Πανβρογχιολίτις διάχυτη

περιεχόμενα
βρογχιολίτιδες
περίληψη
εισαγωγή
επιδημιολογία
Παθολογοανατομικά ευρήματα
Παθογένεια
Κλινικά χαρακτηριστικά
Ακτινολογικά ευρήματα
Λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής
Θεραπεία με μακρολίδια και έκβαση
Κατευθυντηρίες οδηγίες
Συμπεράσματα

περίληψη

·Η πανβρογχιολίτιδα είναι μια φλεγμονώδης πάθηση των αναπνευστικών βρογχιολίων, με συμπτώματα  χρόνιου παραγωγικού βήχα, κολπίτιδας και αναπνεσυτική δυσχέρεια.
Οι λοιμώξεις των αεραγωγών θεωρούνται οι κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας στην παθολογική εκτροπή, και μπορεί να αποτελούν τη βάση των φλεγμονωδών εξελίξεων.
·Από την ακτινογραφία θώρακος αναγνωρίζονται διάχυτα οζώδη διηθήματα και στην  HRCT περιγράφονται κεντρολοβιδιακά μικρά οζίδια, με προσεκβολές.
·Από τον λειτουργικό έλεγχο αναπνοής, ΛΕΑ, συνήθως διακρίνεται μη αναστρέψιμη απόφραξη των αεραγωγών.
·Θεραπευτικά, χορηγούνται χαμηλής δόσεως μακρολίδια, για μακροπερίοδες χορηγήσεις έχουν αποδείξει μια ιδια΄τιερα ευνοϊκή επίδραση στην έκβαση της παθήσεως, καθώς μείωσαν την 10ετή επιβίωση από 18% σε >90%.
·Ο μηχανισμός δράσεως των μακρολιδίων έγκειται στο γεγονός της μειώσεως της παραγωγής παθολογικής συστάσεως τραχειοβρογχικών εκκρίσεων, μείωση των λεμφοκυττάρων, και μεταβολές στηην ισορροπία των κυτοκινών.
            Η θεραπεία με μακρολίδια έχει αποδώσεις σχεδόν στην ίαση της σοβαρής παθήσεως.
Εισαγωγή

·Η διάχυτη πανβρογχιολίτιδα αρχικά εντοπίσθηκε σε 82 περιπτώσεις από τον καθηγητή Homma, τo 1983, επί ασθενών με χρόνιο παραγωγικό βήχα, δύσπνοια, χρόνια ρινοκολπίτιδα. Χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών, και αμφοτερόπλευρη διάχυτη μικροοζιδιακή βλάβη. Έχει δειχθεί ότι οι Ανατολικοί Λαοί είναι γενετικώς προδιατεθειμένοι με την πάθηση (&).  

·Από την καλλιέργεια πτυέλων απομονώθηκε Pseudomonas aerugionosa, σε περισσότερο από το 60% των ασθενών και Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumonia και Streptococcus pneumoniae, σε μικρότερη αναλογία ασθενών.

·Η συνεχής απομόνωση ψευδομονάδος είναι ενδεικτική τελικών σταδίων.

·Περί το 1983, η πρόγνωση της παθήσεως ήταν επιφυλακτική, καθώς η 5-ετής επιβίωση άγγιζε το 70%, αλλά η 10ετής, μόνο το 30% των ασθενών. 

·Η διαπίστωση ότι η μακροπερίοδη χορήγηση χαμηλών δόσεων μακρολιδών μπορεί να οδηγήσει σε δραστική βελτίωση της επιβιώσεως, με άυξηση της δεκαετούς επιβιώσεως στο 90%,  άλλαξε την πρόγνωση της παθήσεως. 

Επιδημιολογία

·Η επίπτωση της παθήσεως στην Ιαπωνία είναι ~11/100000 με ελαφρά προτίμηση στους άνδρες.

·Η πάθηση είναι σχετικά περιορισμένη στους Ιάπωνες, αν και έχει ανακοινωθεί σε άλλες ασιατικές χώρες, όπως η Ταιβάν, η Μαλαισία, Η Κλίνα, και η Σιγκαπούρη, αλλά, ακόμη και σε καυκάσιους, στις ΗΠΑ, τον Καναδά και την Ευρώπη (&, &).

