Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

μακράς δράσεως βρογχοδιασταλτικά
φορμοτερόλη	οxes DPI	4.5 μcg/δόση 9.0 μcg/δόση
	foradil DPI	12 μcg/δόση
	imotec	12 μcg/δόση

βλέπε συνδυασμοί inuvair,  formopen

Τα παρατεταμένης δράσεως βρογχοδιασταλτικά μειώνουν την ένταση και συχνότητα των παροξύνσεων και βελτιώνουν την σχετιζόμενη με τη υγεία ποιότητα ζωής (►), (►), (►), (►). εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier της πιθανότητας του χρόνου ελεύθερου παροξύνσεων στους ασθενείς (n=495) υπό τιοτρόπιο (συνεχής γραμμή) έναντι εκείνων (n=506) υπό εικονικό φάρμακο (►). Η ασυνέχεια των ορισμών ή των στατιστικών αναλύσεων των παροξύνσεων αλλοιώνουν τη δυνατότητα συγκρίσεως μεταξύ των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών που διενεργήθηκαν με διαφορετικού τύπου παρατεταμένης δράσεως βρογχοδιασταλτικά φάρμακα (►) (►). Έχει εκπoνηθεί μια κλινική μελέτη που κατέληξε ότι η σύγκριση στην επίδραση του τιοτροπίου και της σαλμετερόλης στις παροξύνσεις θα απαιτούσε την συμπερίληψη 6800 ασθενών προκειμένου διακρίνει δυνητικές διαφορές στη απόδοση των δύο παρατεταμένης δράσεως σκευασμάτωνπαρατεταμένης δράσεως σκευασμάτων[i].
Η επιβράδυνση της διαχρονικής μειώσεως της πνευμονικής λειτουργίας είναι ζήτημα προς συζήτηση. Μια post hoc  ανάλυση των δεδομένων της μελέτης ΤORCH έχει καταλήξει ότι η σαλμετερόλη μειώνει το ρυθμό ετήσιας μειώσεως του μεταβογχοδιαστολή FEV1 έναντι της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο(►). Μια post hoc ανάλυση δύο κλινικών δοκιμών με τελικό σημείο την κατά 1 χρόνο επιβίωση με τιοτρόπιο έναντι εικονικού φαρμάκου επίσης έδειξαν βελτίωση του ρυθμού ετήσιας μειώσεως του FEV1 (►).  Εκτός των ασθενών στο στάδιο ΙΙ κατά GOLD (►), το τιοτρόπιο, όμως, δεν απέληξε σε μείωση το ρυθμό μειώσεως του FEV1 έναντι εικονικού φαρμάκου στη μελέτη UPLIFT (►). Εν τούτοις, ο ρυθμός μειώσεως του μετά βρογχοδιατολή FEV1 ήταν παρόμοιος με το ρυθμό μειώσεως της ομάδας μελέτης στην μελέτη ΤORCH  [πίνακας 1].

μακράς δράσεως βρογχοδιασταλτικά
Οι μακράς δράσεως εισπνεόμενοι β2-αγωνιστές έχουν καταστεί το αντικείμενο αντικείμενο μεγάλης συχζητήσεως αναφορικά με την ασφάλειά τους. Σε καλές κλινικές μελέτες έχει επιβεβαιωθεί  ότι από κοινού συνταγογραφούμενα με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, η σαλμετερόλη και η φπρμπτερόλη παράγουν καλύτερα αποτελέσματα συγκριτικά με τους βραχείας δράσεως β2-διεγέρτες, αναφορικά με τον έλεγχο του άσθματος και και τη μείωση των παροξύνσεων. Η σαλμετερόλη είναι μερικός αγωνιστής με μεγάλη συγγένια με τους β2-διεγέρτες. Έχει σκελετό από επαναλμβανόμενες ομάδες -CH2- καθιστώντας την άκρως λιποφιλικό μόριο, που της επιτρέπει να εισέρχεται στον εκ φωσφολιπιδίων χιτώνα της κυτταρικής μεμβράνης με αποτέλεσμα πολύ παρατεταμένη διάρκεια δράσεως, αλλά, και, ενδεχομένως, βραδύτερη έναρξη δράσεως. Η ικανότητά της να εμφανίζει χαλαρωτικές δράσεις μετά την έκπλυσή της, λόγω του πειραματικού ευρήαμτος της παρουσίας, δηλαδή, μια θέσεως δεσμεύσεως (exosite) διαδφορετικής από τη θέση δράσεως της.
