Η Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) ως εκδήλωση του συνδρόμου χρόνιας συστηματικής φλεγμονής

Τις τελευταίες δεκαετίες, έχει επισημανθεί αύξηση του προσδόκιμου επιβιώσεως, που συνεπάγεται αύξηση του ηλικιωμένου πληθυσμού και των συνοδών του γήρατος παθήσεων. Η μεγίστη αναλογία αυτών εμφανίζονται με κοινές φλεγμονώδεις διεργασίες, γεγονός που οδήγησε τον Franceschi να εισηγηθεί τον όρο: "“inflamm-aging” (), επεκτείνοντας τη θεωρία της ηλικιώσεως (network theory of aging) κατά την οποία, το γήρας συνοδεύεται από προοδευτική επίταση φλεγμονωδών διεργασιών, αποτόκων αντιγονικών φορτίσεων και στρεσσογόνων παραγόντων. Σύμφωνα με τη θεωρία της "αναδιαμορφώσεως κατά την ηλικίωση", οι ανοσολογικές και οι στρεσσογόνες αντιδράσεις έχουν ισοδύναμα αποτελέσματα, καθώς τα αντιγόνα δρουν ως στρεσσογόνοι παράγοντες. Υπό τις αντιλήψεις αυτές ο περιορισμός της εκπνευστικής ροής, η υποξαιμία και η έκπτωση της ανοχής στην άσκηση, που χαρακτηρίζουν την ΧΑΠ, πρέπει να θεωρούνται στα πλαίσια μιας γενικευμένης παθολογικής εκτροπής, με τον (προσωρινό) τίτλο χρόνιο σύνδρομο συστηματικής φλεγμονής ().

 H χρόνια αποφρακτική πνευνμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι φλεγμονώδης πάθηση που χαρακτηρίζεται από -μερικώς αναστρέψιμο- περιορισμό της εκπνευστικής ροής και επεισόδια παροξύνσεων. Έχει αναγνωρισθεί ότι η φλεγμονώδεις εξελιξεις επί ΧΑΠ δεν περιορίζονται μόνο στο τραχειοβρογχικό δένδρο και το πνευμονικό παρέγχυμα, αλά διασπείρεται στην κυκλοφορία και επινεμείται εξωπνευμονικά όργανα ή εξορμάται από αυτά. Καθώς έχει συγκεντρωθεί μεγάλος όγκος πληροφοριών, σύμφωνα με τις οποίες η ΧΑΠ αναγνωρίζεται ως συστηματική πάθηση με σταθερή αύξηση πρωτεϊνών φλεγμονής στην κυκλοφορία, σκοπός της μελέτης μας ήταν η διερεύνηση μιας ενδεχόμενης κοινής παθογενετικής αφετηρίας για τη ΧΑΠ και τις συνοσηρότητες που επιδεινώνουν την πρόγνωση της παθήσεως. Η χαμηλού βαθμού χρόνια συστηματική φλεγμονή αποτελεί μέτρο της νοσηρότητας, θνητότητας,  της ανοχής στην άσκηση και της εκπτώσεως της ποιότητας ζωής, ενώ συγκεντρώνονται ενδείξεις επί του ρόλου της στην παθοφυσιολογία της ΧΑΠ.

 Η ΧΑΠ είναι πολυδιάστατη πάθηση, σε κλινικό, κυτταρικό και μοριακό επίπεδο, με πληθώρα φαινοτύπων (), που οφείλονται στην ευρεία ετερογένειά της. Κατά τον WHO, συγκαταλέγεται μεταξύ των συχνοτέρων παθήσεων, η οποία αναμένεται να αναχθεί σε 3η αιτία θανάτου, στα επόμενα χρόνια (), ενώ είναι, και θα παραμείνει, κύριο αίτιο νοσηρότητας. H επίπτωσή της, μεταξύ ενηλίκων, ηλικίας >40 ετών, εμφανίζεται μεγαλύτερη, 9-10%, εάν η διάγνωση βασίζεται σε σπιρομετρικές μόνο εκτιμήσεις, και μικρότερη, 3.4%, εάν χρησιμοποιούνται και κλινικά κριτήρια (). Τόσο η επίπτωση, όσο και η θνητότητα της παθήσεως αυξάνονται με την ηλικία.

 Μέχρι πρόσφατα, η διάγνωση, η εκτίμηση της βαρύτητας και η απάντηση στη θεραπεία της ΧΑΠ βασιζόταν, σχεδόν αποκλειστικά, στο μέτρο του περιορισμού της εκπνευστικής ροής, εκτιμούμενη με σπιρομέτρηση μετά βρογχοδιαστολή, αλλά μετά την πρόσφατη έκδοση των νέων οδηγιών της GOLD (2011, βλέπε στα επόμενα), συμμετέχει η κλινική εκτίμηση, μέσω συμπληρώσεως ερωτηματολογίου (CAT) και το ιστορικό παροξύνσεων. Έχει κατανοηθεί ότι η βαρύτητα του περιορισμού της εκπνευστικής ροής παριστά μέτρο της συνολικής καταστάσεως υγείας () και της πνευμονικής () ή από οποιαδήποτε αιτία θνητότητας ().

 

σύνδρομο χρόνια συστηματικής φλεγμονής

'Εχει αποδειχθεί μια ενδοσχέση, πέραν των κοινών αιτιοπαθογενετικών παραγόντων, μεταξύ της ΧΑΠ και συστηματικών παθήσεων, όπως οι καρδιαγγειακές, ο σακχαρώδης διαβήτης και η οστεοπόρωση, προς διαμόρφωση του συνδρόμου χρόνιας συστηματικής φλεγμονής. Η ιατρική σκέψη επικουρούμενη από θεωρητικές (ελεύθερα κλίμακος δίκτυα), τεχνολογικές (βιοϋπολογιστική) και αναλυτικές (βιολογικά συστήματα) βελτιώσεις, παρέχουν κατάλληλο εξοπλισμό για τη διερεύνηση της πολυπλοκότητας της ΧΑΠ και την ενσωμάτωση των αποτελεσμάτων τους στην καθημερινή κλινική πράξη.   