·Φαίνεται ότι υπάρχει σχέση με με το HLA (specific human leukocyte antigens) κι είχε ανακοινωθεί στο παρελθόν συσχέτιση με τα γονίδια C6orf37 and C6orf37OS

πανβρογχιολίτις

Παθολογοανατομικά ευρήματα

·Οι βλάβες στην πανβρογχιολίτιδα περιορίζονται στα τελικά βρογχιόλια και πέραν αυτών, τα αναπνευστικά βρογχιόλια.

·Αναγνωρίζονται διηθήσεις λεμφοκυττάρων πλασματικύττάρων και ιστιοκυττάρων,  στο παχυσμένο τροίχωμα των βρογχιολίων.

·Μια κοινή και διακριτή μορφή είναι εκείνη της περιβροχγικής φλεγμονής με την παρουσία αφρωδών κυττάρων, ουδετεροφίλων και ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων.  

·Οι κυψελιδικοί αεροχώροι μπορεί να εμφανίζονται υπερδιατεταμένοι.

Παθογένεια

·Υπάρχουν διάφοροι τύποι φελγμονώδους απαντήσεως μεταξύ των διαφόρων παθήσεων των αεραγωγών, που χαρακτηρίζονται από την ανάμιξη διαφορετικών κυττάρων της φλεγμονής και κυτοκινών.

·Η φλεγμονή, επί πανβρογχιολίτιδας, είναι απότοκη χρόνιας λοιμώξεως των περιφερικών αεραγωγών, ενώ η φλεγμονή επί ΧΑΠ σχετίζεται με το κάπνισμα.

·Στην παθογένεια της πανβρογχιολίτιδας εμπλέκεται διήθηση ουδετεροφίλων, Τ-λεμφοκυττάρων  και της IL-8.

·Παρατηρείται αύξηση των λεμφοκυττάρων και μείωση της σχέσεως CD4/CD8 συγκριτικά με ασθενείς με βρογχεκτασίες ή υγιείς μάρτυρες.

  • Αύξηση της δεφενσίνης -2 , που μειώνεται σημαντικά μετά θεραπεία με μακρολίδια.
  • Η συγκέντρωση της δεφενσίνης-2, στο BAL αντανακλά τo βαθμό της φλεγμονής σε ασθενείς με διάχυτη πανβρογχιολίτιδα, καθώς οι συγκεντρώσεις αυξάνονται επί ενεργού νόσου και μειώνονται μετά εφαρμογή θεραπείας ΄λη στα αστάδια της υποστροφής.
  • Οι δεφενσίνες είναι είναι αντιμικροβιακά πεπτίδια που εισφέρουν στην άμυνα του ξενιστού έναντι μικροβιακών  λοιμώξεων
  • Η μείωση της δεφενσίνης-2 μπορεί να οφείλεται στη χρόνια βελτίωση της φλεγνμονής, από τη δράση των μακρολιδίων ή στην αναστολή της παραγωγής τους από το φάρμακο.  

·Παρατηρείται επίσης μεταπλασία των καλυκοειδών κυττάρων και αύξηση της παραγωγής παθολογικής συστάσεως πτυέλων που συντελούν στη δημιουργία βυσμάτων και σχετίζονται με την ουδετεροφιλική φλεγμονή των περιφερικών αεραγωγών.

  • Την επίταση της μεταπλασίας των καλυκοειδών κυττάρων μπορεί να επάγει ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα, που είναι αυξημένος στο βρογχιολικό επιθήλιο.
    • Ο επιδερμικός αυξητικός παράγων επάγεται από τη φλεγμονή των επιθηλιακών κυττάρων και προκαλεί ενεργοποίηση των καλυκοειδών κυττάρων και αύξηση της απραγωγής τους.

στην εικόνα (a) αναγνωρίζςεται ένα αναπνευστικό βρογχιόλιο κατεστραμένο από ένα διάμεση διήθηση αφροδών μακροφάγων και άλλων κυττάρων της φλεγμονής. Στην εικόνα (b) εμφανίζονται λεπτομέρειες της βλάβης

·Η δεσμεύουσα τη μαννόζη λεκτίνη συμμετέχει στην αναγώριση του υποδοχέως και και αποτελεί μείζον συστατικό του ανοσοποιητικού συστήματος.

