Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

βρογχοδιασταλτικά φάρμακα
 

βρογχοδιασταλτικά φάρμακα

1. β2-διεγέρτες. για το βρογχόσπασμο, που είναι ανθεκτικός στην επινεφρίνη. προκαλούν χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων, μέσω της δράσεώς τους στους β2-υποδοχείς (:αδενυλοκυκλάση), με μικρή δράση στην συσταλτικότητα του μυοκαρδίου.
   1. σαλβουταμόλη. Δόση: 2-4 mg ΡΟ διαιρεμένες 3 4 φορές. Μέσω MDI, 1-2 εισπνοές, Χ 4-8 Η όχι περισσότερες από 12 εισπνοές την ημέρα. μέσω νεφελοποιητού: 0.5 ml (2.5 mg) διαλύματος 0.5% σε 1-2 ml φυσιολογικού ορού.
   2. μεταπροτερενόλη (Alupent, metaprel). Β2-διεγέρτης, που προκαλεί χάλαστη στις λείες μυικέ ςίνες των αεραγωγών με μικρή επίδραση στον καρδιακό ρυθμό. 0.3 ml/5% διάλυμα σε 2.5 ml σε φυσιολογικό ορό. για διάστημα 10-15 λεπτών, Χ4 ημερησίως.
   3. ιπρατρόπιο (atrovent). Αντιχολινεργικό βρογχοδιασταλτικό που χημικά συγγενεύει με την ατροπίνη. 2-4 εισπνοές, ανά 4ωρο-6ωρο. νεφελοποίηση:  250 mcg dδιαλυμένο με 2.5 mL NS q4-6h.
   4. θεοφυλλίνη (Aminophyllin, Theo-24, Theolair, Theo-Dur, Slo-bid). Ενισχύει τις εξωγενείς κατεχολαμίνες, διεγείρει την απελευθέρωση των ενδογενών κατεχοκαμινών και τη χάλαση του διαφράγματος, και προκαλεί βρογχοδιαστολή. η δημοφιλία της έχει περιοιστεί λόγω του στενού θεραπευτικού της εύρους  (10-20 mg/dl) και των συχνών παροξύνσεων. χορήγησ:

      αρχικά: 10 mg/kg/d PO  διηρημένη ανά q8-12h,  5.6 mg/kg δόση φορτίσεως  IV επί διάστημα 20 min (αμινοφυλλίνη), ακολουθείται από δόση συντηρήσεως  0.1-1.1 mg/kg/h

      συντήρηση: 10 mg/kg/d PO qd ή διειραμένες Χ2, , η δόση ρυθμίζεται με κλιμακωτή αύξηση κατά 25% προς συντήρηση συγκεντρώσεων στον ορό 5-15 mcg/mL αλ΄λά να μην υπερβαίνει τα 800 mg/d.

      1. η αμινογλουτεδυμιδίνη, τα βαρβιτουρικά, η καρβαζεπίνη, η κετοκοναζόλη, τα διουηρτικά αγκύλης, ο ενεργός άνθραςξ, οι υδαντοΐνες, η φαινοβαρβιτάλη, η φαινυντοΐνη, η ριγαμοικίνη, η ισονιαζιδη, και τα συμπαθητικομιμητικά μπορεί να μειώνουν τη δράση της, ενώ η δράση της αυξάνεται με αλοπουρινόλη, β-αναστολείς,

Τα φάρμακα αυτά, εν γένει, αυξάνουν τον FEV1 ή άλλες σπιρομετρικές παραμέτρους συνήθως μεταβάλλοντας τον μυϊκό τόνο των λείων μυών των αεραγωγών. Κι αυτό, καθώς η βελτίωση της εκπνευστικής ροπής αντανακλά σε διεύρυνση του αυλού των αεραγωγών, μάλλον, παρά σε σε μεταβολές της πιέσεως ελαστικής επαναφοράς. Οι φαρμακευτικοί αυτοί παράγοντες βελτιώνουν την εκπ[νευστική εκκένωση των πνευμόνων και μειώνουν την παγίδευση αέρος, καθώς τεί9νουν να μειώνπουν τη δυναμική υπερδιάταση τόσο κατά την ηρεμία, όσο και κατά την άσκηση  βελτιώνοντας, έτσι, την ανοχή στην άσκηση. Σημειώνεται ότι η βελτίωση στην δυναμική υπερδιάταση δεν είναι εύκολα αντιληπτή από τις παρατηρούμενες σπιρομετυρικές βελτιώσεις του FEV1.
H σχέση δόσεως-αποτελέσματος είναι περίπου οριζόντια με όλλες τις μορφές β2-διεγερτών και η τοξικότητά τους είναι, επίσης, δοσοεξαρτώμενη 

επιλογή β2-διεγερτών. 

