Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

                 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ

περίληψη. [βλ.: θεραπεία]. Τα γλυκοκορτικοειδή, ΓΚ είναι, για την ώρα, τα πλέον αποδοτικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα, για το άσθμα καθώς απενεργοποιούν διάφορα γονίδια της φλεγμονής μέσω αναστροφής της ακετυλιώσεως της ιστόνης. Καταστέλλουν τη φλεγμονή στους αεραγωγούς και μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, εΓΚ,  έχουν καταστεί ως πρώτης γραμμής φάρμακα για τη θεραπεία του επίμονου άσθματος, ελέγχουν τα συμπτώματα του άσθματος και αναστέλλουν τις παροξύνσεις του. Οι παρατεταμένης δράσεως β2-διεγέρτες, βελτιώνουν τον έλεγχο που ασκούν τα ΓΚ, και ήδη χορηγούνται ως συνδυασμένα με ΓΚ, που βελτιώνουν σημαντικά τη συμμόρρφωση των ασθενώνβ και τον έλεγχο του άσθματος, υπό χαμηλόερες δόσεις ΓΚ. Τα από του στόματος ΓΚ εμφανίζουν πολυάριθμες μεταβολικές και ενδοκρινικές παρενέργειες, ώστε πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη, αποδοτική, δόση. ΤΑ εισπνεόμενα ΓΚ που απορροφώνται από τους πνεύμονες στη συστηματική κυκλοφορία, ασκούν αμελητέες παρενέργειες στις δόσεις, που χρειάζονται οι περισσότεροι ασθενείς. Αντίθετα, η φλεγμονή στη ΧΑΠ είναι, συχνά, ανθεκτική στα ΓΚ, λόγω ανδρανοποιήσεως της αποακετυλάσης της ιστόνης, ώστε τα ΓΚ, στις περιπτώσεις αυτές, ενδείκνυνται, μόνο, για τη μείωση των παροξύσνεων σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ. Συστηματικά χορηγούμενα ΓΚ χρησιμοποιούνται, επίσης, ως αντιφλεγμονώδη, σε περιπτώσεις ηωσινοφιλικών πνευμονικών συνδρόμων και πνευμονικών αγγειΐτιδων και στις διάμεσες πνευμονοπάθειες. [βλ.: μη γενομικές δράσεις των κορτικοειδών].
εισαγωγή. Τα κορτικοειδή χορηγούνται στη θεραπεία διαφόρων πνευμονοπαθειών και εισήχθησαν στη θεραπευτική του άσθματος, αμέσως μετά την ανκάλυψή τους, το 1950, και, έκτοτε, απραμένουν η αποτελσματικότερη, διαθέσιμη θεραπεία για το επίμονο άσθμα. Η εισαγωγή των εισπνεόμενων ΓΚ ως εναλλακτική μέθοδος θεραπείας, με σκοπό την αποφυγή των συστηματικών παρενεργειών των από τουσ τόματος χορηγουμένων, επέφεραν θεραπευτική επανάσταση, καθώς μετέβαλαν άρδην την κλινική πορεία της παθήσεως, τη νοσηρότητα και τη θνητότητά της. Τα ΓΚ είναι πολύ λιγότερο αποδοτικά στη θεραπεία της ΧΑΠ, για την οποία, όμως η αντιφλεγμονώδης αγωγή θεωρείται αναγκαία και πρέπει μόνο, να χορηγούνται σε ασθενείς με σοβαρή πάθηση, αν και η φλεγμονή, κατ΄αυτή, αναγνωρίζεται από το 1ο ήδη στάδιοο της παθήσεως. Αντίθετα, τα από του στόματος ΓΚ ενδείκνυνται σε ποικιλία άλλων πνευμονοπαθειών όπως η σαρκοείδωση, οι διάμεσες πνευμονοπάθειες, και τα σύνδορμα πνευμονικής ηωσινοφιλίας. 