  • Η λεκτίνη δεσμεύεται στη μαννόζη ή στα σάκχαρα της γλυκοζαμίνης που απαντοά στο περίβλημα των gram- μικροβίων, των μυκλήτων, και ενιθσχύει την φαγκοκύττωση των παθογόνων αυτών.
  • Μεταξύ των ασθενών με πανβρογχιολίτιδα αναγνωρίζεται πολυμορφισμός του γονιδίου της λεκτίνης , αντίθετα, με ό,μτι συμβαίνει σε άλλες ακτηγορίες παθήσεων των αεραγωγών και αεροχώρων.
  • Χαμηλά επίπεδα λεκτίνης –συνδέουσα μαννόζη, απολήγει στην εμφάνιση υποτροπιαζουσών αναπνευστικών λοιμώξεων  και χρόνιας φλεγμνονής που παρατηρείταις τους ασθενείς με διάχυτη πανβρογχιολίτιδα.
Κλινικά χαρακτηριστικά
·Όπως προαναφέρθηκε, αναγνωρίζεται ήπια προτίμηση στους άνδρες. Αναπτύσσεται κατά τη εφηβεία, μέχρι την ηλικία των 4 ετών.  
·Η πάθηση δεν σχετίζεται με την καπνιστική συνήθεια.
·Η ημερήσια παραγωγή πτυλέων μπορεί να υπερβαίνει τα 50 ml.
·Η δύσπνοια εμφανίζεται αργότερα, στην εξείλξη της παθήσεως,.
·Στο 90% των ασθενών ακούφγονται υγροί ρεγχάζοντες, μη μουσικοί, ρόγχοι και σε μεγάλη αναλογία αυτών, επίσης μουσικοί ρόγχοι.
·Ποσοστό 80-90% των ασθενών αναγνωρίζεται επίσης παραρινοκολπίτιδα.
·Στα εραγστηριακά ευρήματα συμπεριλαμβάνεται πολυμορφοπυρήνωση αύξηση της ΤΚΕ, της IgA του ορού, και θετικός ρευματοειδής παράγων.
Ακτινολογικά ευρήματα
·Η ακτινογραφία θώρακος μπορεί να είναι αρνητική, στα αρχικά στάδια της παθήσεως

An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is 1841171f1.jpgΣτην συμβατική ακτινογραφία θώρακος διακρίνονται διάχυτες δικτυοζώδεις σκιάσεις ενώ στην HRCT δείχνουν βρογχεκτασίες καεντροβοτρυδιακά οζίδια, και σκιάσεις μορφολογίας tree-in-bud (&).

·Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, περιγράφεται διάχυτη διάστιξη από μικρές οζώδεις σκιάσεις καθ΄όλο το μήκος των πνευμόνων.
·Στα όψιμα στάδια της παθήσεως, αναγνωρίζονται δακτυλιοειδείς σκιάσεις, που μπορεί να αποκαλύπτουν την ανάπτυξη βρογχεκτασιών.
·Στα εκπνευστικά ακτινογραφήματα φαίνονται ευρήματα περιφερικής παγιδεύσεως αέρος.
·Από την HRCT διακρίνονται κεντροβοτρυδιακά οζίδια που φέρουν προσεκβολές, με χαρακτηριστική απεικόνιση του ‘tree-in-bud’ ακτινολογικού προτύπου.
·Τα ευρήματα βελτιώνονται μετά θεραπεία με μακρολίδες.
·Βρογχεκτασίες και διατεταμένοι κεντρικότεροι βρόγχοι μπορεί να αναγνωρίζονται στα όψιμα στάδια της παθήσεως.
Λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής

·Από τον ΛΕΑ, αναγνωρίζεται αποφρακτικού τύπου μείωση της ικανότητας αερισμού, που μερικές φορές είναι σοβαρός και δεν υπακούει στη θεραπεία με βρογχοδιασταλτικά.