Η φορμοτερόλη έχει διακριτές φαρμακολογικές δράσεις. Είναι πλήρης αγωνιστής με ταχεία έναρξη δράσεως (περίπου 2-3 λεπτά της ώρας, ισοδύναμο με εκείνο της σαλβουταμόλης, προς σύγκριση με με σαλμετερόλη, της οποίας η έναρξη δράσεως εμφανίζεται μετά 20 λεπτά. Η από του στόματος χορήγηση, εν τούτοις, δεν απολήγει σε παρατετμένη διάρκεια δάσεως, γεγονός που μαρυρά ότι η εισπνόμενη χορήγηση δημιουργεί ένα είδος αποθήκης , παρ΄όλο ότι είναι λιγότερο λιποφιλική παρ΄ότι η σαλμετερόλη. Έχει εμφανέστερη σχέση δόση - αποτελέσματος  (πάνω από 6-24 μg) συγκριτικά με τη σαλμετερόλη και χορηγείται Χ2 ημερησίως, αν και μπορεί, επίσης, να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο διασώσεως. 
Τα μακράς δράσεως βρογχοδιασταλτικά διακρίνονται στους μακράς δράσεως β2-διεγέρτες (σαλμετρόλη, φορμοτερόλη και ινδακατερόλη) και στους μακράς δράσεως αντιμουσκαρινικούς παράγοντες (το βρωμιούχο τιοτρόπιο, το γλυκοπυρρένιο, το ακλιδίνιο).  χορηγούνται σε όλους τους ασθενείς με επίμονα συμπτώματα, ως πρώτο βήμα θεραπείας, επειδή παρέχου καλύτερο έλεγχο των συμπτωμάτων, βελτιώνουν τους δείκτες της αναπνοής, την ποιότητα ζωής και την αντοχή στην άσκηση, ενώ, επίσης,  μειώνουν τη συχνότητα των παροξύνσεων (&, &, &, &, &). Υπάρχουν διαφορές μεταξύ διαφόρων LABD. η διάρκεια δράσεως μερικών επεκτείνεται μέχρι το 12ωρο (σαλμετερόλη, φορμοτερόλη), ενώ άλλων φτάνει ή υπερβαίνει το 24ωρο (τιοτρόπιο, ινδακατερόλη).
Οι παρατεταμένης δράσεως β2-διεγέρτες (Long-acting inhaled b2-agonists, LABA) περιλαμβάνουν τη σαλμετρόλη και την φορμοτερόλη ($$$βλέπε: μακράς δράσεως β2-διεγέρτες) που χορηγούνται Χ2, ημερησίως, που έχουν 12ωρη βρογχοδιασταλτική δράση, ενώ πρόσφατα έχει εισαχθεί στην κλική πράξη η ινδακατερόλη, που χορηγείται Χ1, ημερησίως και η βιλαντερόλη, μες υπερ24ωρη δράση. ΚΑι οι δύο χρησιμοποιούμενοι οαρπαγοντες χρησιμοποιούνται ως πρόσθετοι, στη θεραπεία του άσθματος, που δεν ελέγχεται με χαμηλές δόσεις εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, ισοδύναμες των 400 μg διπροπιονικής μπεκλομεθαζόνης. Τόσο η σαλμετερόλη, όσο και η φορμοτερόλη βελτιώνουν το άσθμα, χορηγούμενες Χ2, ημερησίως, σε συγκρίσιμο βαθμό, με την σαλβουταμόλη ή τους άλλους SABA χορηγούμενους Χ4. Η σαλμετερόλη και η φορμοτερόλη, επίσης, χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ΧΑΠ. Και τα δύο φάρμακα είναι καλά ανεκτά, ενώ έχει αποδειχθεί η ανοχή στο βρογχοδιασταλτικό αποτέλεσμα της φορμοτερόλης και η βρογχοπροστασία που εισφέρει η σαλμετρόλη και η φορμοτερόλη, αλλά η αντοχή δεν φαίνεται να είναι εξελικτική και είναι αμφίβολης κλινικής σημασίας. Παρ΄όλο ότι και τα δύο φάρμακα έχουν συγκρίσιμη διάρκεια δράσεως, σημειώνονται ορισμένες διαφορές. Η φορμοτερόλη, αλλά όχι και η σαλμετερόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο διασώσεως, και σε μερικές καλά σχεδιασμένες κλινικές δοκιμές, έχει δειχθεί ότι είναι πλέον αποτελεσματική από τα συμβατικά SABA.
