Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

βιβλιογραφία

==============================

εισαγωγή

Είναι γνωστό ότι εισπνεόμενοι ανταγωνιστές της ακετυλοχολίνης χρησιμοποιούνται από αιώνες πριν. Ήδη, από τον 16ο αίωνα, στο σύστημα Hindu της Αγιουρβετικής Ιατρικής συνιστούσε το κάπνισμα φυτών πλουσίων σε αλκαλοειδή με αντιχολινεργικές δράσεις, όπως η atropa belladonna και το Datura stramonium για τη θεραπεία του άσθματος (&, &). Μέχρι και τα μέσα του 2ου αιώνα, συνταγογραφούντο 'τσιγάρα'  πλούσια σε ατροπίνη και στραμόνιο για τη θεραπεία του άσθματος.

Έχει δειχθεί (&) ότι η θεραπεία με τιοτρόπιο συγκρινόμενη με τη θεραπεία με ιπρατρόπιο, διασφαλίζει βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας, επιφέρει δραστική μείωση του αρισθμού των εισαγωγών στο Νοσοκομείο, συμπεριλαμβανομένων και των εισαγωγών για παρόξυνση, μικρότερο αριθμό παροξύνσεων και βελτίωση της ποιότητας ζωής. Επιπλέον, με τη θεραπεία της νεότερης γενηάς αντιχολινεργικού σημειώνονται μικρότερος αριθμός παρενεργειών και ειδικών με την πάθηση συμβάντων. Δεν παρατηρήθηκε όμως σημαντική διαφορά στον αριθμό των θανάτων μεταξύ των ασθενών με ιπρατρόπιο, συγκριτικά με εκείνη με τιοτρόπιο.

 Έτσι, το τιοτρόπιο εμφανίζεται ως απόλυτα δικαιολογημένη επιλογή -αντί του ιπρατροπίου, σε ασθενείς με σταθεροποιημένη ΧΑΠ, και προτείνεται στις κατευθυντήριες οδηγίες. Η χορήγήσηή του, εν τούτοις, μέσω της συσκευής Respimat inhaler μπορεί να διατηρεί κάποιες επιφυλάξεις μεταξύ πολλών ερευνητών (&), συγκριτικά με τη χορήγηση του τιοτροπίου με την παραδοσιακή συσκευή ως προς τον τρόπο και τη δόση.

μηχανισμός δράσεως

 [βλ.: μηχανισμός δράσεως]. Όπως είναι γνωστό, τα λεία μυϊκά κύτταρα των βρόγχων συσπώνται και οι τραχειοβρογχικοί αδένες εκκρίνουν παθολογικής συστάσεως υπερβολικές ποσόστητες βλέννης, μέσω διεγέρσεως των μουσκαρινικών υποδοχέων (που διαμεσολαβούν τις δράσεις του παρασυμπαθητικού συστήματος), των οποίων υπάρχουν 5 διακριτοί τύποι (Μ!-Μ5) (&). Ενώ η δράση των υποδοχέων Μ4 και Μ5 είναι άγνωστη, οι υποδοχείς Μ1, Μ2 και Μ3,  εκφράζονται στον ανθρώπινο πνεύμονα. Οι υποδοχείς Μ1 εκφράζονται στα περιβρογχικά γάγγλια, ενώ οι Μ3 ευρίσκονται στα λεία μυικά κύτταρα των αεραγωγών. Η σχέση μεταξύ τους αναπαρίσταται στην παρακείμενη εικόνα. Και οι δύο τύποι υποδοχέων μεσολαβούν το βρογχοκινητικό τόνο και τον αντανακλαστικό βρογχόσπασμο. Οι υποδοχείς Μ2 έγκειται στα μεταγαγγλιακά παρασυμπαθητικά νεύρα και δρουν ως αυτο-υποδοχείς. Η διέγερσή τους έχει ανάδρόμη δράση και αναστέλλει την περαιτέρω απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, Επομένως, η βέλτιστη αναστολή της παρασυμπαθητικής αγωγής θα μπορούσε να επιτευχθεί με αναστολή των υποδοχέων M1 και Μ3 (&).