·Η ικανότητα διαχύσεως είναι μειωμένη

·Συχνά αναφέρεται υποξαιμία και υπερκπανία, που οδηγούν σε πνευμονική υπέρταση και χρόνια πνευμονική καρδία.

βλέπε: [α]εντόπιση αποφράξεως [β] πνευμονία από παραϊνφλουέτζα. [γ] σταθερά χρόνου-εξάρτηση από συχνότητα αναπνοής.

Θεραπεία με μακρολίδια και έκβαση

·Η μακροχρόνια χορήγηση χαμηλών δόσεων μακρολιδίων έχει δραστικό αποτέλεσμα και μπορί να οδηγήσει στη διάσωση του ασθενούς και την βελτίωση της προγνώσεως (&, &).

·Σε ασθενείς με ψευδομονάδα, η 10ετής επιβίωση έχει βελτιωθεί σημαντικά από της εισαγωγής της ερυθρομυκίνης, από 15% σε πάνω από 90%.

·Η απάντηση στη θεραπεία εμφανίζεται μετά 2-3 μήνες και η θεραπεία πρέπει να παραταθεί επί διετία.

·Η υποτροπή δεν αποκλείεται, αλλά στην  περίπτωση αυτή, η θεραπεία  επαναλαμβάνεται.

·Οι νέες μακρολίδες (&), όπως η κλαριθρομυκίνη, η ροξιθρομυκίνη και τα νεότερες μακρολίδες, όπως τα 14μελούς δακτυλίου αποδεικνύονται το ίδιο ισχυρά ή και ισχυρότερα, ενώ τα μακρολίδια 16μελόυς δακτυλίου δε φαίνεται ότι είναι δραστικά.

Κατευθυντηρίες οδηγίες

·  Σύμφωνα με τα νέα δεδομένα, η ερυθρομυκίνη φαίνεται ότι είνα το φάρμακο εκλογής, και χορηγείται σε δόση 400-600 mg/Η και η δεύτερη επιλογή είναι η κλαριθρομυκίνη, σε δόση 200-400 mg από του στόματος.

·Μετά τη θεραπεία παρατηρείται εξομάλυνση της οξυγονώσεως  ο FEV1 αυξάνεται σημαντικά, τα ουδετερόφιλα και τα λεμφοκύτταρα στις κυψελιδικές εκπλύσεις μειώνονται δραστικά.

·Ο μηχανισμός δράσεως των μακρολιδών σχετίζεται με το αντιφλεγμονώδες στοιχείο μέσω του οποίου αναστέλλεται η έκκριση μουσινών, συστατικό των εκκρίσεων,  και, επομένως, μείωση της παραγωγής πτυέλων, καθώς επίσης και μείωση των Τ- λεμφοκυττάρων.

·Έχει δειχθεί ότι η κλαριθρομυκίνη μειώνει την κινητικότητα της ψευδομονάδας, και οι μακρολίδες μπορεί να προκαλέσουν αντιστροφή των κυτοκινών Th1 σε κυτοκίνες Τh2

·Μετά τη θεραπεία, οι συγκεντρώσεις των IL-4, IL-5, και  IL-13 στο κυψελιδικό έκπλυμα αυξάνονται και οι συγκεντρώσεις της IL-2 και της INF-γ μειώνονται.

·Επιπλέον, οι μακρολίδες έχουν δειχθεί ότι είναι αποτελεσματικές στις βρογχεκτασίες (&), στη χρονία βρογχίτιδα, στα κολποβρογχιτιδικά σύνδρομα, και στη κυστική ίνωση.

Στους μηχανισμούς δράσεως των μακρολίδων στις παθήσεις αυτές συμπεριλαμβάνονται η αναστολή της εισροής ουδετεροφίλων, απελευθερώσεως προφλεγμονωδών κυτοκινών, της προστασίας του επιθηλίου από βιοδραστικά φωσφολιπίδια, ενώ εισφέρουν στη βελτίωση της μεταφοράς των εκκρίσεων, μέσω της βλεννοκροσσωτής συσκευής.

Άλλες θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα έχουν δοκιμαστεί, με κυμαινόμενη επιτυχία, τελ&