Χαρακτηρίζεται από μερικώς, μόνο, αναστρέψιμο περιορισμό της εκπνευστικής ροής, που, προοδευτικά επιδεινούμενος, συνοδεύεται από παθολογική φλεγμονώδη αντίδραση, οφειλόμενη στη δράση αυτόχθονων μεσολαβητών, η οποία δεν αίρεται μετά την άρση του ερεθίσματος που την προκάλεσε, όπως η εισπνοή τοξικών σωματιδίων ή αεροσολών και, ιδίως, του καπνίσματος (). Έχει πράγματι διαπιστωθεί, επανειλημμένα, ότι η φλεγμονή, επί ΧΑΠ δεν αίρεται μετά τη διακοπή του καπνίσματος (, ). Εάν ως αφετηρία της "εμμένουσας" φλεγμονής θεωρηθεί η ενεργοποίηση ενός μηχανισμού ανατροφοδοτήσεως στους πνεύμονες ή οι συνεχείς αναζωπυρώσεις, μέσω ετεροχθόνων μεσολαβητών, που μεταναστεύουν στους πνεύμονες από εξωπνευμονικές εστίες χαμηλής εντάσεως χρόνιας φλεγμονής, είναι αντικείμενο μεγάλης συζητήσεως, καθώς στην πρώτη περίπτωση πρέπει να εντοπισθούν οι λόγοι που καθιστούν τη φλεγμονή στους αεραγωγούς/παρέγχυμα "εμμένουσα" (ανοσολογική εκτροπή;►), που καταλήγει στην εξωπνευμονική διασπορά μεσολαβητών φλεγμονής, μέσω της κυκλοφορίας, ακόμη και μετα τη διακοπή του αιτιολογικού παράγοντος [π.χ., του καπνίσματος]), ενώ στη δεύτερη, προϋποτίθεται η ύπαρξη μιας ανατροφοδοτούμενης, χαμηλής ενέργειας, συστηματικής φλεγμονής, από την οποία εκπορεύονται προς τους πνεύμονες μεσολαβητές της φλεγμονής, έτσι, ώστε η ΧΑΠ να μπορεί να θεωρηθεί "δευτεροπαθές φαινόμενο" της εξωπνευμονικής φλεγμονώδους διαταραχής, όπως π.χ., η παρατηρούμενη κατά την ηλικίωση. Πράγματι, στα αποτελέσματα μιας πρόσφατης, μεταξύ πολλών, μελέτης, διαπιστώνεται ότι η συστηματική φλεγμονή διαδραματίζει κεντρικο ρόλο στις επικείμενες πνευμονικές και εξωπνευμονικές επιπλοκές της ΧΑΠ.  Ο ρόλος της τοπικής φλεγμονής και των προφλεγμονωδών κυτοκινών που μεταναστεύουν πέραν του πνεύμονος και διαμορφώνουν εξωπνευμονικές νησίδες φλεγμονής, πιθανόν σε προϋπάρχον ευνοϊκό υπόστρωμα, όπου αναπτύσσονται οι συνοσηρότητες (►,) έχει επίμονα διερευνηθεί. Η δράση του TNF-a, π.χ., στο ήπαρ απολήγει στην παραγωγή σημαντικών βιοδεικτών φλεγμομνής, όπως η CRP.

 Γενικά, στην παθογένεια της ΧΑΠ εμπλέκονται γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Η επιρρέπεια εκφράζεται στους τόπους CHRNA3/CHRNA5/IREB2, HHIP και FAM13A, , ), ενώ ένας νέος τόπος εντοπίσθηκε στο χρωματόσωμα 19q13, επί του οποίου εντοπίζονται τα αρμόδια γονίδια RAB4B, EGLN2, MIA και CYP2A6 (). Στους περιβαλλοντικούς παράγοντες συγκαταλέγονται το ενεργητικό (ευθύνεται για το 80% των πασχόντων, ►) και παθητικό () κάπνισμα , η ατμοσφαιρική ρύπανση(), η επαγγελματική έκθεση, η εισπνοή καπνού βιομάζας (), η ενδοοικιακή ρύπανση (, όπως το διοξείδιο του Ν2, το CΟ, πτητικές οργανικές ουσίες και βιολογικά αλλεργιογόνα) και η παλαιά φυματίωση (). Η χρόνια φλεγμονή (ουδετεροφιλική, και γι αυτό ανθεκτική στα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, )  και το οξειδωτικό stress (►,) απολήγουν στην ιστική αναδιαμόρφωση των μικρών, ιδίως, αεραγωγών και του παρεγχύματος, που καθορίζει το μέτρο και τη μονιμότητα της αποφράξεως (). Παθογενετικά (, ) συζητώνται η ανατροπή της ισορροπίας πρωτεασών-αντιπρωτεασών και οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (), ανοσολογικοί μηχανισμοί (), η συστηματική φλεγμονή (), η απόπτωση () και η μη λοιμώδης επιδιόρθωση ().

  Παθοφυσιολογικά η ΧΑΠ ελέγχεται με αναφορά στην τιμή Τiffenau (FEV1/FVC % προβλεπ.) <0.70 και του FEV1 % προβλ. τιμές  >0.80, μεταξύ 80-50, 50-30, <30 με η χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια (►,►, ), ανάλογα με το στάδιο βαρύτητας. Η μελέτη ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints ) έδειξε ότι η διαχρονική έκπτωση του FEV1, στους ασθενείς με ΧΑΠ διακυμαίνεται σε βαθμό που ο FEV1 δεν περιγράφει πλήρως την ευρεία ετερογένεια και την πολυπλοκότητα της παθήσεως (). Η φυσική ιστορία της παθήσεως διαταράσσεται από παροξύνσεις, ως επεισόδια αιφνίδιας επιδεινώσεως του περιορισμού εκπνευστικής ροής, επίταση του βήχα και, πέραν του συνήθως υπερβολική παραγωγή παθολογικής συστάσεως τραχειοβρογχικών εκκρίσεων (). Κάθε  επεισόδιο παροξύνσεως απολήγει στην μη αναστρέψιμη, περαιτέρω μείωση του FEV1.

εικόνα 1. Οι ασθενείς ταξινομούνται με βάση τα κριτήρια της σπιρομετρήσεως (GOLD) ή των παροξύνσεων και τη δύσπνοια, διαβαθμισμένη κατά mMRC ή τις επιδόσεις ρστο ερωτηματολόγιο CAT.