Διακρίνομε βραχείας και παρατεταμένης δράσεως αντιχολινεργικά φάρμακα

βραχείας δράσεως αντιχολινεργικά (αντιμουσκαρινικά) φαρμάκα

Όπως τα SABA, τα βραχείας δράσεως αντιμουσκαρινικά φάρμακα (SAMA) χρησιμοποιούνται στη διαχείριση τόσο της παροξύνσεως όσο και της σταθεροποιημένης ΧΑΠ. Μετά την απόσυρση του οξυτροπίου, το βρωμιούχο ιπρατρόπιο είναι το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο αντιχολινεργικό φάρμακο, καθώς αναστέλλει όλους τους μουσκαρινικούς υποδοχείς, αδιάκριτα. Στους περισσότερους ασθενείς, η δράση του άρχεται εντός λεπτών, με την αιχμή της δράσεώς του εντός 1-2 ώρες και διάρκεια δράσεως περίπου 4 ώρες (&).  Σε μια συστηματική ανασκόπηση, ο συνδυασμός LABA +ιπρατρόπιο, απέληξε σε μικρή βελτίωση του προ-βρογχοδιαστολή FEV1 μόλις οριακής στατιστικής σημαντικότητας και στις περισσότερες περιπτπώσεις, τα LABA ήταν αποδοτικότερα (&). Έχει, νε τούτοις, δειχθεί ότι το τιοτρόπιο είναι καλύτερο των SAMA, κι έτσι, στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες, τα LAMA τοποθετούνται προ των SAMA στη θεραπεία συντηρήσεως (&).

βλέπε: ιπρατρόπιο, οξυτρόπιο

μακράς δράσεως αντιχολινεργικά φάρμακα

Σε γενικές γραμμές η θέση των LAMA στη θεραπεία συντηρήσεως της ΧΑΠ είναι η ίδια με τη θέση των LABA. Μέχρι πρόσφατα, υπήρχε μόνο ένα LAMA διαθέσιμο, τοι τιοτρόπιο. αλλά, πρόσφατα, έχουν και δύο άλλα φάρμακα, διατεθεί στη θεραπευτική, το γλυκοπυρρόνιο και ακλιδίνιο). Σε μια συστηματική ανασκόπηση της Cοchrane (2012)  διαπιστώθηκε ότι τα LAMA ήταν ανώτερα των LABA, ως προς την αναστολή των παροξύνσεων και των σχετικών με την πάθηση εισαγωγών στο Νοσοκομείο.  

[α] τιοτρόπιο

Είναι το πρώτο LAMA που διατέθηκε και χορηγείται μια φορά την ημέρα (βλέπε: τιοτρόπιο). Δεσμεύει τους μουσκαρινικούς υπδοχείς Μ1 και Μ3, από τους οποίους αποδεσμεύεται βραδύτερα, αλλά ταχύτερα από τους Μ2. Είναι 10 φορές ισχυρότερο του βρωμιούχου ιπρατροπίου. Η βρογχοδιασταλτική του δράση άρχεται 30 λεπτά μετά τη λήψη του, με την αιχμή της δράεώς του την 3η ώρα, που διαρκεί για 24 ώρες, περίπου (2006). Το τιοτρόπιο έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα, ~2-3%, και μετά την έναρξη θεραπεάις με τιοτρόποιο, επέρχεται σταθερή κατάσταση, μετά 2 εβδομάδες. Το φάρμακο δεν μεταβολίζεται σε μεγάλη έκταση, αλλά το μέρος του που υφίσταται υδρόλυση σε δύο μεταβολίτες, ένα παράγωγο καρβοξυλικού οξέος, και ένα αλκοολικό παράγωγο. Κανένας από τους μεταβολίτες του δεν έχουν συγγένεια με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Μεγαλύτερη αναλογία του φαρμάκου αποβάλλεται με τα ούρα, που σημαίνει ότι μπορεί να αθροίζεται επί νεφρικής ανεπάρκειας.