Έχει υποδειχθεί ότι τα LABA πρέπει να χορηγούνται μόνο στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή και, προς αυτό, διατίθενται σταθεροί συνδυασμοί (προπιονική φλουτικαζόνη/σαλμετερόλη και βουδεζονίδη/φορμοτερόλη) σε ευρυτάτη χρήση. Όχι μόνο βελτιώνουν τη συμμόρφωση των ασθενών, χορηγούμενα με μια εισπνοή Χ2, την ημέρα, και εξασφαλίζουν από την πρώιμη διακοπή των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, αλλά, επιπλέον, εξασφαλίζουν καλύτερο έλεγχο του άσθματος, επειδή τα δύο φάρμακα προωθούνται στις ίδιες πνευμονικές περιοχές προκειμένου να διευκολυνθούν οι μοιριακές αντεπιδράσεις των δύο φαρμάκων. Από δεκαετίας, η φορμοτερόλη/βουδεσονίδη έχει προταθεί ως φάρμακο διασώσεως και, ταυτόχρονα, ως φάρμακο συντηρήσεως, χορηγούμενο Χ2, ημερησίως, για τον έλεγχο του άσθματος και την αποτροπή των παροξύνσεων. Η απόδοσή τους μπορεί να συσχετιστεί με την αυξημένη χρήση των κορτικοειδών, εάν οι ασθενείς λαμβλάνουν τον συνδυασμό για άρση των συμπτωμάτων και όχι -συστηματικά- για αναχαίτιση των φλεγμονωδών εξελίξεων. Ο συνδυασμός είναι, επίσης, αποτελεσματικότερος στη διαχείριση της ΧΑΠ, παρ΄ό,τι ένα κάθε φάρμακο χρησιμοποιούταν μόνο του.
Πρόσφατα, έχουν εισαχθεί διάφοροι τύποι υπερπαρατεταμένης δράσεως β2-διεγέρτες, όπως η ινδακατερόλη, των οποίων η διάρκεια δράσεως υπερβαίνει τις 24 ώρες, και, επομένως, είναι κατάλληλα, για χορήγηση Χ1, ημερησίως. 
μακράς δράσεως βρογχοδιασταλτικά
Τα μακράς δράσεως βρογχοδιασταλτικά διακρίνονται στους μακράς δράσεως β2-διεγέρτες (σαλμετρόλη, φορμοτερόλη και ινδακατερόλη) και στους μακράς δράσεως αντιμουσκαρινικούς παράγοντες (το βρωμιούχο τιοτρόπιο, το γλυκοπυρρένιο, το ακλιδίνιο).  χορηγούνται σε όλους τους ασθενείς με επίμονα συμπτώματα, ως πρώτο βήμα θεραπείας, επειδή παρέχου καλύτερο έλεγχο των συμπτωμάτων, βελτιώνουν τους δείκτες της αναπνοής, την ποιότητα ζωής και την αντοχή στην άσκηση, ενώ, επίσης,  μειώνουν τη συχνόττηα των παροξύνσεων (&, &, &, &, &). Υπάρχουν διαφορές μεταξύ διαφόρων LABD. η διάρκεια δράσεως μερικών επεκτείνεται μέχρι το 12ωρο (σαλμετερόλη, φορμοτερόλη), ενώ άλλων φτάνει ή υπερβαίνει το 24ωρο (τιοτρόπιο, ινδακατερόλη).