Διατίθενται διάφοροι β2-διεγέρτες, SABA ή/και LABA,, όπως η νορεπινεφρίνη, η επινεφρίνη, η ισοπροτερενόλη, η σαlβουταμόλη, η σαλμετερόλη, η φορμοτερόλη, η ινδακατερόλη, η βιλαντερόλη. Τα φάρμακα αυτά είναι αποδοτικά ως μη εκλεκτικοί αγωνιστές με βρογχοδιασταλτική δράση, επειδή οι επιδράσεις στους αεραγωγοπυς διαμεσολαβούνται -μόνο- μέσω των β2-, υποδοχέων,  ενώ δεν αναμένεται να έχουν δράση στο μυοκάρδιο, όπως έχει η ισοπροτερενόλη, επειδή οι β1-υποσοχείς διεγείρονται σε σχετικά πολύ μικρότερο βαθμό.  Με εξαίρεση τη ριμιτερόλη, η οποία διατηρεί τον κατεχολικό δακτύλιο, και είναι, επ[ομένως, επηρρεπής σε σύντμο μεταβολισμό, η διάρκεια δράσεώς τους είναι μεγαλύτερη, επειδή είναι ανθεκτικοί στα στην πρόσληψη και ενζυματική αποδόμηση. Δεν υπάρχουν σημαντικά κριτήρια επιλογής μεταξύ των SABA που διατίθενται καθώς όλα χρησιμοποιούνται με εισπνοές, και από του στόματος, και έχουν παρόμοια διάρκεια δράσεως -συνήθως 3-4 ώρες, ή ακόμη λιγότερο στο σοβαρό άσθμα, και παρόμοιες παρενέργειες. Υπάρχουν διαφορές στη β2-εκλεκτικότητα, αλλά δεν είναι σημαντικές από κλινικής απόψεως. Τα κλινικώς χρησιμοποιούμενα φάρμακα της κατηγορίας είναιη salbutamol, terbutaline, fenoterol, tulobuterol,
rimiterol και pirbuterol. Υπάρχουν μερικές ενδείξεις ότι η φαινοτερόλη είναι ασθενέστερα εκλεκτικός β2-διεγέρτης, παρ΄ότι η σαλβουταμόλη και η τερβουταλίνη, με αποτέλεσμα ζωηρότερες παρενέργειες από το καρδιαγγειακό, αλλά τα ευρήματα αυτά αμφισβητούνται επειδή όλεα τα αποτελέσματα της δράσεώς τους μεσολαβούνται από τους β2-διεγέρτες. Η αυξημένη επίπτωση των καρρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι πιθανότερο να σχετίζεται με την υψηλότερη δόση της φαινοτερόλης, προκειμένου να καταστεί αποδοτική κλινικά, και, ενδεχομένως, στην ταχύτερη απορρόφησή της προς την κυκλοφορία.   

Ασφάλεια

Προφδανής σχέση μεταξύ της θεραπείας με αδρενεργικά φάρμακα και της θνητότητας εξ άσθματος σε διάφορες χώρες, πριν το 1960, εγείρουν αμφιβολίες, αναφορικά μετην ασφάλεια των συμπαθητικομιμητικών φαρμάκων, στη θεραπεία των παθήσεων των αεραγωγών. Εν τούτοις, αιτιολογική σχέση μεταξύ της χρήσεςω β2-διεγερτών και θνητότητας του άσθματος δεν έχει με βεβαιότητα, αποδειχτεί. Ειδικότερα, ο β2-διεγέρτης φαινοτερόλη συνδέθηκε με αύξηση της θνητότηας του άσθματος στη Νεά Ζηλανδία, τη δεκαετία του 1980, επειδή σε σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό θανατηφόρων περιπτώσεων είχαν συνταγογραφηθεί σκευάσματα φαινοτερόλης. Η σχέση αυτή ενισχύθηκε με την μεταγενέστερη εκπόνηση μελετών και με την πτώση της θνητότητας του άσθματος, όταν απεσύρθη η φαινοτερόλη. Σε μια επιδημιολογική μελέτη, στο Saskatchewan, Canada εξετάστηκε η σχέση του θανατηφόρου ή σχεδόν θανατηφόρου άσθματος  και των συνταγογραφηθέντων φαρμάκων για άσθμα, στη βάση των ψηφιακών καταγραφών της συνταγογραφίσεως. Διαπιστώθηκε αξιοσημείωτη αύξηση της θνητότητας με την αύξηση της δοσολογίας των β-διεγερτών και ο κλινδυνος ήταν μεγαλύτερος για τη φαινοτερόλη, αλλά όταν η δόση προσαρμοζόταν ώστε να καταστεί ισοδύναμη της δόσεως για την σαλβουταμόλη, η διαφορά υπέρ της θνητότητας της φαινοτερόλης εξαφανιζόταν. Η σχέση μεταξύ της υψηλής χρήσεως β-αγωνιστών και αυξημένης θνητότητας εξ άσθματος, δεν αποδεικνύει μια αιτιολογική σχέση επειδή ασθενείς με σοβαρότερη και ανέλγκτη πάθηση και, οι οποίοι τελούν, επομένως, σε υψηλότερο κίνδυνο προσβολής από θανατηφόρο άσθμα, είναι περισσότερο επηρρεπείς στη χρήση εισνεόμενων β-διεγερτών, και λιγότερο πιθανόν, να τελούν υπό την προστασία αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Πράγματι, στους ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενα στεροειδή δεν παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος θανατηφόρου άσθματος. 

