονίδη, φαίνεται ότι έχουν ισχυρότερες κατασταλτικές, παρά ενεργοποιητικές δράσεις, στις οποίες καταλογίζεται, τουλάχιστον εν μέρει, η  εκλεκτικότητά τους, ως ισχυρά αντιφελγμονώδη φάρμακα, τοπικώς δρώντα. Τα παραπάνω συνηγορούν ότι έιναι δυνατή η ανάπτυξη ασφαλέστερων σκευασμάτων κορτικοειδών, ακόμη και χορηγουμένων από του στόματος, χωρίς ουσιώδεις παρενέργειες. Η πρόσφατα επίλυση του ζητήματος της κρυσταλλικής δομής του υποδοχέως των κορτικοειδών μπορεί, επίσης, να συμβάλει στον καλύτερο σχεδιασμό των αποδεσμευμένων κορτικοειδών. Μια αναλογία όλων των διαθέσιμων μορφών εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών απορροφάται συστηματικά από τους πνεύμονες, αλλά ο βαθμός της συστηματικής απορροφήσεως εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, μεταξύ των οποίων η συσκευή χορηγήσεως και το μέγεθος των σωματιδίων. Η ταχύτηττα της απορροφήσεως κυμαίνεται από φάρμακο σε φάρμακο. Η φλουτιακζόνη, π.χ., απορροφάται πολύ βραδύτερα, παρ΄ό,τι η η βουδεσονίδη. Μεγάλη αναλογία φαρμάκου καταπίνεται και απορροφάται από το έντερο, απ΄όπου, επίσης, εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Η ποσοσότητα του φαρμάκου που καταπίνεται και απορροφάται εξαρτάται, πάλι, από τον τύπο της συσκευής, την υθοθεοτύμενη τεχνική εισπνοής κια από το έάν χρησιμοποιείται θάλαμος εισπνοής.
Δοσολογία εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών Τα εισπνεόμενα γλυκοκορττικοειδή, συνήθως, χορηγούνται Χ2 ημερησίως, αν και υθπάρχουν ενδείξεις ότι ακόμη και Χ1 είναι αρκετή για τον έλεγχο των συμπτωμάτων, ιδίως επί μερικών νεότερων μορφών όπως εκείνη της εισπνεόμενης σικλεσονίδης. Το πρόβλημα με τον αριθμό των χορηγήσεων είναι η συμμόρφωση των ασθενών, οι οποίοι τείνουν να παραλείπουν δόσεις, ώστε το Χ1 την ημέρα σχήμα θα μπορούσε να τους οδηγήσει σε υποθεραπεία.  Ο καθορισμός της δόσεως των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών βασίζεται στην εισφορά των γλυκοκορτικοειδών, που είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων με την αδρανοποίηση των παραγόντων και κυττάρων της φλεγμονής. Στα παιδιά 200 μg κιασταου ενήλικες 400 μg μπεκλομεθαζόνης ή ισοδύναμη δόση άλλων, σκευασμάτων, την ημέρα είναι αρκετή, για τον έλεγχο τω συμπτωμάτων, σύμφωνα και με τις κλινικές οδηγίες. Οι οδηγίες για τη θεραπεία με εισπνεόμενα καταχωορύνται εδώ:
Διάρκεια δράσεως των γλυκοκορτικοειδών. Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή χρφειάζονται περίπου 2 εβδομάδες θεραπεία πριν φτάσουν το μέγιστο της  αποδόσεώς τους, και μμπορεί να παρέλθει 1 μήνας πριν επιφέρουν ανασταλτικό των συμπτωμάτων αποτέλεσμα στο άσθμα. Αυτός είναι ο λόγος ότι τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή πρέπει να λαμβάνονται σε ημερήσια βάση, προκειμένου να επιφέρουν τα ευνοϊκά τους αποτελέσματα στη άρση της φλεγμονής και τη μείωση των συμπτωμάτων. Επιπλέον, ο ασθενής δεν καταλαβαίνει γιατί πρέπει να λαμβάνει εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή ενώ δεν έχει συμπτώματα, Η εξήγηση και η εκπαίδευση είναι, επομένως, αναγκαία.