Χημική δομή. Ο φλοιός των επινεφριδίων εκκρίνει κορτιζόλη (υδροκορτιζόνη) και, μέσω μεταβολής της δομής του, κατέστη δυνατή η ανάπτυξη παραγωγών, όπως η πρεδνιζλόνη και η δεξαμεθαζόνη, με ενισχυμένες γλυκο-κορτικοειδικές ιδιότητες, αλλά εξασθενημένες αλατοκορτικοειδικές. Τα παράγωγα αυτά με ενίσχυση του γλυκοκορτικοειδικού τους (αντιφλεγμονώδους) αποτελέσματοςαποδείχθηκαν αποδοτικά στη θεραπεία του α΄σθματος, χορηγούμενα από του στόματος, αλλά δεν είχαν θεραπευτικό αποτέλεσμα, όταν χορηγήθηκαν με εισπνοές. Αργότερα, με την προσθήκη στην θέση 17α του εστερικού δακτυλίου, παραλήφθηκαν μορφές γλυκοκορτικοειδών, ΓΚ, με ισχυρή τοπική δράση, που ρησιμοποιήθηκαν ευρέως στην δερματολογία, όπως η μπεκλομεθαζόνη, η βουδενοζίδη και η προπιονική φλουτικαζόνη, οι οποίε, αργότερα, αποδείχθηκαν ιδιαίτερα αποτελεσματικές στη θεραπεία, χορηγούμενες με εισπνοές, του άσθματος. 
Τρόπος δράσεως. [βλέπε: αντιασθματικά φάρμακα-τρόπος δράσεως]
Φαρμακοκινητική. [βλέπε: φαρμακονητική]. 
O ρόλος των ΓΚ στις πνευμονοπάθειες. οξύ, σοβαρό άσθμα, άσθμα, ΧΑΠ και άλλες πνευμονοπάθειες. |η δράση των γλυκοκορτικοειδών στο κυψελιδικό οίδημα|
Παρενέργειες. Τα ΓΚ αναστέλλουν την αδρενοκορτικοτροπίνη, ACTH, και την έκκριση της κορτιζόλης, μέσω αρνητικής ανατροφοδοτήσεως (:feedback), στην υπόφυση. Η καταστολή υποθαλαμοϋποφυσιο-επινεφριδικού άξονα εξαρτάται από τη δόση και, συνήθως συμβαίνει όταν η δόση της πρεδνιζόνης είναι ~7.5-10 mg /Η. Σημαντική καταστολή μετά βραχυπερίοδη θεραπεία με κορτικοστεροειδή δεν αποτελεί, συνήθως, κλινικό πρόβλημα, αλλά παρατεταμένη καταστολή μπορεί να συμβεί μετά θεραπεία μηνών ή ετών. Επομένως, προκειμένου να διακοπεί η χορήγηση κορτικοειδών, μετά μακροπερίοδη θεραπεία, οι δόσεις τους πρέπει να μειώνονται σταδιακά, μέχρις μηδενισμού τους. Στα συμπτώματα του 'Συνδρόμου διακοπής των κορτικοειδών' περιλαμβάνουν ατονία, μυοσκελετικούς πόνους και, ενδεχομένως, πυρετό. Η καταστολή του υποθαλαμο-υποφυσιο-επινεφριδιακού άξονα με εισπνεόμενα στεροειδή παρατηρείται μόνο όταν η ημερήσια δόση τους είναι >2000mg/Η μπεκλομεθαζόνης ή άλλης ισοδυνάμου μορφής. Οι παρενέργειες των μακροπεςρίδοης χορηγήσεως κορτικοειδών έχουν περιγραφεί με λεπτομέρειες και περιλαμβάνουν: κατακράτηση υγρών, αύξηση της ορέξεως, αύξηση του σωματικού βάρους, οστεοπόρωση, ευθραυστότητα τριχοειδών, υπέρταση, πεπτικό έλκος, διαβήτης, καταράκτης, και ψύχωση. Η συχνότητα των μειζόνων αυτών παρενεργειών τείνει να αυξάνεται με την ηλικία. Η επίπτωση των παρενεργειών μετά θεραπεία με εισπνεόμενα ΓΚ έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον και καταχωρούνται στον πίνακα 1. ορμόνη ον
 

►παρενέργειες των από του στόματος γλυκοκορτικοειδών για τη θεραπεία του άσθματος. Τ' από του στόματος κορτικοειδή είναι πολύ δραστικά για την θεραπεία του δύσκολου άσθματος, Χορηγούντασι σε βραχυπερίοδα σχήματα, συνήθως σε δόση 40 mg  (20-30 στα παιδιά) /Η για 5-7 ημερες, οπότε συνήθως δεν αναφύονται σημαντικές παρενέργειες.