  Στην πρόσφατη έκδοση της GOLD (:Global Initiative for Chronic Obstructive Lung disease, 2011, ) προτείνεται μια νέα, πολυδιάστατη προσέγγιση της ΧΑΠ, στην οποία ενσωματώνεται η βαρύτητα των συμπτωμάτων (διαβαθμισμένων είτε κατά την τροποποιημένη κλίμακα του MRC ή κατά τη δοκιμασία CAT [: COPD Assessment Test] ), τον FEV1%προβλ. και το ιστορικό παροξύνσεων κάθε ασθενούς. Με βάση τα κριτήρια αυτά, κάθε ασθενής εντάσσεται σε μια από 4 βασικές ομάδες (A,B,C και D). Οι διαφορές μεταξύ των δύο ταξινομήσεων εμφανίζονται στην εικόνα 1. Από πολλούς συμπεράνθηκε ότι η χρήση της τροποπιημένης οδηγίας της GOLD  (2011) απολήγει σε διαφορετική ταξινόμηση

 

 

 

 

 Όπως είναι γνωστό, οι ασθενείς με ΧΑΠ τελούν υπό αυξημένο κίνδυνο συνοσηροτήτων (), με διακεκριμένο παθογενετικό υπόστρωμα, τη συστηματική φλεγμονή, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις (ισχαιμική καρδιοπάθεια (), υπέρταση, αρρυθμίες (), καρδιακή ανεπάρκεια) η αθηρωμάτωση (►, ), παθήσεις των οστών (οστεοπόρωση, , και οστεοπενία), η αναιμία (, &), η απώλεια μυϊκής μάζας (►, ), μεταβολικά νοσήματα (όπως σακχαρώδης διαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο () και παχυσαρκία, ►, ATS), τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, η μείωση του επιπέδου συνειδήσεως, η κατάθλιψη (►, ), η ευερεθιστότητα, η καχεξία, η αναιμία (), διαταραχές των λειτουργικών εφεδρειών των νεφρών () κ.ά (). Στη μελέτη ECLIPSE δείχτηκε ότι οι συνοσηρότητες είναι σημαντικά συχνότερες μεταξύ των ασθενών με ΧΑΠ, παρά στους καπνιστές ή μη καπνιστές (). Στους κοινούς προκλητικούς παράγοντες ΧΑΠ ή ισχαιμικής καρδιοπάθειας  συγκαταλέγονται το κάπνισμα, η παρωχημένη ηλικία και η περιβαλλοντική ρύπανση (). Η μεγάλη συχνότητα της συνυπάρξεως όλων αυτών των παθολογικών με τη ΧΑΠ είναι ανεξάρτητη των κοινών αιτιολογικών τους. Στις πιθανές κοινές παθογενετικές οδούς συμπεριλαμβάνονται πολύπλοκες συσχετίσεις μεταξύ μιας χρόνιας, χαμηλού βαθμού, συστηματικής φλεγμονής και οξειδωτικού stress και κοινωνών προδιαθεσικών παραγόντων, όπως η ηλικίωση, το κάπνισμα, η καθιστική ζωή, το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και η περιβαλλοντική ρύπανση. 

Αν και η μείωση της πνευμονικής λειτουργίας (μείωση του FEV1%προβλ) είναι κύριος παράγοντας κινδύνου για την επιβίωση των ασθενών με ΧΑΠ, άλλοι δείκτες, όπως ο ΒΜΙ, η ανοχή στην άσκηση και οι συνοσηρότητες αποτελούν κρίσιμους προγνωστικούς δείκτες, καθώς  η πλειονότητα των ασθενών με ΧΑΠ καταλήγουν από μη πνευμονικές διαταραχές, ιδίως, από καρδιαγγειακές παθήσεις ή πνευμονικό καρκίνο (). Η πνευμονική υπέρταση αναπτύσσεται στα όψιμα στάδια της ΧΑΠ, συνδέεται με σοβαρή υποξαιμία και αποτελεί μείζονα καρδιαγγειακή εππιπλοκή της ΧΑΠ, καθώς οδηγεί σε δεξιά καρδιακή υπερτροφία και πνευμονική καρδία κι έχει πτωχή πρόγνωση (). Πρόσφατα έχει αναγνωρισθεί ότι αύξηση της σχέσεως της διαμέτρου της πνευμονικής αρτηρίας, προς το μέγεθος της αορτής, (PA:A>1) παριστά ανεξάρτητο παράγοντα παροξύσνεως ΧΑΠ ().  

 PA:A>1 ως ανεξάρτητος δείκτης παροξύνσεως ΧΑΠ ().

Έχει επισημανθεί ότι σχεδόν στο 50% των ασθενών με ΧΑΠ, ηλικίας άνω των 65 ετών, αναγνωρίζονται τουλάχιστον 3 επιπλέον παθολογικές καταστάσεις, από τις προαναφερόμενες, για την αντιμετώπιση των οποίων δαπανάται πάνω από το 50% των πόρων που διατίθενται για την περίθαλψη της ΧΑΠ (). Η κατά 10% μείωση του FEV1 συνεπάγεται αύξηση καρδιαγγειακών συμβάντων κατά 28% ( ), ανεξάρτητα ηλικίας, φύλου και καπνιστικής συνήθειας. Στους πιθανούς μηχανισμούς, μέσω των οποίων αυξάνεται ο κίνδυνος καρδιαγγειακών επιπλοκών επί ΧΑΠ συγκαταλέγονται η συστηματική φλεγμονή, το αυξημένο οξειδωτικό stress, οι νευροχυμικές διαταραχές, και η τάση θρομβώσεων (), που προκαλούν ακαμψία των αρτηριών και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (), ιδίως στους ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ. Οι ασθενείς με ΧΑΠ εκτίθενται σε κατά 1.76 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν αρρυθμία (), 1.61 μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν στηθάγχη ή έμφραγμα και 3.84 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια.  Αναγνωρίσθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ μειώσεως της πνευμονικής λειτουργίας και των ισχαιμικών ΑΕΕ μεταξύ ατόμων που δεν υπήρξαν καπνιστές (). Έχει, επίσης, αναγνωρισθεί ότι η αύξηση της πιέσεως της πνευμονικής αρτηρίας, και η μείωση της πνευμονικής λειτουργίας, συνοδεύονται με αύξηση των συγκεντρώσεων της CRP και του TNF-a στον ορό, γεγονός που ενισχύει την πιθανότητα ενός παθογενετικού ρόλου μιας χαμηλού βαθμού συστηματικής χρόνιας φλεγμονής στην παθογένεια της πνευμονικής υπερτάσεως επί ΧΑΠ ().