εκλογή κατάλληλου εισπνεόμενου γλυκοκορτικοειδούς. ίΗ επιλογή του κατάλληλου εισπνεόμενου γλυκοκορτικοειδούς βασίζεται σε θεωρήσεις, όπως η σοβαροτητα των συμπτωμάτων, η διαθεσιμότητα της συσκευής, η βούληση τους ασθενούς να τη χρησιμοποιήσει, αλλά κι οι υπόλοιπες βιολογικές συνθήκες του ασθενούς. Π.χ., ένα άτομο με επιρρέπεια στις πνευμονικές λοιμώξεις, πρέπει να του χορηγηθεί ένα εισπνεόμενο κοριτκοειδές με ταχεία απορρόφηση από τους πνεύμονες, επειδή η παρατεταμένη παραμονή εκεί θα προκαλε΄σει περαιτέρω μείωση της τοπικής άμυνας. Αντίθετα, ασθενής με επιρρέπεια στις συνοσηρότητες, όπως η οσεοπόρωση, προτμάται ένα εισπνε΄'ομενο γλυκοκορτικοειδές, με παρατατεταμένη παραμονή στο τραχειοβρογχικό δένδρο, ή μη ενεργοποιηση έξω απ΄αυτό. Επειδή το φάρμακο εισπνέεται, έχει το πλεονέκτημα να χορηγείται σε πολύ μικρότερες δόσεις κι επομένως, με λιγότερο κίνδυνο παρενεργειών. Εν τούτοις, ακόμη κια με καλή τεχνική εισπνοής, ποσότητα του φαρμάκου θα υποστεί συστηματική απορρόφηση. 
παρενέργειες  Οι παρενέργειες από τα εισπνεόμενα κορτικοειδή είναι συνήθως μικρές και περιορίζονται στον στοματοφάρυγγα και τη στοματική κοιλότητα. Μερικές φορές οι ασθενείς προσέρχονται για στοματική καντιτίαση, βράγχος φωνής. Οι επιδράσεις αυτές μπορεί να περιοριστούν με χρήση μιας 'συσκευής προεκτάσεως' και συσκευή MDI, και με καλή πλύση του στόματος μετά κάθε λήψη του φαρμάκου Μπορεί, εν τούτοις, να απαιτηθεί αντιμυκητιασική θεραπεία.
•καταστολή των επινεφριδίων. Τα κορτικοειδή αναστέλλουν την φυσική παραγωγή κορτιζόλης μέσω ανάδρομης δράσεως προς την υπόφυση, Με απλά λόγια, η υπόφυση 'πληροφορείται' ότι προσλαμβάνεται κορτιζόλη από εξωγενή πηγή, κι επομένως είτςε απομειώνει ή αναστέλλει την φυσική παραγωγή της από τα επινεφρίδια τη λειτουργία των οποίων ελέγχει.  Η διαδικασία αυτή είναι γνωστή ως καταστολή των επινεφριδίων κια είναι δοσοεξαρτώμενη και παρατηρείται συχνότερα όταν χορηγούνται περισσότερα από 10 mg πρεδνιζόνης ημερησίως. Καταστολή των επινεφριδίων μπορεί, επίσης, να παρατηρηθεί επί υψηλών δόσεων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, π.χ., > 1500 μg/Η μπεκλομεθαζόνης ή ισοδυνάμου, επί ενηλίκων ή 800 μg/H επί ανηλικων. Η καταστολή των επινεφριδίων είναι πολύ σοβαρή παρενέργεια των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, αν κια πολύ σπάνια απαιτείται νοσοκομειακή φροντίδα στους ασθενείς για να αναλάβουν. Η πλήρης ανάληψη μπορεί να απαιτήσει εβδομάδες ή μήνες πριν ολοκληρωθεί και στα συμπτώματα και σημεία της καταστολή των επινεφριδίων περιλαμβάνονται η απώλεια βάρους, η κόπωση, ναυτία, αδυναμία - συμπτώματα που εισβάλλουν σταδιακά  και σε διάστημα πολλών μηνών, έτσι, που είναι πολύ δύσκολο να αποδοθούν στη χρήση των εισπνεόμενων στεροειδών. Ισως οι ασθενείς υπό μακροπερίοδη λήψη υψηλών δόσεων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών για τον έλεγχο του άσθματος, πρέπει να υποβάλονται ανά τακτά διαστήματα σε μέτρηση ενδογενούς κορτιζόλης προκειμένου να εκεγχεται η λειτορυγία των επινεφριδίων τους (synacthen). Πρόκειται για μια τερακοσακτρίνη ένςό από τα αμινοξέ της αδρενοκορτικοτροπίνης. Μετά την αρχική λήψη ενός δείγματος περιφερικού αίματος προς μέτρηση βασικών επιπέδων κορτιζόλης, χορηγείται synacthen ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκώς, οπόε η κορτιζόλη πρέπει να αυξηθεί από ~170 mmol/l σε ~ 580 mmol/l.Οι ασθενείς με καταστολή είναι ανίκανοι να αυξήσουν τα επίεπδα της ενδογενούς κορτιζόλης.  