Από τις σημαντικότερες παρενέργειες, η καταστολή των επινεφριδίων και της παραγωγής κορτικοτροπίνης.Στις αρχικές μελέτες, είχε επισημανθεί ότι η επινεφριδιακή καταστολή εμφανιζόταν μετά θεραπεία με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων ΓΚ, >1500-2000 μg/Η, αλλά πλέον ευαίσθητες μέθοδοι, στις οποίες περιλαμβάνονται οι δείκτες του οστικού μεταβολισμού, όπως η οστεοκαλσίνη του ορού και πιριδίνιο ούρων και, στα παιδιά, χημομετρία, που μπορεί να είναι αυξημένα με δόσεις μόλις 400μg/Η σε μερικούς ασθενείς. Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών δεν έχει αποσαφηνιστεί. Οπωσδήπoτε είναι σημαντικό να χορηγείται η μικρότερη δόση εισπνεόμενων ΓΚ που χρειάζεται για τον έλεγχο του άσθματος, με τη χρήση συμπληρωματικής θεραπείας, όπως οι β2-διεγέρτες, και τη χρήση μεγάλου εκτατικού θαλάμου προς αποφυγή στοματοφαρυγγικής εναποθέσεως. Διάφορες συστηματικές επιδράσεις των εισπνεόμενων ΓΚ έχουν επισημανθεί και πριλαμβάνουν λέπτυνση του δέρματος, και ευθραυστότητα των δερματικών τριχοειδών που είναι σχετικά συνήθης στους ηλικιωμένους ασθενείς. Άλλες παρενέργειες, όπως ο σχηματισμός καταράκτου και η οστεοπόρωση, έχουν ανακοινωθεί, αλλά ιδίως, αφορούν ασθενείς που έχουν ήδη λάβει θεραπεία με από του στόματος λήψεις ΓΚ. Αναφορικά με την οστεοπόρωση, σε ασθενείς με ΧΑΠ, έχουμε δείξει ότι η χορήγηση εισπνεόμενων ΓΚ, όχι μόνο δεν απολήγει στην αύξηση της επιπτώσεώς της, αλλά αντίθετα, απολήγει σε μείωση της επιπτώσεως, λόγω της ευνοϊκής επιδράσεως της καταστολής της χρόνιας φλεγμονής, που, επίση,ς αποτελεί αίτιο οστεοπορώσεως (&). Έχει απασχολήσει ιδιαίτερα η χορήγηση εισπνεόμενων ΓΚ σε παιδιά, λόγω της απειλής της καθυστερήσεως της σωματικής αναπτύξεως. Στις περισσότερες μελέτες έχει επιβεβαιωθεί ότι σε δόσεις <=400μg/Η δεν παρατηρείται καταστολή της αναπτύξεως και, ίσως, αναγνωρίζεται, ακόμη και επιτάχυνση της σωματικής αναπτύξεως, λόγω του καλύτερου ελέγχου του άσθματος, όπως κι εμείς έχουμε κατ΄επανάληψη παρατηρήσει. Υπάρχουν ενδείεξις ότι η χρόνια