Η φορμοτερόλη και η ινδακατερόλή έχουν άμεση έναρξη δράσεως (εντός 1-3 λεπτών), αλλά η σαλμετερόλη και το τιοτρόπιο, αργότερα (μέχρι και μισή ώρα).  Η σύγκριση μεταξύ LABA και LAMA,  δεν απέδειξε διαφορές στην αποτροπή των παροξύνσεν μεταξύ των δύο κατηγοριών βρογχοδιαταλτικών (&, &). Διαφορές εντοπίσθηκαν, εν τούτοις στις επιμέρους αναλύσεις, μεταξύ ασθενών με FEV1<=40% όπου το τιοτρόπιο αποδείχτηκε καταλληλότερο στη μείωση των παροξύνσεων (&). Σε συμπτωματικούς ασθενείς με ενδείξεις μειώσεως της ανοχής στην άσκηση, ακόμη και μετά βρογχοδιασταλτική μονοθεραπεία, πρέπει να χορηγείται διπλή βρογχοδιασταλτική θεραπεία. Η συγχορήγηση LABA και LΑΜΑ προσφέρουν πρόσθετη λειτορυγική βελτίωση, με μείωση της χρήσεως των φαρμάκων διασώσεως (σαλβουταμόλη, τερβουταλίνη), βελτίωση των συμπτωμάτων και της ποιότητας ζωής.  Επομένως, επί επιμονής των συμπτωμάτων, στον ασθενή πρέπει να προστειεί ένα άλλα μακράς δράσεως βρογχοδιασταλτικό, άλλης κατηγορίας, από εκείνη που ήδη χρησιμοποιεί, Με τον τρόπο η αγωγή του  βελτιστοποιείται. [βλέπε: κλινικές μελέτες για τη ΧΑΠ]
β2-διεγέρτες, παρατεταμένης δράσεως
Σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (&), τα φάρμακα της ομάδας αυτής μειώνουν την ένταση και τη συχνότητα των παροξύνσεων, ώστε η χρήση τους δικαιολογείται σε ασθενείς, που ενώ τελούν υπό θεραπεία με SABA, παραμένουν συμπτωματικοί (βλέπε τον σχετικό αλγόριθμο). Διατίθενται η σαλμετερόλη, η φορμοτερόλη και η ινδακατερόλη, ενώ η βιλαντερόλη, διεκπεραιώνει τα τελευταία στάδια ελέγχου, πριν εισαχθεί στη θεραπευτική.  Η σαλμετερόλη και η φορμοτερόλη έχουν παρατεταμένη (12ωρη)  διάρκεια δράσεως, έτσι που είναι δυνατόν να χορηγούνται μόνο Χ2 Η. Η δυναμική της φορμοτερόλης και η ταχύτητα ενάρξεως δράσεως την καθιστά κατάλληλη τόσο ως φάρμακο διασώσεως, όσο και ως φάρμακο συντηρήσεως, αλλά παρά το γεγονός ότι η ιδιότητα αυτή την καθιστά ανώτερη, συγκριτικά με τη σαλμετερόλη, με όρους ποιότητας ζωής και της ικανότητά της να μειώνει τον αριθμό των παροξύνσεων, έχουν εκπονηθεί μόνο έμμεσες συγκρίσεις (&).  