εικ. 1.φαινοτερόλη

  Η συστηματική χρήση εισπνεόμενων β-αγωνιστών θεωρήθηκε, επίσης, ότι συνεπάγεται αύξηση της θνητότητας του άσθματος, Σε μια μελέτη, που πραγματοποιήθηκε στη Ν. Ζηλανδία, η συστηματική χρήση φαινοτερόλης συσχετίστηκε με χειρότερο έλεγχο και αύξηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας συγκριτικά με τους ασθενείς που χρησιμοποιούσαν τη φαινοτερόλη, ως φάρμακο διασώσεως, για την εντυμετώπιση των συμπτωμάτων. Εν τούοις τα ευρήματα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν σε επακόλουθες μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηε η σαλβουταμόλη, ως φάρμακο διασώσεως. Υπάρχουν, εν τούτοις, ευρήματα, σύμφωνα με τα οποία η χρόνια χρήση σαλβουταμόλης ενδέχεται να προκαλεί αύξηση του εξα σκήσεως άσθματος, και της φλεγμονής στους αεραγωγούς των ασθματικών ασθενών. 

Πρόσφατα, η ασφάλεια των LABA, στη θεραπεία του άσθματος, έχει επανεκτιμηθεί. και αυτό σχετίζεται, ιδιαίτερα, με τη χρήση ενός LABA στη θεραπεία των παροξύνσεων. Σε μια μελέτη, 26000 ασθματικών ασθενών υπό σαλμετερόλη, δείχτηκε ότι μικρή, αλλά σημαντική αύξηση της θνητότητας του άσθματος και των απειλητικών για τη ζωή παροξύσεων, γεγονός που εισήγαγε ενδεχόμενα αιτιολογικής σχέσεως των LABA με αύξηση της θνητόττηας του άσθματος. Η ανάλυση των υπο-ομάδων, εν τούτοις, έδειξε ότι οι περισσότεροι από τους θανάτους εκείνους είχαν φυλετική ακτανομή, και φάνηκε ιδιαίτερα πιθανόμ, ότι σχετίζονταν με την αδυναμία των ασθενών να τίθενται υπό παράλληλη συστηματική χορήγηση αντιφλεγμονωδών, όπως συνιστάται στην κλινική πράξη. Τα ευρήματα αυτά, επιπλέον, θα μπορούσαν να ερμηνευτούν σε γενετικές διαφορές τωβν β-υποδοχέων, στις υποομάδες αυτές. Σε μια μετανάλυση, στην οποία συμπεριλήφθηκε η προηγούμενη μελέτη και άλλες μικρότερες, όπως και άλλες με φορμοτερόλη, συμπεράνθηκε ότι τα LABA μπορεί να απολήγουν σε αύξηση των παροιξύνσεων και της θνητότητας, αλλά δεν αναλύθηκε γιατί τα φαινόμενα αυτά αίρονται σε ασθενείς που θεραπεύονται ταυτόχρονα με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή. Ασθενείς υπό υψηλές δόσεις β-αγωνιστών (>από μια συσκευασία/μήνα), κια όλοι οια σθενείς υπό LABA πρέπει να θεραπεύονται, ταυτόχρονα και με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, ενώ, ταυτόχρονα, πρέπει να καταβάλλονται προσπάθειες μειώσεως των καθημερινών δόσεων των εισπνεόμενων β-αγωνιστών. Η χρήση LABA σε σταθερούς συνδυασμούς με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή βεβαιώνουν ότι τα LABA δεν λαμβάνοντια μόνα τους.