Οι καρδιαγγειακές παθήσεις εισφέρουν σημαντικά στη νοσηρότητα και θνητότητα της ΧΑΠ και στην ένταση και συχνότητα των παροξύνσεων που διαμορφώνουν τους αντίστοιχους φαινότυπους. Περισσότεροι ασθενείς με ΧΑΠ (25%, στη μελέτη Lung Health Study και 27% στη TORCH) καταλήγουν από καρδιακή ανεπάρκεια ή πνευμονικό καρκίνο, παρά αναπνευστική ανεπάρκεια , ενώ μετααξύ ασθενών με ήπια/μέση ΧΑΠ, 3 φορές περισσότεροι ασθενείς εισάγονται για καρδιαγγειακά, παρά για πνευμονικά νοσήματα.

Προοδευτικά διαμορφώνεται η ΧΑΠ, ως νοσογραφικό πρότυπο που αφορά ολόκληρο τον οργανισμό. Στην περίπτωση των καρδιαγγειακών παθήσεων κατανοείταιη συστηματική φλεγμονή, το οξειδωτικό stress και η υποξία, ως κοινό παθογενετικό υπόστρωμα, της αθηροσκληρώσεως, όπως προκύπτει με αναφορά στις μελέτες, που στις οποίες ερευνάται η τροποποίηση τους κινδύνου καρδιαγγειακών προσβολών, λόγω θεραπευτικών παρεμβάσεων για τη ΧΑΠ. Οι μελέτες αυτές καταχωρούνται στον επόμενο πίνακα.

μελέτες συνοσηρότητας ΧΑΠ και καρδιαγγειακών παθήσεων
  Hole, Renfrew Ebi-Kryston, Whitehall Study Schunneman Buffalo Study, US Persson Sweden
μέγεθος δείγματος 15411 17717 1195 1492
παρακολούθηση 15 έτη 10 έτη 28  έτη             12 έτη             
μέση ηλικία 15 10 29 12
πνευμονική λειτουργία FEV1 73-113%  FEV1<65%       FEV1 80%-114% PEFR 123-545 l/min
σχέση αύξηση του σχετικού κινδύνου κατά 1.56 η χρόνια απόχρεμψη συνδέεται με αύξηση της θνητότητας από καρδιαγγειακά, αλλά όχι μετά διόρθωση ως προς FEV1  αύξηση του σχετικού κινδύνου κατά 2.11 αντιστρόφως ανάλογη με τον κίνδυνμο θανάτου από έμφραγμα
διόρθωση ως προς ηλικία, κάπνισμα, χοληστερόλη ορού, BMI, κοινωνική τάξη ηλίκία, κάπνισμα, βαθμός επάγγελμα, αρτηριακή πίεση, αντιϋπερτασικά, χοληστερόλη,  διαβήτης, HΚΓ. Ηλικία, κάπνισμα, BP, BMI, μορφωτικό επίπεδο, ιστορικό ισχαιμίας Ηλικία, ύψος, BMI, λόγος μέσης/ισχίο, δυσμορφία θώρακος, πνευμονοπάθεια, κάπνισμα,  επιεπδα λιπιδίων, ΒΡ, διαβήτης, φυσική δραστηριότητα

 Η αναιμία είναι ανεξάρτητος παράγων μειώσεως της πνευμονικής λειτουργίας  () και της θνητότητας της ΧΑΠ. Η αναιμία συνυπάρχει σε ποσοστό μεγαλύτερο απ΄ό,τι πιστευόταν, μεταξύ 5% και 33%. Ενδείξεις συνηγορούν στην πεποίθηση ότι η συστηματική φλεγμονή, ως κοινό χαρακτηριστικό επί ΧΑΠ, μπορεί να διαδραματίζει κοινό παθογενετικό ρόλο, αν και η αναιμία επί ΧΑΠ είναι πολυπαραγοντικής αιτιολογίας, καθώς εισφέρουν η νεφρική ανεπάρκεια, η μείωση των συγκεντρώσεων ανδρογόνων, η έλλειψη σιδήρου, η θεραπεία με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου και οι παροξύνσεις. Χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης και χαμηλή τιμή αιματοκρίτου συνδέονται με δυσμενή κλινική και λειτουργική εξέλιξη επί ΧΑΠ, καθώς και με αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα, αλλά η διόρθωσή της δεν φαίνεται ότι βελτιώνει την πρόγνωση των ασθενών με ΧΑΠ ().

 Έχει δειχθεί ότι η ελεύθερη λίπους μάζα του σώματος μειώνεται σημαντικά, επί ΧΑΠ (). Η καχεξία, ως υπερβολική μείωση του σωματικού βάρους και μείωση της μυϊκής μάζας, αναγνωρίζεται σε ποσοστό 10-15% των ασθενών με ήπια ή μέση ΧΑΠ και σε ποσοστό πάνω από 50% σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ. Συσχετίζεται με αναστρέψιμη (), αλλά σημαντική έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας και αύξηση της θνητότητας (). Ενοχοποιείται μείωση των συγκεντρώσεων τεστοστερόνης (►), αύξηση των προφλεγμονωδών κυτοκινών και της συνθέσεως κατεχολαμινών (). Στους ασθενείς με ΧΑΠ, έχει αναγνωρισθεί μείωση της οξειδάσης του κυτοχρώματος C και, επομένως, μείωση της παραγόμενης οξειδωτικής ενέργειας, της δραστηριότητας της σουκινικής δεϋδρογενάσης (), αυξημένο οξειδωτικό stress και γαλακτική οξέωση, αυξημένη απόπτωση () και φλεγμονώδεις αλλοιώσεις των μυϊκών κυττάρων, αλλά και απώλεια μυϊκής μάζας, ιδίως, του μηρού και των άνω άκρων, ιδίως των ινών τύπου Ι και ιδίως σε ασθενείς με χαμηλό ΒMI. Οι διαταραχές αυτές, όλες απότοκες συστηματικής φλεγμονής (►, ), συνεπάγονται απώλεια βάρους,  μυϊκή δυσλειτουργία, ελάττωση της ανοχής στην άσκηση, κόπωση και δύσπνοια (), ακόμη και σε ασθενείς με συγκρίσιμη απώλεια πνευμονικής λειτουργίας. Η χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, η κακή διατροφή και ορμονικές διαταραχές επιδεινώνουν τα προαναφερόμενα (). Η δυσλειτουργία των περιφερικών μυών είναι κοινό εύρημα στους ασθενείς με ΧΑΠ, αν και η δομική προσαρμογή και λειτουργική διαταραχή φαίνεται να διαφέρει στους μύες των άνω (κοπούνται ευχερέστερα)0, συγκριτικά με εκείνους των κάτω λοβών ().