[β] γλυκοπυρρόνιο

Είναι καινούργιο αντιχολινεργικό φάρμακαο, παρατεταμένης δράσεως, που χορηγείται Χ1 Η, καθώς, όπως το τιοτρόπιο έχει 24 ώρες διάρκεια δράσεως. Έχει μεγαλύτερη συγγένεια με τους υποδοχείς Μ3, παρά με τους Μ2, αλλά η αποδέσμευσή του από τους Μ3 είναι 4 φορές ταχύτερη, παρ΄ότι εκείνη του τιοτροπίου και, περίπου, 2 φορές ταχύτερη του ακλιδινίου (&,&). Έχει δειχθεί ότι το γλυκοπυρρόνιο έχει ταχύτερη έναρξη δράσεως. Υφίσταται υδρόλυση που απολήγεισ το σχηματισμό παραγώγων καρβοξυλίου, και, σε μικρότερο βαθμό, υφίσταται γλυκορινίδωση. Η αποβολή του, κυρίως, μέσω των νεφρών (&). 

[γ] βρωμιούχο ακλιδίνιο

Είναι το πλέον πρόσφατα αναπτυχθέν αντιχολινεργικό φάρμακο παρατεταμένης δράσεως, που χορηγείται Χ2 Η., Συνδέεται με τους υποδοχείς Μ3 Χ3 φορές ταχύτερα, παρ΄ό,τι το τιοτρόπιο (&). Το ακδίνιο είναι ένα μακράς δράσεως αντιμουσκαρινικό βρογχοδιασταλτικό, εισπνεόμενο, χορηγούμενο Χ1 ημερησίως, για τη συντηρητική θεραπεία της ΧΑΠ. Παρ΄όλο ότι πρώιμα ευρήματα υποστηρίζουν ότι την πατρατεταμένη βρογοδιασταλτική δράση του ακλιδινίου, σε δύο κλινικές δοκιμές φάσες ΙΙΙ (ACCLAIM/COPD I και ACCLAIM/COPD II), στις οποίες οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη χοήγηση 200 μg ημερησίως, δεν επιβεβειαώιηκε βελτίωση της πνευμονικής λειτορυγίας (αδρή αύξηση του FEV1, ώστε απαιτήθηκε αύξηση της δόσεως ή του αριθμού τους. Σε δύο επόμενες, στην Aclidinium to Treat Airway Obstruction in COPD Patients (ATTAIN) και στην Aclidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (ACCORD) I επιχειρήθηκε να χορηγηθούν 200 και 400μg Χ2, ημερησίως. Η μέση βελτίωση από τη βασική τιμή τπου FEV1 sta 400 μg +124 mL πάνω από 12 εβδομάδες, στην  ATTAIN και ACCORD I, αντίστοιχα. Το ακλιδίνιο εμφάνισε ευνοϊκές δράσεις στην ποιότητα ζωής κα άλλα "τελικά σημεία", που είχαν οριστεί στις προαναφερόμενες μελέτες, όπως  η μείωση του φαρμάκου διασώσεως, και η συχνότητα των παραξύνσεων. είναι, γενικά, καλά ανεκτό μδ μικρής εντάσεως και συνχόττηας απρενέργειες, από τις οποίες οι συχνότερες κεφαλαγία, βήχας, ρινοκολπίτις και διάρροια, αλλά καρδιαγγειακές σπάνια περιγράφονται. Από τιε μελέτες ικανοποίησεως έχει διαπιστωθεί ότι οι ασθενείς θεωρούν ευχρηστότερες τις συσλευές του ακλιδινίου, συγκριτκά με τις συσκευές με τις οποίες παρέχεται το τιοτρόπιο.