λήψη χαμηλών δόσεων εισπνεόμενω ΓΚ συνδέονται με την επίπτωση του γλαυκώματος και του καταράκτη. αλλά είναι δύσκολο η συσχέτιση των επιπτώσεων αυτών με τη λήψη εισπνεόμενων ΓΚ, σε ασθενείς που είχαν πριν τη θεραπεία με εισπνεόμενα λάβει παρατεταμένης διάρκειας χορηγήσεις ΓΚ από του στόματος. Τα εισπνεόμενα ΓΚ μπορεί να προκαλέσουν την εμφάνιση τοπικών παρενεργειών στο στοματοφάρυγγα. Το συνηθέστερο από τα τοπικά προβλήματα είναι το βράγχος φωνής, κια η αδυναμία φωνήσεως (δυσφωνία) που οφείλεται στην εναπόθεση στον λάρυγγα, που μπορεί να απολήξει σε ατροφία των φωνητικών χορδών. Η στοματοφαρυγγική καντιτίαση παρατηρείται σε 5% των ασθενών. Η επίπτωση των τοπικών απρενεργειών μπορεί να οφείλεται στην τοπική εναπόθεση του φαρμάκου  κιαμ μπορεί να ειωθεί με τη χρήση μεγάλων εκτατικών θαλάμων, με την προϋπόθεση ότι χρησιμοποιούνται DMI και όχι DPI. Η εμφάνιση τοπικών συμπτωμάτων είναι, επίσης, λιγότερο πιθανή όταν τα εισπνεόμενα ΓΚ χρησιμοποιούνται Χ2 την ημέρα, παρ΄ό,τι σε συχνότερες ημερήσιες χορηγήσεις. Δεν υπάρχουν ενδείξεις περί ατροφίας του επιθηλίου των αεραγωγών, ή αυξήσεως των πνευμονικών λοιμώξεων, (συμπεριλαμβανομένης της φυματιώσεως) μετά από εισπνεόμενα στεροειδή.
Είναι δύσκολο να προβληθούν συστηματικές περενέργειες από μελέτες σε υγιά άτομα. Στους ασθματικούς ασθενείς η συστηματική απορρόφηση από τους πνεύμονες μειώνεται, λόγω της μειωμένης και κεντρικότερης εναποθέσεως του εισπνεόμενου φαρμάκου. Ένα άλλο σημαντικό σημείο είναι η κατανομή των εισπνεόμενων ΓΚ σε αθενείς με άσθμα, επειδή το πλείστον του φαρμάκου εναποτίθεται στους μεγαλύτερους αεραγωγούς. Επειδή η φλεγμονή ευρίσκεται, επίσης, στους μικρούς αεραγωγούς, ιδίως, στις σοβαρότερες των περιπτώσεων, τα εισππνεόμενα ΓΚ μπορεί να μην καταστέλλουν επαρκώς τη φλεγμονή στην περιοχή αυτή.

  [βλέπε: θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή | εισπνεόμενα  γλυκοκορτικοειδή|μη γενομικές δράσεις των κορτικοειδών | θεραπευτικές αναφορές| άλλες προσεγγίσεις αντιφλεγμονώδους θεραπείας|. 