  Η ΧΑΠ συνοδεύεται με διαταραχές του μεταβολισμού των οστών και οι ασθενείς είναι επιρρεπείς στα κατάγματα, ιδίως, των σπονδύλων (). Η επίπτωση της οστεπορώσεως αυξάνεται κατά 1.9 φορές, σε ασθενείς με ήπια/μέτρια ΧΑΠ και κατά 2.4 φορές σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, συγκριτικά με εκείνους χωρίς απόφραξη αεραγωγών (). Στον υποκείμενο παθογενετικό μηχανισμό εμπλέκεται το κάπνισμα, η ανεπάρκεια βιταμίνης D, ο χαμηλός ΒΜΙ, ο υπογαναδισμός, ο καθιστικός τρόπος ζωής και συστηματική χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών(). Ως προς το τελευταίο, εμείς, πρόσφατα, δείξαμε ότι η συστηματική χρήση συνήθων δόσεων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, όχι μόνο δεν έχουν οστεοπορωτική συνέπεια, αλλά, αντίθετα, επιβραδύνουν την ετήσια απώλεια οστικής μάζας, γεγονός που  ενισχύει την κοινή φλεγμονώδη καταγωγή της ΧΑΠ και των εξωπνευμονικών της εκδηλώσεων, όπως η οστεοπόρωση ().

Ο πνευμονικός καρκίνος προσβάλλει 4 φορές περισσότερα άτομα με ΧΑΠ (16 /1000/έτος) συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό (1-1.5/1000/έτος) ή τους καπνιστές με φυσιολογική πνευμονική λειτουργία (►, ►,). Ο συχνότερος ιστολογικός τύοος είναι το εκ πλακωδών επιθηλίων(44%). Στους προδιαθεσικούς απράγοντες συγκαταλέγονται ή λιγότερο σοβαρή ΧΑΠ, σταδίου Ι και ΙΙ (), η μεγαλύτερη ηλικία, ο χαμηλότερος ΒΜΙ και η DLCO<80% προβλ. ().

 

σχέση FEV1% προβλ. με το βαθμό καταθλίψεως (GDS, geriatric depresion scale) διορθωμένης ως προς το βαθμό της συστηματικής φλεγμονής ().

Η κατάθλιψη αποτελεί σύνηθες συνοδό εύρημα επί καπνιστών με ΧΑΠ, ιδίως γυναίκες με σοβαρή ΧΑΠ  παρ΄ό,τι επί καπνιστών χωρίς μείωση των σπιρομετρικών τυς τιμών ή επί μη καπνιστών ().  Σε μια πρόσφατη μελέτη αναγνωρίστηκε, για πρώτη φορά, συσχέτιση μεταξύ της εκπτώσεως της πνευμονικής λειτουργίας σε ηλικιωμένους ασθενείς και του βαθμού καταθλίψεως. Η σχέση μεσολαβείται, τουλάχιστον εν μέρει, από προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (►, 2013).  

μεταβολικό σύνδρομο επί ασθενών με ΧΑΠ

 Το μεταβολικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από κοιλιακή παχυσαρκία, αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία, αυξημένη αρτηριακή πίεση, ανθεκτικό στην ινσουλίνη διαβήτη, και προθρομβωτική και φλεγμονώδη κατάσταση, που προδιαθέτει σε καρδιαγγειακές διαταραχές. Αποτελεί συχνό συνοδό της ΧΑΠ (). Ειδικότερα, η παχυσαρκία (με ή χωρίς μεταβολικό σύνδρομο) και η καχεξία παριστούν δύο πόλους στο ευρύ φάσμα των μεταβολικών διαταραχών, που μπορεί να σχετίζονται με τη συστηματική φλεγμονή, επί ΧΑΠ. Από τη μια, το σύνδρομο συστηματικής φλεγμονής, πιθανόν, αντανακλά τις φλεγμονώδεις διεργασίες στο τραχειοβρογχικό δένδρο ή/και το παρέγχυμα, καθώς είναι αποτέλεσμα διαπιδύσεως μεσολαβητών της φλεγμονής από τους πνεύμονες στο αίμα, ενώ από την άλλη, η, στην παχυσαρκία οφειλόμενη, υποξία απολήγει σε τοπικές αναπτύξεις φλεγμονωδών διεργασιών μέσα στον ίδιο τον λιπώδη ιστό, με αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων των κυκλοφορούντων μεσολαβητών, μέσω διαπιδύσεως από τον λιπώδη ιστό στη συστηματική κυκλοφορία και, κατ΄επέκταση στους πνεύμονες. Είναι γνωστό ότι οι βιοδείκτες, όπως η CRP, ο TNF-α, οι ιντερλευκίνες και το ινοδωγόνο παράγονται στο ήπαρ και, επομένως, η σχέση τους με τη ΧΑΠ και τη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας παραμένει αδιευκρίνιστη (, ).  Τις αμφοβολίες ενισχύουν οι ενδεικτικά καταχωρούμενες προηγούμενες δύο αναφορές. Σύμφωνα με την πρώτη, η διακοπή του καπνίσματος (ως αίτιο χρόνιας τοπικής φλεγμονής) δεν απολήγει σε υποχώρηση των συγκεντρώσεων των κυτοκινών () στους αςεραγωγούς και τηννκυκλοφορία, υποδηλώνοντας, συστηματική προέλευση, ενώ, σύμφωνα με τη δεύτερη, η τοπική και όχι η συστηματική φλεγμονή συνδεόταν με τις διακυμάνσεις της πνευμονικής λειτουργίας. Το κρίσιμης σημασίας αυτό ζήτημα δεν μπορεί να επιλυθεί, παρά μόνο με προσεκτικά σχεδιασμένες κλινικές μελέτες παρατηρήσεως, όπως την επισήμανση ειδικών για τους πνεύμονες πρωτεϊνών (πνευμοπρωτεΐνες), των οποίων η ανίχνευση στο περιφερικό αίμα καθορίζεται από την ικανότητα διαπίδύσεώς τους, διαπερνώντας την κυψελιδοτριχοειδική μεμβράνη, ή, πρωτεϊνών επισημασμένης προελεύσεως από τον λιπώδη ή οργανικό ιστό, σε συνδυασμό με αρτηριοφλεβώδεις διαφορές των συγκεντρώσεών τους.  

  Η συνεισφορά της διαπιδύσεως και του λιπώδους ιστού στην συστηματική φλεγμονή, ανάλογα με τη βαρύτητα της ΧΑΠ ().