Η σαλμετερόλη και η φορμοτερόλη, εν τούτοις, εμφανίζουν αξιολόγες διαφορές, οι οποίες μπορούν να εξηγηθούν στη βάση των φυσικοχημικών τους ιδιοτήτων. Και τα δύο μόρια είναι λιποφιλικά, αλλά η σαλμετερόλη είναι πολύ περισσότερο, παρ΄ό,τι η φορμοτερόλη, ενώ η σχετικά μεγαλύτερη υδροδιαλυτότητα της φορμοτερόλης την καθιστά ικανή να διαχέεται ευχερώς προς το περιβάλλον των β2-υποδοχέων και να προκαλεί βρογχοδιαστολή πολύ ενωρίτερα, της σαλμετερόλης, σε χρόνο ταυτόσημα με τα SABA, δηλαδή εντός 1-2 λεπτών (&, &). Η έναρξη δράσεως της σαλμετερόλης καθυστερεί περίπου 20 λεπτά (&). Και τα δύο φάρμακα έχουν επαρκείς λιποφιλικές ιδιότητες, που τους επιτρέπουν να παραμένουν για αρκετό χρόνο στους αεραγωγούς, στο περιβάλλον των β2-αδρενεργικών υποδοχέων, γεγονός που εξηγεί την παρατεταμένη δράση τους. Υπάρχουν, επιπλέον, ενδείξεις ότι η σαλμετερόλη συνδέεται  με έναν εξώτοπο εντός του υποδοχέως, ενισχύοντας, έτσι, τον παρατεταμένο χρόνο δράσεως του φαρμάκου (&). Επιπλέον, η ενδογενής αποτελεσματικότητα του φαρμάκου ποικίλλει - της φορμοτερόλης να είναι ένας πλήρης αγωνιστής, ενώ η σαλμετερόλη είναι μερικός αγωνιστής, γεγονός, που, θεωρητικά, σημαίνει ότι η φορμοτερόλη μπορεί να είναι καλύτερο βρογχοδιασταλτικό.
Εκτός από παεριστασιακή ταχυκαρδία και τρόμο, οι β2-διεγέρτες, SABA και LABA γίνονται καλά ανεκτοί. Υπάρχουν, εν τούτοις σημειώσεις, αναφορικά με τις καρδιαγγειακές τους επιδράσεις, καθώς μερικοί έχουν διαπιστώσει αυξημένο κίνδυνο από το καρδιαγγειακό σύστημα (&), συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Οι επιφυλάξεις αυτές είναι αμφισβητήσιμες, και αποδεικνύονται με δυσκολία σε σχετικές μεταναλύσεις (&). Έχει, επίσης δειχθεί ότι η αντοχή και η ταχυφυλαξία θα καταστήσουν τα LABA λιγότερο αποδοτικά με το χρόνο, αλλά δεδομένα από τους Szafranski et al (2003) και την TORCH (2007), έχουν καταλήξει σε διαφορετικά συμπεράσματα, δείχνοντας ότι τόσο τα SABA, όσο και τα LABA παραμένουν ενεργά μετά 1 και 3 χρόνια αργότερα.
Η ξιναφοϊκή σαλμετερόλη διασπάται σε σαλμετερόλη και 1-hydroxy-2-naphthoi οξύ. Τα δύο αυτά παράγωγα ακολούθως απορροφώνται, διανέμονται, μεταβολίζονται και απεκκρίνονται ανεξάρτητα. Το ξιναφοϊκό μόριο στερείται ευδιάκριτης φαρμακολογικής δράσεως, συνδέεται ισχυρά με πρωτεΐνες και έχει μακρά ημιπερίοδο ζωής, περίπου 15 ημέρες, στους υγιείς. Το υπεύθυνο για την αλειφατική οξείδωση της βάσεως σαλμετερόλης ενζυμικό σύστημα του ήπατος, p450, (isoform 3A4), που μεταβολίζεται ευρέως δι' υδροξυλιώσεως, με τον σημαντικότερο μεταβολίτη, την α-υδροξυσαλμετερόλη, αποβάλλεται κυρίως με τα κόπρανα.