Σε περιπτώσεις ανέλεγκτου άσθματος μπορεί να απαιτηθούν μακροπερίοδες χορηγήσεις, δηλαδή για διάστημα  μεγαλύτερο των 2 εβδομάδων, από του στόματος γλυκοκορτικοειδών. Η πρεδνιζολόνη χρειάζεται περίπου 6 ώρες για την έναρξη βιολογικής της δράσεως\, κι επομέςνως, είναι αναγκαίο να κατανοηθε΄ότι πρέπει να χορηγηθεί όσο το δυνατόν ενωρίτερα κατά τη διάρκεια μιας παροξύνσεως. Ένα σχήμα από του στόματος κορτικοειδών, συνήθως, διαρκεί 5-7 ημέρες, και,. στο απρελθόν, λόγω του φόβου της καταστολής των επινεφριδίων και την παραγωγής κορτικοτροπίνης, η κορτικοεθερπεία δεν διεκόπτετο αμέσως, αλλά σταδιακά, ώστγε να δοθεί χρόνος σοτν οργανισμό να αναλάβει την παραγωγή ενδογενούς κορτιζόλης. Εν τούτοις, θεωρείται ότι αυτό ήδη δεν είναι αναγκαίο και οι από του στόματος χορηγήσεις για την αντιμετώπιση παροξύνσεως άσθματος μπορούν να διακοποούν απότομα, χωρίς κίνδυνο, ενόσω ο ασθενείς έχει ήδη τεθεί σε επαρκείς δι εισπνοών δόσεις γλυκοκορτικοειδών. Σε σπανιότερες περιπτώσεις, όπυ τα κροτικοειδή χρειάζετι να δοθούν από τουσ τόματος για δια΄στημα μεγαλύτερο των 3 εβδομάδων, ή εάν ο ασθδνεής είναι σε θεραπεία συντήσεως με από του στόματος στεροειδή, η χορήγησ πρέπει να μειώνεται σταδικά πριν από την διακοπή της.  

 βλέπε: γλυκοκορτικοειδή: αντιφλεγμονώδης δράση.

μη γενομικές δράσεις των κορτικοειδών. Η παραδοσιακή θεωρία περί της δράσεως των κορτικοειδών, είτε κατόπιν απ΄ευθείας διεπιδράσεως με το DNA ή μέσω άλλων παραγόντων μεταγραφής, δεν εξηγεί πλήρως την ταχεία επίδραση των κορτικοειδών, ώστε πιστεύεται μη γενομικές δράσεις μεσολαβούνται μέσω διακριτών υποδοχέων της μεμβράνης. Αρχικά περιγραφέντες στα αμφίβια, οι υποδοχείς αυτοί έχουν, επίσης αναγνωριστεί στα κύτταρα των θηλαστικών κι έχουν διακριτές δσμεύουσες ορμόνες ιδιότητες, συγκριτικά με τους καλώς περιγραφέντες ΥΚ του κυτοπλάσματος. Οι υποδοχείς της μεμβράνης συνδέονται με αριθμό ενδοκυττάριων σημάτων που δρουν μέσω υποδοχέων, συζευγμένων με πρωτεΐνη G  , όπως και διάφορες οδούς όπως μέσω του MAPΚ, Akr, και PI3K. Διατίθεται πληθώρα ανασκοπήσεων επί του μηχανισμού δράσεως των κορτικοειδών, αλλά μια απ΄αυτές επικεντρώνει  στις  πνευμονοπάθειες, συμπεριλαμβανομένων  μεταβολών στη βρογχική ροή αίματος, που εάγεται με τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή κατά τη διάρκεια της θεραπείας των ασθματικών παροξύνσεων. Επιπλέον, ο κλασικός ΥΚ σχετίζεται με αριθμό κινασών και φωσφατασών από το ανενεργό σύμπλεγμα YK/hsp90 [βλ.: υποδοχείς κορτικοειδών]. ΤΑ ένζυμα αυτά απελευθερώνονται κατά τη σύνδεση της ορμόνης κια μμπορεί να ευθύνονται για την ταχεία επαγωγή της κινάσης της τυροσίνης από τα γλυκοκορτικοειδή που αναγνωρίζονται σε πολλούς κυτταρικούς τύπους.  