Όλες οι προαναφερόμενες παθήσεις, συνοδευτικές της ηλικιώσεως, έχουν ως κοινό παθογενετικό υπόστρωμα τη χαμηλής δραστηριότητας χρόνια συστηματική φλεγμονή, με χαρακτηριστικά παρόμοια εκείνης που περιγράφεται στην παθογένεια της ΧΑΠ ().

παθογένεια

  Η παθογένεια της ΧΑΠ έχει από πολλού κατανοηθεί, όπως έχει κατανοηθεί ο κρίσιμος ρόλος των CD8+ λεμφοκυττάρων, των μακροφάγων και των ουδετεροφόιλων, καθώς επίσης και μεγάλος αριθμός κυτοκινών και πρωτεϊνασών, όχι μόνο στις φλεγμονώδεις διαντιδράσεις και την ανοσία, αλλά, επίσης, και στις απαντήσεις στα στρεσσογόνα ερεθίσματα. Οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις εισφέρουν στην ιστική αναδιαμόρφωση, επί ΧΑΠ, και ευθύνονται για  μη αναστρέψιμη μείωση της εκπνευσιτκής ροής και τις εξωπμνευμονικές εκδηλώσεις της παθήσεως, όπως περιράφηκαν προηγουμένως. 

 

Ο ρυθμός υπερβάσεως του προφλεγμονώδους ορίου, πέρα από το οποίο εγκαθίστανται κλινικά εμφανείς παθολογικές εκτροπές, εξαρτάται από την γενετικής αρχής προσαρμοστική ικανότητα κάθε ατόμου να αντιμετωπίζει στρεσσογόνους παράγοντες (). Κατά την "πλειοτροπική θεωρία της ηλικιώσεως", οι ωφέλιμες επιδράσεις της φλεγμονής, στην άμυνα και αποκατάσταση των βλαβών κατά την ανήλικη, ενήλικη φάση της ζωής, μετατρέπεται σε βλαπτική κατά το γήρας. Πράγματι, αναγνωρίζονται αντιστρόφως ανάλογες αυξήσεις των συγκεντρώσεων κυκλοφορούντων κυτοκινών φλεγμονής (, ) και πρωτεϊνών οξείας φάσεως, με τη μείωση του FEV1, τόσο σε ασθενείς υπό σταθεροποιημένη ΧΑΠ, όσο και σε ασθενείς με παρόξυνση (). Σε αυτές περιλαμβάνονται η CRP (,), ο ογκονεκρωτικός παράγων (TNF-a)(), η ιντερλευκίνη-6 (IL-6) (), IL-8 (), IL-10 () και IL-18 (,), ενώ πρόσφατα προστέθηκε το αμυλοειδές Α ορού (). Οι παεάγοντες αυτοί, μάλιστα, υπερεκφράζονται τοσο στον βρογηχικό, όσο και στον παρεγχυματικό ιστό, γεγονός που αναδεικνύει μια ανά ιστό.κύτταρο ειδικότητα.

. Αυξημένες, επίσης, ευρίσκονται οι συγκεντρώσεις των διαλυτών υποδοχέων, όπως του sTNF-aR 55 και 75 (). Γενικά, είναι γνωστό, ότι οι πολυλειτουργικές κυτοκίνες, όπως ο TNF-a και η IL-6 συνδέονται με τη νοσηρότητα και θνητότητα στους ηλικιωμένους. Έχει, μάλιστα, γνωστεί ότι η συστημική προφλεγμονώδης κατάσταση δεν αντιρροπείται από αναβάθμιση των αντιφλεγμονωδών πρωτεϊνών (), ότι οι αυξήσεις των κυκλοφορούντων μεσολαβητών της φλεγμονής επί ΧΑΠ εμφανίζουν επαναληπτικότητα (), ότι οι κυκλοφορούντες βιοδείκτες φλεγμονής αυξάνονται, περαιτέρω, αμέσως πριν και κατά τη διάρκεια των παροξύνσεων (►, ), ενώ η υποχώρησή τους μετά την κατάλληλη αντιμετώπιση της παροξύνσεως, καθυστερεί σημαντικά, συγκριτικά, π.χ., με την υποχώρηση που παρατηρείται σε άλλες λοιμώξεις, όπως η πνευμονία ().   

 Η διαχεόμενη χαμηλής εντάσεως φλεγμονή διασυνδέει την ΧΑΠ με τις συνοσηρότητές της, όλες φλεγμονώδους προελεύσεως (), καθώς η πορεία της φλεγμονής είναι αποτέλεσμα ισορροπίας μεταξύ των προ- και αντι-φλεγμονωδών παραγόντων. Η "χαμηλής εντάσεως συστηματική φλεγμονή" ορίζεται ως 2πλάσια-4πλάσια αύξηση των κυκλοφορύντων προ- και αντι-φλεγμονωδών κυτοκινών και των ανταγωνιστών τους, πρωτεΐνες οξείας φάσεως και μέτριες αυξήσεις των  ουδετεροφίλων και των κυττάρων -φυσικών φονέων ().  Αναγνωρίζεται ο κρίσιμος ρόλος που διαδραματίζει η ανάλογα με την πάροδο της ηλικίας αύξηση των συγκεντρώσεων του TNF-a στην παθογένεια της ΧΑΠ, της αθηροσκληρώσεως, του τύπου 2 σακχαρώδους διαβήτου και άλλων παθήσεων και η καταβολική του δράση, που συνεπάγεται αδυναμία και εξάντληση και αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου νοσηρότητας και θνητότητας, μεταξύ των ηλικιωμένων. Ταυτόχρονα, οι αυξημένες συγκεντρώσεις αίματος της IL-6, φαίνεται ότι, επάγουν τις θρομβοεμβολικές παθήσεις και είναι ισχυρός προκλητικός παράγοντας αδυναμίας/εξαντλήσεως στους ηλικιωμένους, μέσω της δράσεώς της να προκαλεί αύξηση της παραγωγής ΤNF-a ().   η θεωρία της διαχύσεως προφλεγμονωδών παραγόντων, όπως ο διαλυτός υποδοχέας TNF-a (sTNF-R) και η IL-8 δεν συσχετίζονται στο πλάσμα και τα πτύλεα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η θεωρία της "διαχύσεως" δεν είναι επαρακής για την ερμηνεία της ΧΑΠ ως συστηματικής φλεγμονής (). 