Η φορμοτερόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω του P450 και υπόκειτα σε γλυκορινιδισμό, και Ο-διμεθυλίωση. Η αποβολή της συντελείται μέσω των ούρων και των κοπράνων σε αναλογία (2/3), ενώ ~10% του φαρμάκου αποβάλλεται αναλλοίωτο.
Η ινδακατερόληείναι βρογχοδιασταλτικό υπερπαρατεταμένης δράσεως, που χορηγείται Χ1 Η. και είναι τό μόνο φάρμακο της κατηγορίας αυτής, ενώ άλλα είναι υπό ανάτπυξη, όπως η βιλαντερόλη. Είναι μερικός β2-αγωνιστής με υψηλή ενδογενή συγγένεια με τους β2-υποδοχείς, περισσότερο από το διπλάσιο, εκείνης της σαλμετερόλης και φορμοτερόλης. Γενικά, οι μερικοί αγωνιστές μπορεί να επιδεικνύουν ανταγωνιστική συμπεριφορά, στην παρουσία ενός αγωνιστή με υψηλότερη συγγένεια με τους υποδοχείς, γεγονός που μπορεί να αναστείλει τη δράση φαρμάκου διασώσεως. Η δράση αυτή έχει δειχθεί με τη σαλμετερόλη, αλλά όχι με την ινδακατερόλη (&). Μελέτες με ινδακατερόλη έχουν δείξει ότι το νέο φάρμακο έχει ταχεία έναρξη δράσεως, εντός 15 λεπτών, μεγάλη διάρκεια δράσεως, 24 ώρες (&) και βιοδιαθεσιμότητα περίπου 43%, φτάνοντας σε σταθερές συνθήκες μετά 12-14 ημέρες. Μεταβολίζεται προς ένα υδροξυλιομένο παράγωγο, από το P450, και, ακολούθως, σε φαινολικά Ο-γλυκουρονίδια, και άλλους μεταβολίτες. Η αποβολή της μέσω των κοπράνων, με λιγότερο του 2% αναλλοίωτη, μέσω των ούρων (&). Η ινδακατερόλη είναι ένας σχετικά νέος φαρμακολογικός παράγοντας, υπερπαρατεταμένης δράσεως, με σχετικά ασφαλές προφιλ, και περιορισμένο αριθμό παρενεργειών. Η ασφάλειά του ελέγχθηκε πρόσφατα σε μια μετα-ανάλυση 5 κλινικών δοκιμών, στις οποίες συγκρίθηκε η ινδακατρερόλη έναντι ανοικτής θεραπείας, σε ασθενείς με ήπια-προς-σοβαρή ΧΑΠ (&). Η ινδακατερόλη δεν επιβαρύνθηκε με παρενέργειες, συγκριτικά με τη σαλμετερόλη, τη φορμοτερόλη, την εικονική θεραπεία ή άλλα βρογχοδιασταλτικά κι έτσι, οι συγγραφείς κατέληξαν ότι μόνο σε όσους συνεχίζουν τη θεραπεία πέραν των 52 εβδομάδων εμφανίζουν ελαφρά αυξημένο κίνδυνο παρενεργειών (1.15 vs 1.05), αλλά απαιτούνται περισσότερες εργασίες για να τεκμηριωθεί το εύρημα αυτό. Στις παρενέργειες, συγκαταλέγεται βήχας, που εμφανίζεται αμέσως μετά την εισπνοή ( 1-2 sec) και διαρκεί επί 6-12 sec), σε ποσοστό περίπου 14.6% επί λήψεως ινδακατερόλης 150 μg 19.5% , με δόση 300 μg και μόνο 1.5% με εικονικό φάρμακο. Από το ΓΕΣ μπορεί να προκληθεί δυσκοιλιότητα, κοιλιαλγίες και διάταση, συμπτώματα που αίρονται αμέσως μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Έχει υποτεθεί ότι η ινδακατερόλη διεγείρει τους β3-υποδοχείς στο γαστρεντερικό σύστημα, που ευθύνονται για τις παρενέργειες από το ΓΕΣ.