μετα-μεταγραφικές τροποποιήσεις των ΥΚ. Ο ΥΚ είναι φωσφοπρωτεΐνη, που περιέχει διάφορες θέσεις φωσφορυλιώσεως, όπως η ERK, p38MAPK, η κινάση της πρωτεΐνης C και A. Η μεταβαλλόμενη φωσφορυλίωση του ΥΚ επηρεάζει τη σύνδεση των ΥΚ με λιγανδίνες, τις αντεπιδράσεις με hsp90, την υποκυτταρική εντόπιση, τη μετακίνηση μεταξύ πυρήνος - κυτοπλάσματος, και την δυνητική διενεργοποίηση, πιθανόν μέσω διασυνδέσεων με μόρια συνενεργοποιήσεως. Η σύνδεση με λιγανδίνες επάγει τη φωσφορυλίωση του ΥΚ σε 7 θέσεις ππυ αναρυθμίζει την διενεργοποίηση και μειώνει τη μη ειδική δισύνδεση με DNA παρ΄όλο ότι οι δράσεις αυτές ποικίλλουν κατά τη δια΄ρκεια του κυτταρικούτ κύκλου, καθώς τα κύτταρα είναι λιγότερο ευαίσθητα στα γλυκοκορτικοειδή, εάν ευρίσκονται σε φάση G2/M. Επομένως, γενικές μεταβολές στους ΥΚ μπορεί να επηρεάζουν τη λειτουργία τους καθώς επίσης και ειδικές εκδηλώσεις εκ της φωσφορυλιώσεως. Η ενεργοποίηση ή υπερέκφραση του ΜΑΡΚ μπορεί να στοχεύσει σε σε υπόλοιπα σρείνης/θερονίνης στον ΥΚ μειώνοντας, έτσι, την επανενεργοποίηση που μεσολαβείται από το ν ΥΚ. Η φωσφρυλίωση, επιπλόεν, του ΥΚ εμπλέκεται στο μεταβολισμό του ΥΚ και, επομένως, η φωσφορυλίωση του υποδοχέα διευκολύνει τη μεσολαβούμενη από την ορμόνη αποδόμησή του.  
 

 βιβλιογραφία.

1. Adcock IM and Lane SJ (2003) Corticosteroid-insensitive asthma:
molecular mechanisms. Journal of Endocrinology 178: 347–
355.
2. Allen DB (2004) Systemic effects of inhaled corticosteroids in
children. Current Opinion in Pediatrics 16: 440–444.
Barnes PJ (2004) Corticosteroid resistance in airway disease. Proceedings of the American Thoracic Society 1: 264–268.
3. Barnes PJ and Adcock IM (2003) How do corticosteroids work in
asthma? Annals of Internal Medicine 139: 359–370.
4. Barnes PJ, Ito K, and Adcock IM (2004) A mechanism of corticosteroid resistance in COPD: inactivation of histone deacetylase.
Lancet 363: 731–733.
5. Barnes PJ, Pedersen S, and BusseWW(1998) Efficacy and safety of
inhaled corticosteroids: an update. American Journal of Respiratory
and Critical Care Medicine 157: S1–S53.
6. Efthimou J and Barnes PJ (1998) Effect of inhaled corticosteroids
on bone and growth. European Respiratory Journal 11: 1167–
1177.
7. Kankaanranta H, Lahdensuo A, Moilanen E, and Barnes PJ (2004)
Add-on therapy options in asthma not adequately controlled by
inhaled corticosteroids: a comprehensive review. Respiratory
Research 5: 17.
8. Leone FT, Fish JE, Szefler SJ, and West SL (2003) Systematic review
of the evidence regarding potential complications of inhaled
corticosteroid use in asthma. Chest 124: 2329–2340.
9. Leung DY and Bloom JW (2003) Update on glucocorticoid action
and resistance. Journal of Allergy and Clinical Immunology 111:
3–22.
10. Lipworth BJ (1999) Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Archives of Internal Medicine 159: 941–955.
11. Pedersen S (2001) Do inhaled corticosteroids inhibit growth in
children? American Journal of Respiratory and Critical Care
Medicine 164: 521–535.
12. Rowe BH, Edmonds ML, Spooner CH, Diner B, and Camargo CA
Jr (2004) Corticosteroid therapy for acute asthma. Respiratory
Medicine 98: 275–284.