Η συστηματική φλεγμονή αποτελεί αναγκαίο υπόστρωμα της παθογένειας της ΧΑΠ και διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη διαμόρφωση της επιτπωσεως των παροξύνσεων, των καρδιαγγειακών επιπλοκών επί ΧΑΠ () χαμηλού βαθμού χρόνια συστηματική φλεγμονή διαπιστώνεται σε κάθε περίπτωση, ακόμη και ήπιας ΧΑΠ και αποτελεί δείκτη αυξημένου κινδύνου καρδιακών επεισοδίων ().

Οι μεταβολές αυτές, είναι συνήθεις στην ηλικίωση, και αναγνωρίζονται στους ασθενείς με ΧΑΠ. Στους υποκείμενους μηχανισμούς εμπλέκονται ποικιλία περιβαλλοντικών, όπως το κάπνισμα και οι λοιμώξεις ή γενετικών, όπως η παχυσσρκία και η λειτουργική έκπτωση των φυλετικών ορμονών, παραγόντων. Χρόνιες παθήσεις που συνήθως συνοδεύουν την ηλικίωση ευθύνονται για την επίταση του φαινομένου αυτού.   

Εναλλακτικά, σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, της ανοσογηράνσεως, οι παραπάνω αναφερόμενες ως συνοσηρότητες της ΧΑΠ παθήσεις, μπορεί, διατηρώντας διάχυτη συστηματική φλεγμονή, στα πλαίσια της οποίας απελευθερώνονται μεσολαβητές και ενεργοποιούνται μεταναστευτικά κύτταρα της φλεγμονής, να εμπλέκονται στην παθογένεια της ΧΑΠ, επί μη καπνιστών ή μη εκτεθειμένων σε άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες.

 

 συστηματική φλεγμονή και παρόξυνση ΧΑΠ

 Οι παροξύνσεις επί ΧΑΠ οφείλονται είτε σε λοιμώξεις και επακόλουθη φλεγμονή, από μικρόβια, ιούς ή και τα δύο, ή σε επεισόδια ατμοσφαιρικής ρυπάνσεως, ή σε καρδιακή ανεπάρκεια, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, πτωχή ποιότητα ζωής, λόγω παθολογικών καταστάσεων, ενώ σημαντικό ρόλο διαδραματίζει το ιστορικό παροξύνσεων. Πρόκειται για οξέα επεισόδια αιφνίδιας επιδεινώσεως των αναπνευστικών συμπτωμάτων του ασθενούς, ιδίως της δύσπνοιας, που επιβάλλουν θεραπευτικές τροποποίησεις ή εισαγωγή στο Νοσοκομείο. Θεωρούνται αναπνευστικές παθήσεις, με αναφορά στην αναπνευστική φύση των συμπτωμάτων και της εμπλοκής του τραχειοβρογχικού δένδρου και του πνευμονικού παρεγχύματος. Προκαλούν την ανάπτυξη πρόσθετης επί της χρόνιας φλεγμονής που χαρακτηρίζει τη ΧΑΠ και εκφράζονται με  πρόσθετα οξέα συμπτώματα ή επιδείνωση υπαρχόντων (π.χ.,ποιοτική ή ποσοστική μεταβολή της αποχρέμψεως). Εν τούτοις, η πρόσθετη φλέγμονή αποτελεί μέρος της συστηματικής φλεγμονής, που μπορεί να επιδεινώσει ή να προκαλέσει πρόσθετα συμπτώματα, μέσω της απορυθμίσεως συντρέχουσας χρόνιας  παθολογίας (π.χ., οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, θρόμβοεμβολική νόσος κλπ), που σχεδόν χωρίς εξαιρέσεις συνοδεύουν την ΧΑΠ. Οι συντρέχουσες παθολογίες όχι μόνο "ερείδονται" στο κοινό υπόστρωμα της συστηματικής φλεγμονής, και των επιδράσεων της στο σύστημα στόχος (π.χ., πνεύμονες, μυοκάσρδιο, αγγεία, λιπώδης ιστός κλπ), εκδηλώνονται και με παρόμοια συμπτώματα, όπως η εξάντληση και η δύσπνοια. Για το λόγο αυτό, η διάγνωση μιας παροξύνσεως μπορεί να αποδειχθεί ιδιαίτερα δυσχερής, καθώς, εκφραζόμενη με αναπνευστικά ή κοινά συμπτώματα μπορεί να αφορά παρόξυνση μιας ή περισσοτέρων συνοσηροτήτων, χωρίς κατ΄ανάγκη συμμετοχή του αναπνευστικού.   

Έχει, πρόσφατα, αναγνωρισθεί ότι η αύξηση των συγκεντρώσεων βιοδεικτών συστηματικής φλεγμονής, όπως η CRP, το ινωδογόνο και ο αριθμός των λευκοκυττάρων, αποτελούν δείκτες επικείμενης παροξύνσεως (►, ), Ακόμη και σε εκείνους τους ασθενε΄λις με ήπια ΧΑΠ ή σε εκείνους, χωρίς προηγούμενες παροξύνσεις.

αλλά η πνευμονική ή εξωπνευμονική προέλευση των παραγόντων αυτών απετέλεσε για πολλά χρόνια αντικείμενο αντιπαραθέσεων. Η αύξηση της διαπερατότητας των πνευμονικών τριχοειδών, που επάγεται από το κάπνισμα() ή την ΧΑΠ, η κάτω από προϋποθέσεις διαρροή επιφανειοδραστικής ουσίας δια των πνευμονικών τριχοειδών στη συστηματική κυκλοφορία () και η διαπίδυση πνευμονικής IL-6  () εμθαρρύνουν την υπόθεση της διασποράς αυτοχθόνων πρωτεϊνών φλεγμονής από τους πνεύμονες προς την περιφέρεια.

 Η επίδραση της παροξύσνεως στο διαχρονικό ρυθμό μειώσεως του FEV1 αποτελεί αντικείμενο προβληματισμού επί δεκαετίες (). Παρ΄όλο ότι έχει διασαφηνισθεί ότι περισσότερες παροξύσνεις καταγράφονται με την εξέλιξη της παθήσεως, η συχνότητά τους ποικίλει ευρέως, μεταξύ ασθενών συγκρίσιμου βαθμούς βαρύτητας. Έτσι, παραμένει αδιευκρίνιστο εάν η παρόξυνση αποτελέι αίτιο μειώσεως του FEV1, ή αν είναι απλά εκδήλωση σοβαρότερης παθήσεως ().