•καθυστέρηση αναπτύξεως. Έχουν εγερθεί επιφυλάξεις αναφορικά με τη δυσμενή επίδραση των εισπνεόμενων κορτικοειδών στη φυσιολογική ανάοπτυξη των παιδιών, αν και πρ΄πσοφατες μελέτεςς; έχουν ακτάλήξει ότι τα ασθματικά παιδιά υπό εισπνεόμενα στεροιεδή έχουν φυσιολογική ανάπτυξη. Υπάρχει επίσης αυξκημένος κίνδυνος καταγμάτων και καταράκτη σε ηλικιωμένους ασθενείς.        

άλλες προσεγγίσεις αντιφλεγμονώδους θεραπείας. Η αναγνώριση του μοριακού μηχανισμού δράσεως των κορτικοειδών εγείρουν το ενδεχόμενο της εισαγωγής νέων θεραπείων με μη στεροειδικά αντιφλεγμονώδη που μιμούνται της δράση των γλυκοκορτικοειδών στη ρύθμιση των γονιδίων της φλεγμονής. Η αναστολή των HAT που ενεργοποιεί  o NF-kb μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμοι στόχοι αντιφλεγμονώδους θεραπείας ιδιαίτερα, εφόσον αυτοί, επίσης αναστέλλουν τη δράση άλλων αντιφλεγμονωδών παραγόντων μεταγραφής. Εναλλακτικά, η ενεργοποίηση των HDAC, μπορεί να αποδειχθεί ότι, έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες και η θεοφυλλίνη έχει δειχθεί ότι έχει αυτήν την ιδιότητα, αναγνωρίζοντας της έτσι, σημαντικές αντιφλεγμονώδεις δράσεις, τόσο in vitro, όσο και in vivo, απολήγοντας σε σημαντική ενίσχυση της αντιφλεγμονώδους δράσεως των κορτικοειδών. Η δράση αυτή της θεοφυλλίνης δεν μεσολαβείται μέσω της αναστολής της φωσφοδιεστεράσης ή των αναγωνιστών των υποδοχέων της αδενοσίνης, κι επομένως, εμφανίζεται ως ΝΕΑ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΗΣ. Μπορεί να ανακαλυφθούν παρόμοια φάρμακα που θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση νέας τάξεως αντιφλεγμονωδών φαρμάκων χωρίς τις παρενέργειες που περιορίζουν τη χρήση της θεοφυλλίνης. Πολλές από τις αντιφελγμονώδεις επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών, φαίνεται ότι, διαμεσολαβούνται από την αναστολή των επιδράσεων μεταγραφής του NF-κβ και. ήδη, τελούν υπό ανάπτυξη, μικρομοριακοί αναστολείς της κινάσης Κβ-2 που ενεργοποιούν το NF-kb. Εν τούτοις, τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν πρόσθετες επιδράσεις κι έτσι, για την ώρα, είναι αβέβαιο εάν οι αναστολείς κινάσης θα αντιστοιχηθούν με τις κλινικές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών, καθώς μπορεί να έχουν επιπλέον παρενέργειες, όπως η επηρρέπεια στις λοιμώξεις.      o