 Έχει αναγνωριστεί σημαντική αντίστροφη σχέση μεταξύ PaO2 και κυκλοφορύντων συγκεντρώσεων TNF-α και staff-R, επί ΧΑΠ ().

 Αλλά και η αντίθετη φορά μπορεί, επίσης, να συμβεί, ιδίως από το ήπαρ και τον λιπώδη ιστό, ερμηνεύοντας, σε ικανό βαθμό, την επίτπωση της ΧΑΠ σε μη καπνιστέςς με συστηματικές παθήσεις. Είναι γνωστό ότι το σπλαγχικό λίπος και η πυλαία φλέβα παριστούν σημαντικές εστίες παραγωγής IL-6 και σχετίζονται ισχυρά με τα επίπεδα της αρτηριακής CRP (). Ο βαθμός, στον οποίον εξωπνευμονικές εστίες φλεγμονής μπορεί να προκαλέσουν πνευμονική μετανάστευση μεσολαβητών ή και ενεργοποιημένων κυττάρων φλεγμονής, για την πρόκληση χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων στους πνεύμονες παραμένει ανοικτό προς συζήτηση.   

 Αναγνωρίζονται τουλάχιστον τρεις παράγοντες που διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στο σύνδρομο συστηματικής φλεγμονής: Η βαρύτητα της πνευμονικής διαταραχής, ο βαθμός της προκαλούμενης από την παχυσαρκία υποξίας, και η βαρύτητα της συστηματικής υποξίας, που οφείλεται στην έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας. 

 Πιστευόταν ότι οι ασθενείς με ΧΑΠ είναι, γενικά, λιποβαρείς, λόγω της καχεξίας, μάλλον, παρά παχύσαρκοι. Και οι δύο σωμαστοτυπικές μεταβολές, εν τούτοις, οφείλονται στις δράσεις παραγόντων της φλεμονής επί ΧΑΠ (). Επί ήπιας προς μέσης βαρύτητας ΧΑΠ αναγνωρίζεται ότι η σχέση ΒΜΙ με την επιβίωση ακολουθεί πορεία σχήματος "U", καθώς ο ελάχιστος κίνδυνος αναφαίνεται στους ορθοβαρείς, ενώ στη βαρειά ΧΑΠ, η θνητότητα βαίνει μειούμενη με την αύξηση του ΒΜΙ (δοκιμασία τάσεως, p<0.001, ). Ο κίνδυνος θανάτου (rr=7.11) ήταν ισχυρότερος επί λιποβαρών έναντι υπέρβαρων ασθενών με βαρειά ΧΑΠ ([95% CI: 2.97 to 17.05]) (). Από την προαναφερόμενη μελέτη διαπιστώνεται ότι η πιθανότητα θανα΄του σχετίζοεται με τον ΒΜΙ και η σχέση αυτή καθίσταται πολύ ισχυρή, με την εξέλιξη της βαρύττηας της παθήσεως.

Τελευταία διευκρινίζεται ότι σχεδόν τα 2/3 των ασθενών με ΧΑΠ είναι παχύσαρκοι και ότι η παχυσαρκία οφείλεται, επίσης, στη συστηματική φλεγμονή (), τις λειτουργικές μεταβολές του λιπώδους ιστού, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης ικανότητας αποθηκεύσεως λιπιδίων, της μειώσεως της οξειδωτικιής ικανότητας, των μεταβολών στις κωδικεύσεις και εκκρίσεις προφλεγμονωδών λιποκινών, επαγόμενες από την υποξία και τη διήθηση με μακρορφάγα του λιπώδους ιστού. Οι μεταβολές αυτές συναντώνται όχι μόνο στους παχυσράκους, αλλά και επί ατόμων με "κρυφή" μείωση ελεύθερης λίπους μάζας. Παρ΄όλο ότι η έκταση στην οποία η παραγωγή του λιπωδους ιστού και κυτοκινών φλεγμονής εισφέρουν στη επίταση του χρόνιου συνδρόμου συστηματικής φλεγμονής επί ΧΑΠ, δεν έχει, ακόμη, εκτιμηθεί, η σχέση μεταξύ της λειτουργικής διαταραχής του λιπώδους ιστού, της ΧΑΠ και της συστηματικής φλεγμονής διαφωτίζουν περαιτέρω την παθογένεια και παρέχουν κλείδες θεραπευτικής αναστροφής της συστηματικής παθολογίας των εκτροπών αυτών (). 

 Ο λιπώδης ιστός ασκεί ισχυρή ενδοκρινική και μεταβολική λειτουργία (), καθώς τα λιποκύτταρα, τα μακροφάγα και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, που εμπεριέχει, συνθέτουν και απελευθερώνουν μεγάλο αριθμό βιοδραστικών ουσιών, τις "λιποκίνες, adipokines", οι οποίες ασκούν τοπική (αυτοκρινή ή παρακρινή) και συστηματική (ενδοκρινική) δραστηριότητα (). Μεταξύ αυτών, κυτοκίνες, αυξητικοί παράγοντες, λιπονεκτίνες, ρεσιστίνη, αντιποσίνη, λεπτίνη, πρωτεΐνη διεγείρουσα την ακετυλίωση, αναστολέα του πλασμινογόνου-1 λιποπρωτεΐνες, λιπάση, και συστατικά του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης, οι οποίες εμπλέκονται σε πληθώρα διεργασιών, όπως ο απαντήσεις οξείας φάσεως, η φλεγμονή, η ανοσία, η ευαισθησία στην ινσουλίνη, η αγγειογένεση, ο έλεγχος της αρτηριακής πιέσεως, ο μεταβολισμός των λιπιδίων και η ομοιστασία (). Ο βαθμός διαπιδύσεως των βιοδραστικών ουσιών εξαρτάται από την εντόπιση του λίπους και το είδος του βιοδραστικού παράγοντος. Π.χ., ενώ ο TNF-a φαίνεται ότι δεν μεταναστεύει από την εστία στην οποία παράγεται, η IL-6 διαχέεται ευχερώς, και αποκτά, έτσι, την ικανότητα να ενεργοποιεί φλεγμονώδεις αντιδράσεις σε απομακρυσμένες εντοπίσεις (). Η εμπλοκή παραγώγων των λιποκυττάρων εμπλέκονται στις μεταβολικές και καρδιαγγειακές διαταραχές που συνοδεύουν την παχυσαρκία κια δεν αποτελούν αδρανείς θέσεις αποθηκεύσεως λίπους.